含有细胞周期蛋白抑制剂固体分散体的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及包含细胞周期蛋白抑制剂的药物制剂及其制 备方法。
【背景技术】
[0002] 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK)共有13个成员，都属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家 族，依赖与细胞周期蛋白（cyclin)的结合，促进细胞周期时相转变，启动DNA合成以及调控 细胞转录等关键功能。
[0003] CDKs在所有细胞包括健康和肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用，广谱的 CDK抑制剂，尤其是针对未经过基因筛选的患者很难展现较高的治疗窗口。剂量大了毒性 太高，而小了又没有药效。所以选择性地抑制部分CDK就变得格外重要。当然因为大部分 CDK亚型具有相对近似的化学结构，如何提高CDK抑制剂的选择性又是另外一个挑战。
[0004] 式I化合物是一种靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性 激酶4和6 (CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。其作用于MDA-MB-435乳腺癌 细胞，能有效降低Rb在Ser780和Ser795位点磷酸化，IC50分别为66nM和63nM。
[0005] 式I化合物水中溶解度约9 μ g/ml，不溶或几乎不溶，这直接影响了该化合物在体 内的吸收和生物利用度。难溶药的增溶方法主要包括：①微粉化技术；②成盐成酯；③固体 分散体、包合物等增溶技术。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于解决本发明组合物活性成分作为难溶药的增溶问题，提供一种 能够改善体内生物利用度的药物组合物。
[0007] 本发明的技术方案是通过下列方式实现的：
[0008] 药物组合物，其包含式I化合物所制备的固体分散体、崩解剂、稀释剂、粘合剂、润 滑剂、助流剂，其中各组分重量比如下：
[0009] 固体分散体 10~80% 崩解剂 1~25% 稀释剂 10~60% 润滑剂 0.1~5.0% 粘合剂 1-20% 助流剂 1~10%
[0010]
[0011] 任选的，所述组合物中还可以包含矫味剂、着色剂或包衣材料，最优选的，上述各 组分的重量百分比之和为100%。
[0012] 优选的，所述的各组分重量比如下：
[0013] 固体分散体 20~75% 崩解剂 1-20% 稀释剂 15~60% 润滑剂 0.1~3,5% 粘合剂 2~20% 助流剂 1-6%
[0014] 任选的，所述组合物中还可以包含矫味剂、着色剂或包衣材料，最优选的，上述各 组分的重量百分比之和为1〇〇%。
[0015] 优选的，固体分散体包含式I化合物、载体材料，所述材料包括聚乙二醇、泊洛沙 姆、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、虫胶、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯中一种或几种，优选的，所述 式I化合物和载体材料的重量比为1:1~1:6,更优选的，所述式I化合物和载体材料的重 量比为1:1~1:4。
[0016] 优选的，所述稀释剂选自糖、糖醇、淀粉和纤维素中的至少一种，更优选的，所述稀 释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉中的至少一种，其用量为15~50%。
[0017] 优选的，所述的粘合剂为纤维素衍生物和聚维酮类中的至少一种，更优选的，所述 粘合剂选自羟丙纤维素、聚维酮中的至少一种，其用量为2~10%。
[0018] 优选的，所述的崩解剂为纤维素类衍生物和淀粉衍生物中的至少一种，更优选的， 所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种，其用量为 1 ~15%〇
[0019] 优选的，所述的润滑剂为硬脂酸盐，更优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁，其用量为 0· 1 ~2. 5%〇
[0020] 优选的，所述的助流剂为微粉硅胶和二氧化硅中的至少一种，其用量为1~5%。
[0021] 所述固体分散体是由热熔挤出制粒机热熔制粒、喷雾型固体分散体制备机或沸腾 制粒干燥机制备而成的，其中所述药物剂型为片剂或胶囊。
[0022] 优选的，所述固体分散体的制备方法如下：
[0023] (1)将式I化合物和载体材料混合均匀；
[0024] (2)通过热熔挤出制粒机热熔制粒、喷雾型固体分散体制备机或沸腾制粒干燥机 将步骤（1)所得混合物制备成固体分散体。
[0025] 本发明的另一目的还在于提供一种制备所述药物组合物的方法，所述组合物是通 过湿法制粒的，方法如下：
[0026] (1)将权利要求12步骤（2)所得固体分散体与稀释剂、崩解剂混合均匀，加粘合剂 制粒，45°C干燥lh ;
[0027] (2)任选的，干燥筛分步骤（1)干燥的颗粒；
[0028] (3)在混合机中混合步骤（2)干燥的颗粒、助流剂与润滑剂，获得最终混合物；
[0029] (4)任选的，通过合适的胶囊灌装机灌装上述步骤（3)的混合物，制备胶囊剂；
[0030] (5)任选的，通过在合适的压片机上压制上述步骤（3)的混合物，将其压片，从而 制得片芯；
[0031] (6)任选的，用膜包衣对步骤（5)的片芯进行薄膜包衣。
[0032] 本发明的另一目的还在于提供另一种替代的制备所述药物组合物的方法，所述组 合物是通过干法制粒的，方法如下：
[0033] (1)在合适的滚筒压制机中压实权利要求12步骤（2)所得固体分散体、稀释剂、崩 解剂和粘合剂；
[0034] (2)通过合适的研磨或筛分步骤，将步骤⑴期间获得的带状物碎成颗粒；
[0035] (3)任选的，在混合机中混合步骤（2)、润滑剂和助流剂，获得最终混合物；
[0036] (4)任选的，通过合适的胶囊灌装机灌装上述步骤（3)的混合物，制备胶囊剂；
[0037] (5)任选的，通过在合适的压片机上压制上述步骤（3)的混合物，将其压片，从而 制得片芯；
[0038] (6)任选的，用膜包衣对步骤（5)的片芯进行薄膜包衣。
[0039] 本发明的另一目的还在于提供另一种替代的制备所述药物组合物的方法，所述组 合物是通过直接混合的方法制得的，步骤如下：
[0040] (1)在料斗混合机中混合权利要求12步骤（2)所得固体分散体、粘合剂、稀释剂、 崩解剂、润滑剂和助流剂，获得混合物；
[0041] (2)任选的，通过合适的胶囊灌装机灌装上述步骤（1)的混合物，制备胶囊剂；
[0042] (3)任选的，通过在合适的压片机上压制上述步骤（1)的混合物，将其压片，从而 制得片芯；
[0043] (4)任选的，用膜包衣对步骤（3)的片芯进行薄膜包衣。
[0044] 本发明的另一目的还在于提供另外一种药物组合物，其包括式I化合物所制备的 环糊精包合物。
[0045] 优选的，所述包合物的制备方法选自喷雾干燥或冷冻干燥中的一种。
[0046] 本发明提供了 一种式I化合物的固体分散体、包合物技术及其制备方法，大量研 究显示，本发明制备的固体分散体和包合物能够显著增加化合物的溶解度，提高体内生物 利用度。
[0047] 发明人在进行大量实验后发现，采用热熔挤出制粒机热熔制粒、喷雾型固体分散 体制备机或沸腾制粒干燥机将活性成分和载体材料制成含活性成分的固体分散体后，能显 著的增加药物的溶解度，增加药物的吸收和改善药物体内生物利用度。
【具体实施方式】
[0048] 下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于 说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0049] 实施例1
[0050] 1. 1制备方法
[0051] 将200g API、200gPEG4000加入到热熔挤出仪中热熔挤出，得固体分散体，将其粉 碎过100目筛，待用。
[0052] 1000片/粒处方：称取上述固体分散体50g、乳糖50g、微晶纤维素15g、羟丙纤维 素8g、羧甲淀粉钠8g，投入湿法制粒机中，搅拌20min，加50%乙醇水制粒，50°C流化床干燥 lOmin，1. 0mm筛网整粒，加入二氧化硅4g和硬脂酸镁lg，中控含量，灌装胶囊或者压片。
[0053] 1. 2溶解度
[0054]
[0055] 1.3溶出结果
[0056] 以上述胶囊剂进行溶出度考察，参考中国药典2010年版二部附录XC第二法桨法， 搅拌速度为75rpm，溶出介质为900mL pH4. 5缓冲液，取样时间点为45min。
[0057]
[0058] 实施例2
[0059] 2. 1制备方法
[0060] 将200g API、200gPEG4000加入到热熔挤出仪中热熔挤出，得固体分散体，将其粉 碎过100目筛，待用。
[0061] 1000片/粒处方：称取上述固体分散体200g、乳糖50g、微晶纤维素25g、羟丙纤维 素4g、羧甲淀粉钠4g，投入湿法制粒机中，搅拌20min，加50%乙醇水制粒，50°C流化床干燥 lOmin，1. Omm筛网整粒，加入二氧化硅2g和硬脂酸镁lg，中控含量，灌装胶囊或者压片。
[0062] 2. 2溶出结果
[0063] 以上述胶囊剂进行溶出度考察，参考中国药典2010年版二部附录XC第二法桨法， 搅拌速度为75rpm，溶出介质为900mL pH4. 5缓冲液，取样时间点为45min。
[0064]
[0065] 实施例3
[0066] 3· 1制备方法
[0067] 将200g API、200gPEG