一种四氢化1,8-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种四氢化1，8-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
【背景技术】
[0002]目前，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流 (A.M.Rouhi，"ChiralChemistry"，Chem.Eng.News2004, 82, 47)。手性杂环化合物是许 多生物活性化合物和手性药物的骨架结构，具有很高的研究价值和应用前景。手性杂环化 合物的高效不对称合成，已经引起药学界和有机合成化学家的高度重视，已有多种不对称 合成方法的报道，其中，通过芳香杂环化合物的不对称催化氢化来制备手性杂环化合物是 最原子经济性、最高效的合成方法之一。不对称催化氢化反应是指在手性催化剂（一般 为手性配体与过渡金属形成的配合物，X.Zhang，"NewChiralPhosphorusLigandsfor EnantioselectiveHydrogenation"，Chem.Rev. 2003,103, 3029)的作用下，氢气对不饱 和前手性化合物（称为底物）中不饱和键的加成反应，生成手性还原产物。不饱和前手 性化合物一般包括前手性烯烃（C=C)、酮（C= 0)、亚胺（C=N)等化合物。不对称催 化氢化反应因使用价廉易得的氢气，对环境的污染小，手性产物又具有高的对映选择性， 所以受到工业界的普遍重视。早在上世纪70年代，美国孟山都公司就利用不对称催化氢 化技术成功开发了治疗帕金森病的L-多巴的工业化生产（H. -U.BlasehF.Spindlen M.Studer,"Enantioselectivecatalysisinfinechemicalsproduction"，Appl. Catal.A:General2001, 221,119 ；ff.S.Knowles,"ApplicationofOrganometallic CatalysistotheCommercialProductionofL-D0PA"，J.Chem.Educ. 1986, 63, 222 ; W.S.Knowles，"AsymmetricHydrogenations"，Adv.Synth.Catal. 2003, 345, 3) 〇
[0003]1，8-四氢萘啶衍生物是1，8-萘啶衍生物部分还原的产物，手性1，8-四氢萘啶 衍生物也是许多生物活性化合物和手性药物的结构砌块，具有很广泛的应用前景。如下 所亦，化合物A(J.H.Hutchinsonetal，"Nonpeptideav03Antagonists.8.InVitro andinVivoEvaluationofaPotentav旦AntagonistforthePreventionand TreatmentofOsteoporosis"，J.Med.Chem. 2003, 46, 4790)可用于治疗骨质疏松；化合物 B(M.C.Fernandezetal，"Design，synthesisandstructure-activity-relationship of1,5-tetrahydronaphthyridinesasCETPinhibitors^?Bio.Med.Chem. Lett. 2012, 22, 3056)作为新型胆固醇酯转移蛋白CETP抑制剂来治疗动脉粥样硬化；萘啶 酸类抗菌药的基本骨架含有四氢萘定，例如化合物C，此外，四氢-1，8-萘啶衍生物化合物 D作为IP受体激动剂治疗肺部纤维化（C.S.John，"IPReceptorAgonistHeterocyclic Compound"，W0 2012007539k1，8-萘啶作为一类重要的配体已经得到广泛的研究 (J.K.Bera，N.Sadhukhan，M.Majumdar''1，8-Naphth-yridineRevisited:Applicationin DimeatalChemistry"，Eur.J.Inorg.Chem. 2009, 4023)，因此此类化合物的氢化更具有挑 战性。因此，研究高效、高选择性合成手性1，8-四氢萘啶衍生物的新方法具有重要意义。
[0004]
[0005] 近年来，含氮芳香杂环化合物的不对称氢化研究已经取得显著进展（D.-S. Wang,Q. -A.Chen,S. -M.Lu,Y. -G.Zhou,Chem.Rev. 2012, 112, 2557 ；Y. -M.He,F. -T. Song,Q. -H.Fan,Top.Curr.Chem. 2014, 343, 145)。但是，含多个杂原子的多元芳香杂环化合 物的不对称氢化仍面临巨大挑战，原因主要为：多元芳香杂环化合物不仅具有非常稳定的 共辄结构，而且，底物或产物中存在多个可与过渡金属协同配位的杂原子，与简单芳杂环化 合物相比，具有更强的配位能力，更易导致催化剂中毒。因此，目前多元芳杂环化合物的不 对称催化氢化仅有少数文献报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种新型的四氢化1，8-萘啶类化合物的制备方法及其制 得的手性产品，通过本发明的四氢化1，8-萘啶类化合物的制备方法可以制得光学纯度较 高的四氢化1，8-萘啶类化合物的手性产品，或者制得消旋的四氢化1，8-萘啶类化合物的 手性广品。
[0007] 本发明的发明人经过深入研究发现，与1，5-萘啶衍生物的氢化相比，1，8-萘啶衍 生物的氢化更具有挑战性，这是因为：在1，5-萘啶衍生物中，N1和N5处于空间平面上相对 的位置，距离较远，协同螯合作用相对较弱；而1，8-萘啶衍生物则不同，N1和N8处于邻近 的位置，使得1，8-萘啶衍生物具有更强的协同螯合能力，所以其对氢化反应的毒化作用更 强，氢化反应更难发生，这正是文献中还没有1，8-萘啶衍生物均相催化氢化报道的原因。 没有取代基的1，8-萘啶很难氢化，在1，8-萘啶的2位或7位引入一个取代基后转化率略 有提升，在1，8-萘啶的2位和7位引入两个取代基转化率会再次提升，但与1，5-萘啶衍生 物的氢化反应相比，其催化反应活性大大下降，1，8-萘啶衍生物氢化需要的催化剂用量更 高，说明1，8-萘啶衍生物的氢化更难。其次，单取代1，5-萘啶衍生物和单取代1，8-萘啶 衍生物氢化反应的区域选择性也不相同：单取代1，5-萘啶会专一地氢化有取代基的苯环， 而单取代的1，8-萘啶不仅反应进行缓慢，而且没有取代基的苯环被优先还原。综上所述， 1，8-萘啶衍生物的化学结构虽然看似与1，5-萘啶衍生物很相似，但其催化氢化反应无论 从反应活性还是选择性控制上，都更具有挑战性。
[0008] 通常作为环上含两个杂原子的1，8-萘啶类化合物具有较强的钌、铑或铱配位 的能力，对作为手性催化剂的含钌、铑或铱的配合物具有毒性，难以完成催化而难以使得 1，8-萘啶类化合物和反应性不是很活泼的氢气选择性还原得到其四氢化产物，然而，本发 明的发明人经过深入研究发现，当采用本发明的式（1)所示结构的化合物作为底物，采用 式（2)所示结构的配合物作为手性催化剂时，能够有效地使得氢气对式（1)所示结构的 1，8-萘啶类化合物进行选择性氢化还原，不仅能够得到四氢化1，8-萘啶类化合物，并且， 还能够更进一步地转化率高地、且光学纯度较高地得到四氢化1，8-萘啶类化合物的手性 产品，或消旋的四氢化1，8-萘啶类化合物的手性产品。由此完成了本发明。
[0009] 为了实现上述目的，本发明提供一种四氢化1，8-萘啶类化合物的制备方法，其 中，该方法包括：在手性催化剂存在，将式（1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其 中，所述手性催化剂为式（2)所示结构的配合物；
[0010]
[0011] 其中，RpRjP1?3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未 取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，或者R2 和私连接形成C5-C8元的烷环，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代 的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰 氨基中的一种或多种；并且，&不为氢；
[0012]
[0013] 其中，M为金属钌、铑或铱；
[0014] 定义配位基
为式⑶，该式（3)所示结构的配位基是由手性二胺 NHR"-手性连接臂-NHS02R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代 的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独 立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；R"为H、苄基 和C1-C10的烷基；
[0015] l2为取代的或未取代的n6_苯配位基或者取代的或未取代的n5-茂配位基，对于 该取代的n6-苯配位基和取代的n5-茂配位基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基 中的一种或多种；
[0016]X为Cl、Br、I、CH3C00、N03、HS04、H2P04、[OTf]、[BFJ、[SbF6]、[PF6]、[NTf2]、 四芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
[0017] 本发明还提供了由上述方法制得的四氢化1，8-萘啶类化合物的手性产品。
[0018] 本发明通过选择合适的式（1)所示结构的化合物作为底物和合适的式（2)所示结 构的配合物作为手性催化剂，实现了采用氢气对式（1)所示结构的1，8-萘啶类化合物的选 择性氢化还原，从而低成本地制得了四氢化1，8-萘啶类化合物的手性产品。本发明所得的 四氢化1，8-萘啶类化合物的手性产品可作为生物活性化合物和手性药物的结构砌块。
[0019] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0020] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0021] 本发明提供了一种四氢化1，8-萘啶类化合物的制备方法，其中，该方法包括：在 手性催化剂存在，将式（1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂 为式（2)所示结构的配合物；
[0022]
[0023] 其中，&、1?2和1?3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未 取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，或者R2 和私连接形成C5-C8元的烷环，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代 的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰 氨基中的一种或多种；并且，&不为氢；
[0024]
[0025] 其中，M为金属钌、铑或铱；
[0026] 定义配位基
为式⑶，该式（3)所示结构的配位基是由手性二胺 NHR"-手性连接臂-NHS02R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代 的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独 立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；R"为H、苄基 和C1-C10的烷基；
[0027] l2为取代的或未取代的n6_苯配位基或者取代的或未取代的n5-茂配位基，对于 该取代的n6-苯配位基和取代的n5-茂配位基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基 中的一种或多种；
[0028] X为Cl、Br、I、CH3C00、N03、HS04、H2P04、[OTf]、[BFJ、[SbF6]、[PF6]、[NTf2]、 四芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
[0029] 根据本发明，上述式（1)所示结构的化合物作为本发明的制备方法的底物，本发 明的发明人经过深入研究发现，之所以上述式（1)所示结构的化合物能够在采用是钌、铑 或铱的配合物的式（2)所示结构的化合物作为本发明的手性催化剂的情况下被氢气选择 性的还原，得到四氢化1，8-萘啶类化合物的手性产品，推测其原因可能在于上述式（1)所 示结构的化合物中基团札和R2在N-旁具有空间位阻效应，中心金属不能靠近N原子，因 此降低了&和1?2旁的N对手性催化剂上的金属原子的配位竞争性，并且采用式（2)所示结 构的配合物作为手性催化剂，由于配位基之一的手性二胺与金属元素M之间形成了一个共 价键，使得该类手性催化剂的化学稳定性高，化学结构不易被其他配体破坏，从而有效地保 证了所述手性催化剂的催化活性。
[0030] 为了避免本发明上述定义的式（1)所示结构的化合物存在重复的结构，定义当R3 为氢且R2不为氢，并且RdPR2F相同时，在上述式（1)所示结构的化合物中，除去一种式 (1)所示结构的化合物的&和1? 2分别与另一种式（1)所示结构的化合物的RjPRi相同的 情况。
[0031] 本发明的发明人发现，当式（1)所示结构的化合物的基团进行以下优选时，能够 更有利于配合式（2)所示结构的化合物的催化，更高产率地和更高对映体过量地制得本发 明的四氢化1，8-萘啶类化合物的手性产品，作为式（1)所示结构的化合物的基团的优选范 围为：、私和R3各自独立地为氢、C1-C6的烷基、C4-C8的环烷基、取代的或未取代的芳基或 者取代的或未取代的芳苄基，该芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，该芳苄基为苄 基或萘苄基，该取代的芳基或芳苄基中的取代基为甲基、甲氧基和三氟甲基中一种或多种； 或者，私和1? 3连接形成6-8元的烷环（即RjPR3所键合的式（1)所示结构的化合物的萘 啶环上的碳原子，与私和R3之间的非萘啶环上的烷基链，一起构成了含有6-8个碳原子的 脂肪环）。
[0032] 更优选地，&、私和1?3各自独立地为氢、甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、苯 基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基；或者，私和R3连接形成6或8元的烷环。
[0033] 在本发明的一种优选的实施方式中，式（1)所示结构的化合物为下式所示的结构 中的一种或多种：
[0034] 式（1-1) :&为CH3,R2为CH3,私为H;
[0035] 式（1-2) :R#n-Pr(即正丙基），R2Sn-Pr，尺3为11 ;
[0036] 式（1_3) :&为n-Bu(即正丁基），R2为n-Bu，R3为H;
[0037] 式（1-4) :&为i-Pr(即异丁基），尺2为i-Pr，R3为H;
[0038] 式（1-5) :&为i-Bu，R2为i-Bu，R3为H;
[0039] 式（1-6) :1^为013，1?2为？11(即苯基），1?3为11 ;
[0040] 式（1-7) :&为CH3,私为 4-Me-Ph(即对苯甲基），R3为H;
[0041] 式（1-8)火为CH3,R2为4-Me〇-Ph(即对甲氧基苯基），1?3为H;
[0042] 式（1-9)火为CH3,私为4-CF3_Ph(即对三氟甲基苯基），R3为H;
[0043] 式（1-10)火为CH3,R2为 4-Br-Ph(即对溴苯基），R3为H;
[0044] 式（1-11) :R#n-Bu，R2为Ph，1?3为11 ;
[0045] 式（1-12) :&为Ph，R2为Ph，R3为H;
[0046] 式（1-13) :&为 4-Me-Ph，R2为 4-Me-Ph，R3为H;
[0047] 式（1-14) :&为 4-Me〇-Ph，R2为 4-Me〇-Ph，R3为H;
[0048] 式（1-15) :&为 4-CF3-Ph，R2为 4-CF3-Ph，私为H;
[0049] 式（1-16) :&为 4-Me〇-Ph，R2为Ph，R3为H;
[0050] 式（1-17) :&为 4-CF3-Ph，R2为Ph，R3为H;
[0051]式（1-18) :&为 4-Me〇-Ph，尺2为 4-CF3-Ph，R3为H;
[0052]式（1-19) :&为 2-Me〇-Ph，R2为Ph，R3为H;
[0053] 式（1-20) :&为Ph，R2和R3连接形成环辛基，即
[0054]式（1-21) :&为Ph，R2为CH3,私为Et(乙基）；
[0055]式（1-22) :&为Et，R2为CH3,R3为Pr(丙基）。
[0056] 本发明的式（1-a)所示结构的化合物通过本领域常规的方法制得，优选地，式（1) 所示结构的化合物的制备方法如以下路线一所示：
[0057]
[0058] 其中，R2，指的是1?2不为氢的其他的基团。
[0059] 如上路线一所示的，具体地，单取代（R3为H)(或双取代（R3不为H))的1，8_萘啶 类化合物（式（1-a))的制备方法包括：将2-氨基-3-吡啶甲醛溶于乙醇中，加入RjPR3 取代酮，加热回流（78-85°C)过夜反应（约5-10h)，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分出 有机层，将水层用萃取剂（例如可以为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取2-3次后，合并有 机层，经无水Na2S04干燥后减压蒸出溶剂得白色固体，可以进一步柱层析纯化得到所需单 取代1，8-萘啶类化合物（式（1-a))(收率一般为65-95 % )。该单取代（或双取代）的过 程中，2-氨基-3-吡啶甲醛和酮的用量的摩尔比例如可以为1 :1-1. 2,2_氨基-3-吡啶甲 醛和脯氨酸的用量的摩尔比例如可以为1 :〇. 05-1. 0。
[0060] 双取代（或三取代）的1，8-萘啶类化合物（式（1-b))的制备方法包括：在氮气 氛围下，将单取代（或双取代）1，8_萘啶溶于有机溶剂中（可以为甲苯、四氢呋喃和乙醚 中的一种或多种），冷却至-78-10°C，滴加锂试剂RiLi(例如可以在25-40min内滴加完）， 升温至室温（20-25°C)继续搅拌过夜反应（约5-10h)，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应， 分出有机层，将水层用萃取剂（例如可以为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯）萃取2-3次后，合 并有机层，经无水~ &2304干燥后减压蒸出溶剂得橙红色油状物，加入丙酮溶解，加KMnO4下 搅拌5-8h后抽滤，滤液减压蒸除溶剂后得到双取代（或三取代）1，8-萘啶类化合物（式 (1-b))的粗产品，可以进一步柱层析纯化得到所需双取代（或三取代）1，8-萘啶类化合物 (式（1-b))(收率一般为50-70% )。该双取代（或三取代）的过程中，1，8-萘啶和RiLi的 用量的摩尔比例如可以为1 :1-1. 2。该双取代（或三取代）的过程中，优选地，1,8-萘啶和 KMn04的用量的摩尔比为1:5-12。该双取代（或三取代）的过程中，优选地，1，8-萘啶溶于 有机溶剂中所得的溶液的浓度为0.5-lmol/L。该双取代（或三取代）的过程中，淬灭所采 用的饱和氯化铵水溶液的用量例如可以为12-15mL(饱和氯化铵水溶液中的氯化铵和RiLi 的用量的摩尔比例如可以为1 :1-1. 2)。
[0061] 双取代〇aPR2相同）的1，8-萘啶类化合物（式（1-C))还可以采用以下路线二 所示的方法进行制备：
[0062]
[0063] 其中，Ar指的是苯基或者取代苯基。
[0064] 如上路线二所示的，具体地，双取代的1，8-萘啶类化合物（式（1-c))的制备方法 包括：在氮气氛围下，将2, 7-二氯-1，8-萘啶与苯硼酸或取代苯硼酸溶于有机溶剂中（可 以为二氧六环、甲苯中的一种或多种），然后向体系中加入Pd2(dba)3、S-Phos和碱（磷酸钾， 碳酸钾，碳酸钠中的一种或多种），并在l〇〇-ll〇°C下反应8-12小时；将反应液冷却至室温， 抽滤，萃取减压蒸出溶剂得粗产品，可以进一步柱层析纯化得到双取代的1，8-萘啶类化合 物（式（1-c))，（收率一般为75-90%)。在该双取代的过程中，2,7_二氯-1，8-萘啶与 苯硼酸或取代苯硼酸的用量的摩尔比例如可以为1 :1-1. 2。在该双取代的过程中，2, 7-二 氯-1,8-萘啶与Pd2(dba)3、S-Phos的用量的摩尔比优选为1 :2-3% :5-10%。在该双取代 的过程中，2, 7-二氯-1，8-萘啶溶于有机溶剂中所得的溶液的浓度为0. 5-lmol/L。
[0065] 上述路线一和路线二中的锂化试剂RiLi和R2，Li可以采用本领域常规的方法制得 (例如文献D.Zhu，P.H.M.Budzelaar，"BinuclearOxidativeAdditionofArylHalides "，Organometallics. 2010, 29, 5759中记载的方法），或者是市售品，对此本领域技术人员应 该理解，在此不再赘述。
[0066] 根据本发明，所述手性催化剂是如式（2)所示结构的钌（Ru)、铑（Rh)或铱（Ir)的 配合物，作为式（2)所示结构的配合物的配位基之一的式（3)
是由手性二胺 NHR"-手性连接臂-NHS02R'形成，其中，-NHS02R' 一端的N与M形成共价键，而NHR"- 一端的N与M形成配位键，从而形成了式（3)所示的配位基。手性二胺NHR"-手性连接臂-NHS02R' 中的手性连接臂可以使得该手性连接臂上与NHR"-端的N连接的碳原子和/或-NHS02R'端 的N连接的碳原子成为手性中心，从而使得作为手性催化剂的式（2)所示结构的化合物具 有一定的催化选择性，特别是（R，R)-构型、（S，S)-构型、（R)-构型或（S)-构型的这类化合 物适用于催化式（1)所示结构的化合物。例如采用（R，R)或（R)-手性二胺NHR"-手性连 接臂-NHS02R'作为手性催化剂时，通常将提高R-四氢化1，8-萘啶类化合物的对映体过量 值，而当采用（S，S)或（S)-手性二胺NHR"-手性连接臂-NHS02R'作为手性催化剂时，通常 将提高S-四氢化1，8-萘啶类化合物的对映体过量值。不过，通常一对对映体的催化剂的催 化效果相反，例如如果（R，R)_型催化剂的催化效果是提高R型的产物含量，那么（S，S)_型 的催化剂的催化效果则是提高S型的产物含量，对此本领域技术人员应当理解。
[0067] 为了更有利于配合本发明的式（1)所示结构的1，8-萘啶类化合物的催化氢化，优 选情况下，手性二胺NHR"-手性连接臂-NHS02R'选自下式中的一种：
[0068]
[0069]其中，Ar为取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的羟烷基、卤素、羟基和羧基中的一种或多种；优选地Ar为 苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；
[0070]R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取 代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲 氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；优选地，R'为甲基、对甲基苯基、萘基、 2, 3, 4-三异丙基苯基或三氟甲基。
[0071] 其中，R"为H、苄基和C1-C10的烷基，优选为H。
[0072] 其中，R为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未 取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、 甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟