一种固体分散体及其制备方法与应用

一种固体分散体及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明公开一种固体分散体，所述固体分散体含有水溶性药物和水难溶性聚合物，且所述水溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量为3.8～50％，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1：(1～25)。本发明的固体分散体中的活性成分均匀分散，比纯水难溶性聚合物或水溶性药物活性成分具有更低的玻璃化温度和粘流态温度，可用于后续制备固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒，制备得到的植入剂和缓释微粒具有稳定性高、缓释效果优异的优点。同时，本发明还公开了含有所述固体分散体的制备方法。
【专利说明】
-种固体分散体及其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明设及一种水溶性药物缓释组合物及其制备方法，尤其是一种水溶性药物固 体分散体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，大量的生物活性物质如寡肤、多肤和蛋白作为候选药物获得了大量关注， 其在治疗严重的病状(糖尿病、癌症、贫血症、多发性硬化、肝炎等）中发挥重要的作用。但 是，运些大分子活性成分是脆弱的，因为它们在胃肠道中的稳定性差(在低抑和蛋白酶解下 降解），循环半衰期较短，W及它们穿过肠壁的通透性差，从而导致生物利用度非常低，因此 难于口服给药。虽然提高肤和蛋白穿过上皮细胞膜的通透性是可能的，不过口服给药的生 物利用度仍然低至百分之几，运阻碍了运些活性成分的口服剂型的发展。开发稳定、有效和 易被患者接受的剂型仍是艰巨的挑战，注射或胃肠外途径给药仍是多肤和蛋白等活性成分 的优选给药途径。可通过静脉、肌肉或皮下途径注射的肤和蛋白的很多制剂已经上市或在 研发当中，如亮丙瑞林缓释微粒、戈舍瑞林缓释植入剂、曲普瑞林缓释微粒等。
[0003] 对于许多肤试剂，特别是激素，需要W受控的速率长期连续给药，运些活性成分在 祀组织或器官上产生期望的效果所需的全身浓度很高，因而需要通过频繁地注射高剂量获 得治疗效用窗中所需的浓度，运常常造成对患者有损害的全身毒性。同时，注射给药是疼痛 的，造成患者的依从低，疗效差，副作用大。运些问题可W通过基于聚合物的活性成分的长 效传递系统化rug Delivery System，DDS)得W解决，该系统通过将活性成分包封入生物可 降解和生物相容的聚合物基质中，制成微胶囊、微颗粒或植入剂的形式，使活性成分长期稳 定地释放出来，从而达到缓释控释的目的。
[0004] 现有肤或蛋白的植入剂或缓释微粒，大多存在突释或迟释现象，而且缓释效果不 好，主要是其中的活性成分分散不均，因此，如何控制活性成分的突释、迟释、提高载药量和 缓释效果，是目前亟需解决的问题。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于针对上述现有技术的不足之处而提供一种具备稳定性高的固 体分散体，所述固体分散体可用于制备具有缓释效果优异、突释小、迟释期短等优点的固体 植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒;同时，本发明还公开了所述固体分散体的制备方法。
[0006] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案为:一种固体分散体，所述固体分散体含 有水溶性药物和水难溶性聚合物，且所述水溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量 为3.8~50%，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1: (1~25)。
[0007] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水溶性药物在所述固体分散体 中的质量百分含量为6.25~45%;作为本发明所述固体分散体的更优选实施方式，所述水 溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量为10~40%。
[000引作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水溶性药物与所述水难溶性聚 合物的质量比为1:(1~20)。作为本发明所述固体分散体的更优选实施方式，所述水溶性药 物与所述水难溶性聚合物的质量比为1:(1~15)。作为本发明所述固体分散体的更优选实 施方式，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1:(1~12)。作为本发明所述固 体分散体的更优选实施方式，所述水溶性药物与所述水难溶性聚合物的质量比为1:(1~ 9)。
[0009] 本发明所述固体分散体，上述所述固体分散体可采用W下方法制备而成:将水难 溶性聚合物、水溶性药物依次或同时完全溶解于有机溶剂A中；将上述溶液注入有机溶剂B 中或将有机溶液B注入上述溶液中使得产生均匀的细微沉淀物，收集沉淀物，并用有机溶剂 B洗涂，最后去除有机溶剂，得固体分散体;其中，所述有机溶剂A为能同时溶解水难溶性聚 合物和水溶性药物;所述溶剂B不能溶解水难溶性聚合物和水溶性药物。
[0010] 本发明的固体分散体比纯水难溶性聚合物或水溶性药物活性成分具有更低的玻 璃化溫度(Tg)和粘流态溫度(Tf)，因此在用于制备植入剂时所需的溫度明显降低，不加入 增塑剂就可W降低操作溫度。水难溶性聚合物受热，溫度升高到一定后（即T〉Tf)，运时高聚 物在外力作用下发生粘性流动，是不可逆的变形，外力除去后，变形不会自发恢复。
[0011] 本发明上述所述固体分散体，活性成分均匀分散于聚合物中，能够用于快速通过 热烙挤出或热压成型方法制备得到固体植入剂，可降低热烙挤出或热压成型的溫度及时 间，而且所述固体分散体稳定性高，缓释效果优异。
[0012] 所述的水溶性药物包括分子量小于3350化的碱性物质或含有碱性基团的物质(如 生物碱、短肤、括抗剂、抗生素)及其盐，W及分子量大于3350化的碱性物质或含有碱性基团 的物质(如多肤、蛋白、核酸、抗体、抗原、抗生素等)及其盐。
[0013] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水溶性药物为蛋白类药物、肤 类药物、核酸类药物中的至少一种。
[0014] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述蛋白包含天然的、合成的、半合 成的或重组的化合物或蛋白质，或含有通过肤键共价连接的α氨基酸的基本组成结构，或功 能上相关。所述蛋白类药物包含球状蛋白（如白蛋白、球蛋白、组蛋白）、纤维蛋白（如胶原、 弹性蛋白、角蛋白）、化合物蛋白（可含有一个或多个非肤组分，如糖蛋白、核蛋白、粘蛋白、 脂蛋白、金属蛋白）、治疗性蛋白、融合蛋白、受体、抗原（如合成的或重组的抗原）、病毒表面 蛋白、激素、激素类似物、抗体(如单克隆或多克隆抗体）、酶、Fab片段、白介素及其衍生物、 干扰素及其衍生物中的至少一种；
[0015] 所述肤类药物包含促肾上腺皮质激素(ACTH)及其衍生物、表皮生长因子化GF)、血 小板衍生生长因子(T0GF)、促性腺素释放激素(LH畑)及其衍生物或类似物、降巧素、膜岛素 样生长因子（IGF-I、IGF-II)、细胞生长因子(例如EGF、TGF-a、TGF-β、PDGF、盐酸FGF、碱性 FGF等）、膜高血糖素样肤(如GLP-UGLP-2)及其衍生物或类似物、神经营养因子(例如NT-3、 NT-4、CNTF、GDNF、BDNF等）、集落刺激因子（例如CSF、GCSF、GMCSF、MCSF等）W及它们的合成 类似物、修饰物和药物活性片段中的至少一种;所述GLP-1的衍生物或类似物包括但不限于 exendin-3和exendin-4〇
[0016] 所述核酸是指天然的、合成的、半合成的，或由两个或更多个相同或不同的核巧酸 形成的至少部分重组的化合物，并且可W是单链或双链。所述核酸类药物为寡核巧酸、反义 寡核巧酸、适体、多核巧酸、脱氧核糖核酸、siRNA、核巧酸的构建体、单链或双链区段物W及 前体及其衍生物（如糖基化、超糖基化、PEG化、FITC标记、核巧，W及它们的盐）中的至少一 种。具体的，所述核酸包括但不限于Mipomersen、Alicaforsen、Nusinersen、Volanesorsen、 Custirsen、Apatorsen、Plazomicin、RG-012、RG-101、ATL1102、ATL1103、IONIS-皿Vrx、 IONIS-HBV-Lrx、IONIS-GCGRrx、IONIS-GCCRrx、IONIS-HTTrx、IONIS-TTRrx、IONIS-PKKrx、 I0NIS-FXlRx、I0NIS-AP0(a)-LRx、I0NIS-ANGPTL3-LRx、I0NIS-AR-2.5Rx、I0NIS-DMPK-2.5Rx、 I0NIS-STAT3-2.5rx、I0NIS-S0D1rx、I0NIS-GSK4-Lrx、I0NIS-PTP1Brx、I0NIS-FGFR4rx、I0NIS- DGAT2rx中的至少一种。上述名词为核酸药物的名称或代号。
[0017] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述肤类药物包括肤及肤的衍生 物;其中，所述肤包括但不限于膜高血糖素(29肤）、舍莫瑞林(29肤）、阿肤地尔(28肤）、膜泌 素(27肤）、齐考诺肤(25肤）、替可克肤(24肤）、比伐芦定(20肤）、生长抑素（14肤）、特利加压 素（12肤）、戈舍瑞林(10肤）、曲普瑞林（10肤）、那法瑞林(10肤）、戈那瑞林(10肤）、西曲瑞克 (10肤）、地加瑞克（10肤）、安替肤（10肤）、血管紧张素(6-10肤）、亮丙瑞林(9肤）、阿拉瑞林 (9肤）、布舍瑞林(9肤）、德舍瑞林(9肤）、奥曲肤(8肤）、兰瑞肤(8肤）、布雷默浪丹(7肤）、埃 替非己肤(7肤）、海沙瑞林(6肤）、脾脏五肤(5肤）、胸腺五肤(5肤）、依降巧素(31肤）、索玛鲁 肤(31肤）、膜高血糖素样肤-1(31肤）、利拉鲁肤(34肤）、特立帕肤(34肤）、普兰林肤(37肤）、 恩夫韦地(38肤）、艾塞那肤(39肤）、促肾上腺皮质激素(39肤）、促肾上腺皮质激素释放激素 (41肤）、替莫瑞林(44肤）、利西拉来(44肤）、促卵泡生成素（118肤）、杜拉鲁肤(274肤）、阿必 鲁肤(645肤）中的至少一种；
[0018] 所述肤的衍生物为肤或其变体、类似物经水溶性或水难溶性的基团或物质修饰的 产物。
[0019] 所述肤类药物的衍生物是指运些肤或其变体、类似物经水溶性或水难溶性物质适 当修饰的产物，其具有更高的生物及药理活性、稳定性，或具有新的功能或属性。
[0020] 所述肤类药物的衍生物包括膜高血糖素样肤(如化P-1、化P-2)及其衍生物或类似 物的衍生物，包括但不限于exendin-3和exendin-4或它们的变体的衍生物。
[0021] 所述变体、类似物是指氨基酸序列的一个或多个氨基酸残基被取代(或替换）、缺 失、插入、融合、截短或其任意组合而不同的肤，变体多肤可W是完全功能性的或者可缺乏 一种或多种功能。如膜高血糖素肤-1 (GLP-1)的类似物exendin-4的第2位为甘氨酸，而化P- 1的第2位为丙氨酸，而且exendin-4能与GLP-1受体结合、并产生细胞信号级联传导。
[0022] 所述肤的衍生物中，所述水溶性或水难溶性的基团或物质包含聚乙二醇及其衍生 物、环糊精、透明质酸、短肤、白蛋白、氨基酸序列、核酸、基因、抗体、憐酸、横酸、巧光染料、 1(1^、0￥4、口￥口、口60、口￥4、烧控、芳控、生物素、免疫球蛋白、清蛋白、聚氨基酸、明胶、班巧酷明 胶、丙締酷胺衍生物、脂肪酸、多糖、脂质氨基酸、壳聚糖和葡聚糖。优选聚乙二醇及其衍生 物，所述聚乙二醇及其衍生物的结构可W是支链的、直链的、分叉的或哑铃状的。所述聚乙 二醇的衍生物包括但不限于单甲氧基聚乙二醇、丙酸甲氧基聚乙二醇。所述聚乙二醇及其 衍生物为市售的，或通过本领域技术人员熟知的技术自行制备的。
[0023] 所述肤的衍生物中，所述水溶性或水难溶性的物质经修饰为带有活化基团的修饰 剂后与所述肤类物质衍生物相偶联，所述活化基团选自马来酷亚胺、面素、乙締基讽、二硫 键、琉基、醒基、幾基、0-取代径氨、活性醋、締基、烘基、叠氮基或其他具有高化学反应活性 的基团；优选地，所述活化基团选自马来酷亚胺、面素、乙締基讽和二硫键;更优选为马来酷 亚胺和二硫键。聚合物上所带有的活化基团个数为一个或多个，且当活化基团个数大于等 于2时，所述活化基团可为1种或多种。
[0024] 一个或多个所述水溶性或水难溶性物质的分子量为l-60kDa，优选2-50kDa，更优 选5-40kDa。
[0025] 带有活化基团的修饰剂可W通过氨基酸序列上的氨基、簇基、径基和/或琉基等与 肤或其变体、类似物相偶联。运样的基团通常位于氨基酸残基如Lys(赖氨酸）、Asp(天冬氨 酸）、Glu(谷氨酸）、切S(半脫氨酸）、化s(组氨酸）、4-琉基脯氨酸、时p(色氨酸）、Arg(精氨 酸）、Ala(丙氨酸）、Gly(甘氨酸）、Ser(丝氨酸)或化r(苏氨酸）中的任何一个氨基酸或它们 的衍生物的N端、C端、侧链或任意位点，优选为含有琉基的位点。如Exendin-4及其类似物 中，位于2、14、21、25、28、35、38或任意位的任一个半脫氨酸残基位点或其他氨基酸残基被 替换为半脫氨酸残基的位点。
[0026] 所述肤类似物的修饰为随机修饰、定位修饰物(特异性修饰）、单点修饰或多点修 饰，优选单点定位修饰。
[0027] 所述肤及其变体、类似物采用常规的多肤合成方法制备，包括固相多肤合成方法、 液相多肤合成方法、固相-液相多肤合成方法W及重组方法;肤与修饰剂的反应在水溶液或 缓冲盐溶液中进行，适当控制反应体系的抑值，WHPLC、GPC等对修饰产物进行监测，并通过 离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得目标产物。
[0028] 上述所述的蛋白、肤、核酸类药物可W是游离形式或是药学可接受的盐的形式，其 成盐的酸可选用无机酸或有机酸。所述无机酸包括盐酸、硫酸、憐酸，有机酸包括醋酸、甲 酸、丙酸、乳酸、Ξ氣乙酸、构祿酸、富马酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、Π 冬氨酸、苯甲酸、甲横 酸、苯横酸、巧樣酸、苹果酸、草酸、班巧酸、碳酸;优选盐酸、醋酸、富马酸、马来酸;更优选醋 酸。
[0029] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为可生物降 解、生物相容的水难溶性聚合物。所述水难溶性聚合物为聚丙交醋、聚乙交醋、丙交醋-乙交 醋共聚物及它们与聚己内醋或聚乙二醇的共聚物、聚己内醋及其与聚乙二醇的共聚物、聚 径基下酸、聚径基戊酸、聚对二氧环己酬、壳聚糖、海藻酸及其盐、聚氯基丙締酸醋、聚酸酢、 聚原酸醋、聚酷胺、聚憐腊、聚憐酸醋、W及它们的共聚物和/或混合物中的至少一种。
[0030] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交醋、 丙交醋-乙交醋共聚物或它们与聚己内醋或聚乙二醇的共聚物中的至少一种。作为本发明 所述固体分散体的更优选实施方式，所述水难溶性聚合物为聚丙交醋（PLA)、聚乙交醋 (PGA)、丙交醋-乙交醋共聚物(PLGA)及它们与聚己内醋(P化)或聚乙二醇(PEG)的共聚物 (如 PLA-PEG、PLGA-PEG、PLGA-PEG-化 GA、PLA-PEG-PLA、PEG-P化、P 化-PLA-P化、P 化-PLGA- PCL、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG)、聚己内醋及其与聚乙二醇的共聚物、聚径基下酸、聚径 基戊酸、聚对二氧环己酬(PPD0)、壳聚糖、海藻酸及其盐、聚氯基丙締酸醋、聚酸酢、聚原酸 醋、聚酷胺、聚憐腊、聚憐酸醋，W及它们的共聚物和/或混合物；优选化A JLGA，或它们与 P化或PEG的共聚物，W及它们混合物;更优选PLA、PLGA或它们的混合物。
[0031] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为PLA、PLGA及 它们与PCL或PEG的共聚物时，所述化A JLGA及其与PCL或PEG的共聚物的重均分子量为 25000-150000Da，优选重均分子量为30000-130000Da，更优选重均分子量为35000- llOOOODa。上述所述的重均分子量是通过凝胶渗透色谱(GPC)测量所获得的值。
[0032] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述水难溶性聚合物为PLA、PLGA及 它们与P化或PEG的共聚物时，所述的PLAJLGA及其与P化或PEG的共聚物的粘度(测试条件 为~0.5% (w/v)，CHC13，25°C )为0.22-1.1化/g，优选粘度为0.27-1.0化/g，更优选粘度为 0.31-0.9dL/g〇
[0033] 所述水难溶性聚合物分子链都可W携带阴离子或阳离子基团，或者不携带运些基 团。优选的，所述水难溶性聚合物具有端径基、端簇基或端醋基，更优选的，所述水难溶性聚 合物为具有端簇基的聚合物。
[0034] 所述化A JLGA及它们与P化或阳G的共聚物，其中丙交脂与乙交脂的比率从100:0 到50:50，优选从大约90:10到50:50，更优选为85:1巧化0:50。
[0035] 本发明中所述的水难溶性聚合物，可W为单一的聚合物，也可W为多种聚合物的 混合物，如丙交脂与乙交脂的比率及分子量相同但携带基团不同的PLGA的组合、丙交脂与 乙交脂的比率及携带基团相同但分子量不同的PLGA的组合、分子量及携带基团相同但丙交 脂与乙交脂的比率不同的PLGA的组合、分子量、携带基团及丙交脂与乙交脂的比率均不同 的PLGA的组合、PLGA与PLA的组合等。
[0036] 作为本发明所述固体分散体的优选实施方式，所述固体分散体还含有助剂，所述 助剂为氨基酸、抗氧化剂、缓冲剂、糖类、脂肪酸、醇类中的至少一种;所述助剂在所述固体 分散体中的质量百分含量为0.5~10%。
[0037] 本发明的固体分散体中可W包含一种或多种助剂。所述助剂可W赋予活性药物或 组合物其它的特征，例如增加微粒、活性药物或载体的稳定性，促进活性药物从微粒中的可 控释放，或调节活性药物的生物学组织渗透性。对于一些对溫度特别敏感药物，适量的助剂 可W进一步降低固体分散体的玻璃化溫度(Tg)和粘流态溫度(Tf)，合适的助剂包括但不局 限于氨基酸、抗氧化剂、缓冲剂、糖类、脂肪酸和醇类。运些助剂在固体分散体中的质量百分 含量为0.01-10%，优选为0.1-8.5%，更优选为0.5-7.5%。
[0038] 所述糖类包括单糖、寡糖、多糖、糖醇和它们的衍生物。具体的，包括但不限于海藻 糖、葡萄糖、薦糖、甘油、赤薛醇、阿糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、葡萄糖醒酸、艾杜糖醒 酸、神经氨糖酸、半乳糖醒酸、葡萄糖酬酸、甘露糖醒酸、透明质酸及其盐、泊洛沙姆、硫酸软 骨素及其盐、肝素、菊粉、几下质及其衍生物、糊精、葡聚糖和海藻酸及其盐，或它们的任意 组合。优选薦糖、甘露糖醇、木糖醇及它们的任意组合。所述糖类助剂占固体分散体质量的 0.1-8.5%，优选 0.5-8.5%，更优选 1-7.5%。
[0039] 所述脂肪酸包括C12~C24烧酸及其衍生物，包括且不限于油酸、硬脂酸、月桂酸、 肉豆違酸、栋桐酸、花生酸、山俞酸、木质素酸及它们的任意组合，优选硬脂酸、山俞酸、栋桐 酸及它们任意组合。所述脂肪酸助剂占固体分散体质量的0-5%，优选0.01-3%，更优选 0.05-2%。
[0040] 所述醇类包括但不限于聚乙二醇（PEG),如 PEG400、PEG600、PEG2000、PEG4000、 PEG6000。优选分子量400-3000Da的PEG。所述醇类助剂占固体分散体质量的0-4%，优选 0.01-3%，更优选 0.05-2 %。
[0041] 所述缓冲剂包括无机酸或有机酸的盐，如碳酸、乙酸、草酸、巧樣酸、憐酸、盐酸的 盐。具体的，包括但不限于碳酸巧、氨氧化巧、肉豆遽酸巧、油酸巧、栋桐酸巧、硬脂酸巧、憐 酸巧、醋酸巧、醋酸儀、碳酸儀、氨氧化儀、憐酸儀、肉豆違酸儀、油酸儀、栋桐酸儀、硬脂酸 儀、碳酸锋、氨氧化锋、氧化锋、肉豆遽酸锋、油酸锋、醋酸锋、氯化锋、硫酸锋、硫酸氨锋、硝 酸锋、葡萄糖酸锋、栋桐酸锋、硬脂酸锋、憐酸锋、碳酸钢、碳酸氨钢、亚硫酸氨钢、硫代硫酸 钢，及它们的任意组合。优选无机酸或有机酸的锋盐，更优选氯化锋。所述缓冲剂助剂占固 体分散体质量的0-4%，优选0.01-3%，更优选0.01-2%。
[0042] 所述抗氧化剂包括但不限于叔下基对径基茵香酸、二下基苯酪、生育酪、肉豆遽酸 异丙醋、d-a乙酸生育酪、抗坏血酸、栋桐酸抗坏血酸醋、下基化径基苯甲酸、下基化径基酿、 径基香豆素、下基化径基甲苯、丙径基苯甲酸醋、Ξ径基苯下酬、维生素 E、维生素 E-TPGS、P- 径基苯甲酸醋(如甲醋、乙醋、丙醋、下醋），或它们的任意组合。抗氧化剂可W有效地除去组 合物中的自由基或过氧化物。所述抗氧化剂助剂占固体分散体质量的0-1%，优选0-0.5%， 更优选0-0.1%。
[0043] 所述氨基酸类包括甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖 氨酸、径赖氨酸、组氨酸、精氨酸、脫氨酸、半脫氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 等W及它们的衍生物中的至少一种，优选碱性氨基酸，如精氨酸、组氨酸、赖氨酸，或它们的 任意组合。所述氨基酸类助剂占固体分散体质量的0-3%，优选0-2%，更优选0.01-1%。
[0044] 本发明还提供一种如上所述固体分散体的制备方法，所述方法包括W下步骤:将 水难溶性聚合物、固体分散体中含有的其他物质依次或同时完全溶解或分散于有机溶剂A 中；将上述溶液注入有机溶剂B中或将有机溶液B注入上述溶液中使得产生均匀的细微沉淀 物，收集沉淀物，并用有机溶剂B洗涂，最后去除有机溶剂，得固体分散体;其中，所述有机溶 剂A能同时溶解水难溶性聚合物和水溶性药物，所述溶剂B不能溶解水难溶性聚合物和水溶 性药物。采用所述方法制备得到的固体分散体，活性成分均匀分散在聚合物中，能够用于制 备缓释微粒，或者通过热烙挤出或热压成型方法制备植入剂，可降低热烙挤出或热压成型 的溫度，而且所述缓释微粒和植入剂稳定性高，缓释效果优异。
[0045] 作为本发明所述固体分散体的制备方法的优选实施方式，所述有机溶剂A为冰醋 酸、乙腊、Ξ氣乙酸、二甲基亚讽中的至少一种;所述有机溶剂B为无水乙酸、己烧、正庚烧中 的至少一种。
[0046] 所述有机溶剂A，能同时溶解水溶性药物和可生物降解、生物相容的水难溶性聚合 物。所述有机溶剂A可为单一的有机溶剂，也可W为混溶的两种及W上的有机溶剂。所述有 机溶剂A选自冰醋酸、乙腊、Ξ氣乙酸、二甲基亚讽，或其中两种或W上的混合物，优选冰醋 酸、乙腊，更优选冰醋酸。所述混合物中有机溶剂的比例按不同药物有所不同，可根据实际 情况调配。所述有机溶剂B，同时不能溶解水溶性药物和可生物降解、生物相容的水难溶性 聚合物。所述有机溶剂B可为单一的有机溶剂，也可W为可W混溶的两种及W上的有机溶 剂。所述有机溶剂B选自无水乙酸、己烧(包括环己烧、正己烧）、正庚烧，或其中的两种或W 上的混合物，优选无水乙酸、己烧(包括环己烧、正己烧），更优选无水乙酸。所述混合物中有 机溶剂的比例按不同药物有所不同，可根据实际情况调配。
[0047] 所述有机溶剂A控制为常溫W下或低溫，所述常溫通常可W理解为20°C，优选10- 15°C;所述低溫通常可W理解为10°CW下，优选为4-6°C或W下;所述有机溶剂B控制为常溫 W下或低溫，所述常溫通常可W理解为15°C，优选10°C;所述低溫通常可W理解为10°CW 下，优选为4°C或W下;有机溶剂A比有机溶剂B的溫度高0-10°C，优选3-8°C。
[004引所述水难溶性聚合物于有机溶剂A中的浓度依据水难溶性聚合物的类型、重均分 子量W及有机溶剂的类型而变化。通常，其质量浓度(水难溶性聚合物质量/有机溶剂质量* 100% )为 1-15% (w/w)，优选为2-12% (w/w)，更优选为3-10% (w/w)。
[0049] 最后，本发明还提供了上述所述固体分散体在固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓 释微粒中的应用。本发明的固体分散体可直接用于制备固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓 释微粒，所制备得到的固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒具有较好的稳定性和优异 的缓释效果。
[0050] 本发明所述固体分散体活性成分均匀分散，为制备稳定性高、缓释效果优异的固 体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微粒提供了新的选择。本发明所述固体分散体的制备方 法，工艺简单，易于实现工业化规模生产。
【附图说明】
[0051] 图1为实施例25制备的亮丙瑞林缓释微粒或曲普瑞林缓释微粒给药的大鼠的血清 睾酬浓度-时间曲线图。
[0052] 图2为实施例25制备的艾塞那肤缓释微粒或利拉鲁肤缓释微粒给药的糖尿病模型 小鼠的平均化Ale值-时间曲线图。
【具体实施方式】
[0053] 为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明 作进一步说明。
[0化4] 实施例1
[0055] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体植入剂含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:醋酸海沙瑞林50%、水难溶性聚合物:PLGA 50%。
[0056] 其中所述化GA的分子量为150kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0057] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0058] (1)将水难溶性聚合物、水溶性药物完全溶解于冰乙酸中；其中水难溶性聚合物为 冰乙酸质量的3%;
[0059] (2)注入无水乙酸（8°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0060] 实施例2
[0061] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分：水溶性药物：布雷默浪丹45 %、水难溶性聚合物：PLGA 49.49%、助剂：薦糖 0.5 %、PEG3000 0.01 %、碳酸儀3 %、赖氨酸2 %。
[0062] 其中所述化GA的分子量为130kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0063] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0064] (1)将水难溶性聚合物、水溶性药物和助剂完全溶解于冰乙酸中；其中水难溶性聚 合物为冰乙酸的质量的3.5%;
[0065] (2)将步骤(1)的溶液注入无水乙酸(6°C)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用无水乙酸萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固体分散体。
[0066] 实施例3
[0067] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:醋酸奥曲肤40 %、水难溶性聚合物:化GA 55.8%、助剂:甘露糖醇 3%、山俞酸0.1 %、氯化锋2%、维生素 E-TPGS 0.1 %。
[006引其中所述化GA的分子量为llOkDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为60/40,且所述 PLGA具有端簇基。
[0069] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0070] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的4% ;
[0071] (2)注入己烧(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用己烧萃取5次，将沉淀 物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0072] 实施例4
[0073] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分：水溶性药物:醋酸曲普瑞林35 %、水难溶性聚合物:PLGA55.9 %、助剂：木糖醇 8.5%、?662000 0.1%、氯化锋0.5%。
[0074] 其中所述化GA的分子量为90kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为65/35,且所述 PLGA具有端簇基。
[0075] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0076] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于乙腊中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全 溶解;其中水难溶性聚合物为乙腊的质量的4.5% ;
[0077] (2)将步骤(1)的溶液注入无水乙酸(8°C)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用无水乙酸萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固体分散体。
[007引实施例5
[0079] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:醋酸亮丙瑞林30 %、水难溶性聚合物:PLGA 67 %、助剂:木糖醇1 %、 硬脂酸2 %。
[0080] 其中所述化GA的分子量为70kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为70/30,且所述 PLGA具有端簇基。
[0081] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0082] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的5% ;
[0083] (2)将步骤(1)的溶液注入无水乙酸(8°C)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用无水乙酸萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固体分散体。
[0084] 实施例6
[0085] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分：水溶性药物:醋酸替可克肤25%、水难溶性聚合物:PLGA74.4%、助剂：山梨醇 0.05%、PEG1000 0.5%、氯化锋0.05%。
[0086] 其中所述化GA的分子量为65kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为75/25,且所述 PLGA具有端簇基。
[0087] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0088] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的5.5%;
[0089] (2)注入正庚烧(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用正庚烧萃取5次，将 沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0090] 实施例7
[0091] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:醋酸索玛鲁肤6.25 %、水难溶性聚合物:PLGA88.75 %、助剂:薦糖 2%、木质素酸3%。
[0092] 其中所述化GA的分子量为60kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0093] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0094] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的6% ;
[00M] (2)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0096] 实施例8
[0097] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分：水溶性药物:醋酸利拉鲁肤20%、水难溶性聚合物:PLGA79.5%、助剂：木糖醇 0.5%。
[009引其中所述化GA的分子量为55kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0099] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0100] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于Ξ氣乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至 完全溶解;其中水难溶性聚合物为Ξ氣乙酸的质量的6.5%;
[0101] (2)将步骤(1)的溶液注入无水乙酸(8°C)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用无水乙酸萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固体分散体。
[0102] 实施例9
[0103] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:醋酸艾塞那肤15%、水难溶性聚合物:PLGA84%、助剂:木糖醇1%。
[0104] 其中所述化GA的分子量为50kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0105] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0106] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的7% ;
[0107] (2)将步骤(1)的溶液注入无水乙酸(6°C)中使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并 用无水乙酸萃取5次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥2地(10°〇,得固体分散体。
[010引实施例10
[0109] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:醋酸利西拉来20 %、水难溶性聚合物:PLGA 76 %、助剂:木糖醇4 %。
[0110] 其中所述化GA的分子量为40kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0111] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0112] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的8% ;
[0113] (2)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0114] 实施例11
[0115] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:醋酸杜拉鲁肤15%、水难溶性聚合物:PLGA80%、助剂:木糖醇5%。
[0116] 其中所述化GA的分子量为35kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0117] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0118] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的为9% ;
[0119] (2)注入无水乙酸（8°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0120] 实施例12
[0121] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分：水溶性药物:醋酸阿必鲁肤10%、水难溶性聚合物:PLGA82.5%、助剂：木糖醇 7.5%。
[0122] 其中所述化GA的分子量为25kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0123] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0124] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的10% ;
[0125] (2)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0126] 实施例13
[0127] 本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分：水溶性药物：醋酸兰瑞肤40 %、水难溶性聚合物：PLGA 50 %、助剂：甘露糖醇 3.5%、山俞酸5%、氨氧化儀1 %、生育酪0.5%。
[01%]其中所述化GA的分子量为65kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为90/10,且所述 PLGA具有端簇基。
[0129] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0130] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于二甲基亚讽中，然后再加入水溶性药物和助剂 至完全溶解;其中水难溶性聚合物为二甲基亚讽的质量的7.5%;
[0131] (2)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0132] 实施例14
[0133] 本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分：水溶性药物:醋酸布舍瑞林35 %、水难溶性聚合物:PLGA56.5 %、助剂：木糖醇 2.5%、PEG600 3%、组氨酸3%;
[0134] 其中所述化GA的分子量为80kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为85/15,且所述 PLGA具有端簇基。
[0135] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0136] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于乙腊中，然后再加入水溶性药物和助剂至完全 溶解;其中水难溶性聚合物为乙腊的质量的6.5% ;
[0137] (2)注入无水乙酸（8°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[013引实施例15
[0139] 本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:醋酸齐考诺肤3.8 %、水难溶性聚合物:PLGA95.6 %、助剂：山梨醇 0.1%、PEG400 0.05%、憐酸锋0.01%、精氨酸1%;
[0140] 其中所述PLA的分子量为25kDa，且所述PLA具有端簇基。
[0141] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0142] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于Ξ氣乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至 完全溶解;其中水难溶性聚合物为Ξ氣乙酸的质量的12% ;
[0143] (2)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0144] 实施例16
[0145] 本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:Exendin-4衍生物20%、水难溶性聚合物:PLGA78%、助剂:木糖醇 2%;其中所述PLGA的分子量为50kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0146] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0147] (1)制备lOkDa PEG-N服醋，然后在PBS缓冲液中与Exendin-4中28位的天冬酷胺反 应，通过离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exend in-4衍生物。
[0148] (2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的6.5%;
[0149] (3)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0150] 实施例17
[0151] 本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:Exendin-4衍生物15%、水难溶性聚合物:PLGA82%、助剂:木糖醇 3%;其中所述PLGA的分子量为50kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0152] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0153] (1)通过固相多肤合成方法制备Exendin-4中28位的天冬酷胺替换为半脫氨酸的 Exendin-4变体，然后在PBS缓冲液中与lOkDa Y型单甲氧基聚乙二醇-马来酷亚胺反应，通 过离子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exendin-4衍生物。
[0154] (2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的6.5%;
[0155] (3)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0156] 实施例18
[0157] 本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分：水溶性药物:Exendin-4衍生物20%、水难溶性聚合物:PLGA76%、助剂：山梨醇 4%;其中所述PLGA的分子量为55kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0158] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0159] (1)通过固相多肤合成方法制备Exendin-4中20位的精氨酸替换为半脫氨酸的 Exendin-4变体，然后在PBS缓冲液中与5kDa单甲氧基聚乙二醇-马来酷亚胺反应，通过离子 交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exend in-4衍生物。
[0160] (2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的6% ;
[0161] (3)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0162] 实施例19
[0163] 本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:Exendin-4衍生物16%、水难溶性聚合物:PLGA81 %、助剂:木糖醇 3%;其中所述PLGA的分子量为45kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0164] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0165] (1)通过固相多肤合成方法制备Exendin-4中14位的甲硫氨酸替换为半脫氨酸的 Exendin-4变体，然后在PBS缓冲液中与20kDa单甲氧基聚乙二醇-马来酷亚胺反应，通过离 子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exend in-4衍生物。
[0166] (2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的7% ;
[0167] (3)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[016引实施例20
[0169]本发明固体分散体的一种实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:Exendin-4衍生物12%、水难溶性聚合物:PLGA82%、助剂:木糖醇 6%;其中所述PLGA的分子量为40kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述化GA具 有端簇基。
[0170] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0171] (1)通过固相多肤合成方法制备Exendin-4中2位的甘氨酸替换为半脫氨酸的 Exendin-4变体，然后在PBS缓冲液中与40kDa单甲氧基聚乙二醇-马来酷亚胺反应，通过离 子交换、凝胶色谱分离纯化，浓缩并冷冻干燥获得Exend in-4衍生物。
[0172] (2)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的7% ;
[0173] (3)注入无水乙酸(6°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0174] 实施例21
[0175] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物:Mipomersen sodium20 %、水难溶性聚合物:PLGA76 %、助剂:木糖醇 4%。
[0176] 其中所述化GA的分子量为30kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0177] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0178] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的为9% ;
[0179] (2)注入无水乙酸（8°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0180] 实施例22
[0181] 本发明一种固体分散体的实施例，本实施例所述固体分散体含有W下质量百分含 量的成分:水溶性药物：白介素18%、水难溶性聚合物:PLGA77%、助剂:木糖醇5%。
[0182] 其中所述化GA的分子量为30kDa，其中丙交醋和乙交醋的比例为50/50,且所述 PLGA具有端簇基。
[0183] 本实施例所述固体分散体采用W下方法制备而成：
[0184] (1)将水难溶性聚合物完全溶解于冰乙酸中，然后再加入水溶性药物和助剂至完 全溶解;其中水难溶性聚合物为冰乙酸的质量的为9% ;
[0185] (2)注入无水乙酸（8°C)使得产生白色沉淀物，收集沉淀物，并用无水乙酸萃取5 次，将沉淀物收集后于真空干燥箱中干燥24h(l(TC)，得固体分散体。
[0186] 实施例23
[0187] 本发明固体分散体用于制备固体植入剂的试验
[0188] 本实施例共设置22个试验组，分别为试验组1~22,所述试验组1~22分别采用实 施例1~22制备得到的固体分散体制备固体植入剂，固体植入剂的制备方法如下：
[0189] 将固体分散体通过热烙挤出或热压成型制备得到固体植入剂；
[0190] 所述热烙挤出的具体操作步骤为:将固体分散体置于热烙挤出机中，调节腔体溫 度，挤出烙体成条状物或带状物;然后切割成棒状物，得所述固体植入剂；
[0191] 所述热压成型的具体操作步骤为:将固体分散体置于模具中，然后加热模具，并W 一定的压力将模具内的物料压制成形，控制溫度、压力及保压时间，然后在外部冷却模具， 取出模具中的模型，得所述固体植入剂。
[0192] 试验组1~22所述固体植入剂的制备方法为热烙挤出或热压成型。
[0193] 分别测试试验组1~22所述固体植入剂的体外释放效果，测试方法为:精密称取固 体植入剂lOmg置于15ml离屯、管中，W抑为7.4的憐酸盐缓冲液(含0.02%叠氮化钢作为抑菌 剂)为释放介质，置于恒溫气浴摇床中，在振荡速度1(Κ)巧m、溫度37°C±0.5°C条件下进行固 体植入剂的体外释放度测定。分别在1天、2天、7天、14天、21天、28天、40天、50天和60天取出 全部释放介质并补充等量的新释放介质，高效液相色谱法测定药物释放量，测定方法为：
[0194] 液相色谱仪:安捷伦1260;
[01 巧]色谱条件：色谱柱：Phenomenex Gemini NX 加 C18 4.6X 150mm;
[0196] 流动相:Ξ乙胺溶液-乙腊-丙醇；
[0197] 流速：lmL/min;
[0198] 检测波长:280nm。
[0199] 测试结果如表1所示。
[0200] 表1固体植入剂体外释放累计释放度结果
[0201]
[0202]
[0203] 由表1的体外释放结果可W看出，采用本发明所述固体分散体制备得到的固体植 入剂，没有突释现象或明显的迟释现象，整个释放趋势接近零级释放。其中，有的样品体外 释放周期长达50-60天，大多数的样品体外释放周期超过60天，具有优异的缓释效果。
[0204] 实施例24
[0205] 本发明固体分散体用于原位凝胶植入剂的应用
[0206] 本实施例共设置22个试验组，分别为试验组1~22,所述试验组1~22分别采用实 施例1~22制备得到的固体分散体用于原位凝胶植入剂应用时，将固体分散体溶解于有机 溶剂中，即得原位凝胶植入剂。所述有机溶剂为不溶于水或低水溶性的有机溶剂和/或水溶 性较好的有机溶剂中的至少一种。
[0207] 所述不溶于水或低水溶性的有机溶剂，选自芳香醇，如苯甲醇;苯甲酸的低级烷基 醋和芳烷基醋，如苯甲酸已醋、邻苯二甲酸烷基节醋、苯甲酸节醋、苯甲酸乙醋；单、二和Ξ 簇酸的（C3-C15)醋和短链烷基醋，比如乙酸甲醋、乙酸乙醋、巧樣酸二甲醋、巧樣酸Ξ乙醋、 巧樣酸Ξ下醋、乙酷巧樣酸Ξ乙醋、构祿酸乙酷基Ξ下醋；内醋，比如己内醋和下内醋，或者 它们的混合物。优选苯甲醇、苯甲酸节醋、邻苯二甲酸醋及短链烷基簇酸醋中的至少一种； 更优选短链烷基簇酸醋中的至少一种。
[020引所述水溶性较好的有机溶剂，选自二甲亚讽，Ν-甲基-2-化咯烧酬，2-化咯烧酬，四 氨巧喃；（C1-C15)醇、二醇、立醇和四醇，比如乙醇、甘油和丙二醇；（C3-C15)烷基酬，比如丙 酬、二乙基酬和甲基乙基酬；（C1-C15)酷胺，比如二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺、己内酷胺、 乙酸胺、丙酸胺和下酷胺，或者它们的混合物。优选乙醇、丙酬、二甲亚讽、Ν-甲基-2-化咯烧 酬、二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺中的至少一种；更优选乙醇、丙酬、二甲亚讽中的至少一 种。
[0209] 分别测试试验组1~22所述原位凝胶植入剂的体外释放效果，测试方法为移液 枪取原位凝胶植入剂2mL于5mL的透析管中，然后将透析管置于50mL抑为7.4的憐酸盐缓冲 液(含0.02%叠氮化钢作为抑菌剂）中，置于恒溫气浴摇床中，在振荡速度1(Κ)巧m、溫度37°C ±0.5°C条件下进行原位凝胶植入剂的体外释放度测定。分别在1天、2天、7天、14天、21天、 28天、40天、50天和60天取出全部释放介质并补充等量的新释放介质，高效液相色谱法测定 药物释放量，测定方法为：
[0210] 液相色谱仪:安捷伦1260;
[0211]色谱条件：色谱柱：F>hen〇menex Gemini NX 加 C18 4.6X150mm;
[0212]流动化立乙胺溶液-乙腊-丙醇； 惦13]流速：lmL/min;
[0214]检现贩长：280nm。
[0215] 测试结果如表2所示。
[0216] 表2原位凝胶植入剂体外释放累计释放度结果
[0217]
[021 引
[0219] 由表2的体外释放结果可W看出，采用本发明所述固体分散体制备得到的原位凝 胶植入剂，没有突释现象或明显的迟释现象，整个释放趋势接近零级释放。其中，有的样品 体外释放周期长达50-60天，有的样品体外释放周期超过60天，具有优异的缓释效果。
[0220] 实施例25
[0221 ]本发明固体分散体用于制备缓释微粒的试验
[0222] 本实施例共设置22个试验组，分别为试验组1~22,所述试验组1~22分别采用实 施例1~22制备得到的固体分散体制备缓释微粒，所述缓释微粒采用现有技术常用的乳化- 溶剂挥发法(S/0/W)制备而成。
[0223] 分别测试试验组1~22所述缓释微粒的体外释放效果，测试方法为:精密称取缓释 微粒20mg置于15ml离屯、管中，WpH为7.4的憐酸盐缓冲液(含0.02%叠氮化钢作为抑菌剂） 为释放介质，置于恒溫气浴摇床中，在振荡速度l(K)rpm、溫度37°C ±0.5°C条件下进行微粒 的体外释放度测定。分别在1天、2天、7天、14天、21天、28天、40天、50天和60天取出全部释放 介质并补充等量的新释放介质，高效液相色谱法测定药物释放量，测定方法为：
[0224]液相色谱仪:安捷伦1260;
[02巧]色谱条件：色谱柱：Phenomenex Gemini NX 加 C18 4.6X 150mm;
[0226] 流动相乙胺溶液-乙腊-丙醇；
[0227] 流速：lmL/min;
[022引检测波长：280nm。
[0229] 测试结果如表3所示。
[0230] 表3缓释微粒体外释放累计释放度结果
[0231]
[0232]
[0233] 由表3的体外释放结果可W看出，采用本发明所述固体分散体制备得到的缓释微 粒，没有突释现象或明显的迟释现象，整个释放趋势接近零级释放。其中，有的样品体外释 放周期长达40-50天，有的样品体外释放周期长达50-60天，有的样品体外释放周期超过60 天，具有优异的缓释效果。
[0234] 实施例26
[0235] 本发明实施例1-22制备的固体分散体及所制备的固体植入剂、缓释微粒中有机溶 剂A和有机溶剂B的残留量测定，测定方法为众所周知的测定方法。测定结果如表4所示。
[0236] 表4有机溶剂残留量测定结果
[0237]
[023引
[0239] 注:-表示没有检测到或含量低于检测限。
[0240] 由表4的有机溶剂残留结果可W看出，本发明制备的固体分散体有机溶剂A或B残 留量很低，或者没有检测到，或残留量低于可检测范围，而且W所述固体分散体制备得到的 固体植入剂、缓释微粒没有有机溶剂A或B残留或有机溶剂A或B的残留量低于可检测范围， 给药后对病人无因有机溶剂产生的副作用，也有利于保持微粒的稳定性，延长货架期。
[0241] 实施例27
[0242] 本发明固体分散体制备的缓释微粒的动物实验
[0243] (1)选取健康雄性SD大鼠24只，体重250 ± 20g，随机每组8只分成给药组(2组)和空 白组（1组），给药组大鼠分别皮下注射实施例25制备的亮丙瑞林缓释微粒和曲普瑞林缓释 微粒，微粒用含有3%簇甲基纤维素、0.9%NaCl的稀释剂混悬。给药组每只大鼠注射药物剂 量为20化g/kg，空白组皮下注射同体积的生理盐水。在给药的第0d、0.5d、ld、2d、3d、4d、5d、 6d、7d、14d、21d、28d、35d、42d、49d、56d、63d、70d的同一时间从尾静脉取血，采用放射免疫 分析法测定血清中睾酬浓度，然后制作血清睾酬浓度-时间的曲线图，结果如图1所示。
[0244] 由图1曲线图可知，本发明制备的亮丙瑞林缓释微粒和曲普瑞林缓释微粒在给药 后的70天内能够很好地控制血清睾酬浓度，且在给药后的第4-63天内的血清睾酬浓度小于 5ng/mL，7-50天内的血清睾酬浓度小于约4ng/mL，明显比空白组低，说明本发明的亮丙瑞林 缓释微粒和曲普瑞林缓释微粒给药后能够长时间释放其中的活性药物，并达到理想的治疗 效果，能够降低给药频率，有利于提高病人的依从性。
[0245] (2)选取糖尿病模型小鼠24只，体重20±5g，雌雄各半，随机每组8只分成给药组(2 组)和空白组(1组），给药组小鼠颈背部皮下注射实施例25制备的艾塞那肤缓释微粒和利拉 鲁肤缓释微粒，微粒用含有3%簇甲基纤维素和0.9%化C1的稀释剂混悬，给药组每只小鼠 注射剂量为艾塞那肤2mg/kg或利拉鲁肤lOmg/kg，空白组皮下注射同体积的生理盐水。在给 药的第 0(1、0.5(1、1(1、3(1、7(1、14(1、21(1、28(1、35(1、42(1、49(1、56(1、63(1、70(1的同一时间从尾静脉 取血进行血糖测定，然后制作平均化Ale值(糖化血红蛋白占总血红蛋白的百分比，％ )和时 间(d)的曲线图，结果如图2所示。
[0246] 由图2曲线图可知，本发明制备的艾塞那肤缓释微粒或利拉鲁肤缓释微粒在给药 后的70天内能够很好地控制化Ale值，且在给药后的第7-70天内的化Ale值处于5-6.5之间， 明显比空白组低，说明本发明的艾塞那肤缓释微粒或利拉鲁肤缓释微粒给药后能够长时间 释放其中的活性药物，并达到理想的治疗效果，能够降低给药频率，有利于提高病人的依从 性。
[0247] 最后所应当说明的是，W上实施例仅用W说明本发明的技术方案而非对本发明保 护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当 理解，可W对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质 和范围。
【主权项】
1. 一种固体分散体，其特征在于，所述固体分散体含有水溶性药物和水难溶性聚合物， 且所述水溶性药物在所述固体分散体中的质量百分含量为3.8~50%，所述水溶性药物与 所述水难溶性聚合物的质量比为I: (1~25)。2. 如权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述水溶性药物为蛋白类药物、肽类 药物、核酸类药物中的至少一种。3. 如权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述蛋白类药物包含球状蛋白、纤维 蛋白、化合物蛋白、治疗性蛋白、融合蛋白、受体、抗原、病毒表面蛋白、激素、激素类似物、抗 体、酶、Fab片段、白介素及其衍生物、干扰素及其衍生物中的至少一种； 所述肽类药物包含促肾上腺皮质激素(ACTH)及其衍生物、表皮生长因子(EGF)、血小板 衍生生长因子(TOGF)、促性腺素释放激素(LHRH)及其衍生物或类似物、降钙素、胰岛素样生 长因子、细胞生长因子、胰高血糖素样肽及其衍生物或类似物、神经营养因子、集落刺激因 子以及它们的合成类似物、修饰物和药物活性片段中的至少一种； 所述核酸类药物包含寡核苷酸、反义寡核苷酸、适体、多核苷酸、脱氧核糖核酸、s iRNA、 核苷酸的构建体、单链或双链区段物以及前体及其衍生物中的至少一种。4. 如权利要求3所述的固体分散体，其特征在于，所述肽类药物包括肽及肽的衍生物； 其中，所述肽包括胰高血糖素、舍莫瑞林、阿肽地尔、胰泌素、齐考诺肽、替可克肽、生长抑 素、特利加压素、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、戈那瑞林、西曲瑞克、地加瑞克、 安替肽、比伐芦定、血管紧张素、阿拉瑞林、布舍瑞林、德舍瑞林、奥曲肽、兰瑞肽、布雷默浪 丹、依替非巴肽、海沙瑞林、脾脏五肽、胸腺五肽、依降钙素、索玛鲁肽、胰高血糖素样肽-1、 利拉鲁肽、特立帕肽、普兰林肽、恩夫韦地、艾塞那肽、促肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激 素释放激素、替莫瑞林、利西拉来、促卵泡生成素、杜拉鲁肽、阿必鲁肽中的至少一种； 所述肽的衍生物为肽或其变体、类似物经水溶性或水难溶性的基团或物质修饰的产 物。5. 如权利要求4所述固体分散体，其特征在于，所述肽的衍生物中，所述水溶性或水难 溶性的基团或物质为聚乙二醇及其衍生物。6. 如权利要求1~5任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚 丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物及它们与聚己内酯或聚乙二醇的共聚物、聚己内 酯及其与聚乙二醇的共聚物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、聚对二氧环己酮、壳聚糖、海藻酸及 其盐、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚磷腈、聚磷酸酯、以及它们的共聚物 和/或混合物中的至少一种。7. 如权利要求6所述的固体分散体，其特征在于，所述水难溶性聚合物为聚丙交酯、丙 交酯-乙交酯共聚物或它们与聚己内酯或聚乙二醇的共聚物中的至少一种。8. 如权利要求1~7任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体还含有助 剂，所述助剂包括氨基酸、抗氧化剂、缓冲剂、糖类、脂肪酸、醇类中的至少一种;所述助剂在 所述固体分散体中的质量百分含量为0.01~10%。9. 一种如权利要求1~8任一项所述固体分散体的制备方法，其特征在于，包含以下步 骤:将水难溶性聚合物、固体分散体中含有的其他物质依次或同时完全溶解或分散于有机 溶剂A中；将上述溶液注入有机溶剂B中或将有机溶液B注入上述溶液中使得产生均匀的细 微沉淀物，收集沉淀物，并用有机溶剂B洗涤，最后去除有机溶剂，得固体分散体； 其中，所述有机溶剂A能同时溶解水难溶性聚合物和水溶性药物;所述溶剂B不能溶解 水难溶性聚合物和水溶性药物。10. 如权利要求9所述固体分散体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为冰醋酸、 乙腈、三氟乙酸、二甲基亚砜中的至少一种;所述有机溶剂B为无水乙醚、己烷、正庚烷中的 至少一种。11. 如权利要求1~8任一项所述固体分散体在固体植入剂、原位凝胶植入剂和缓释微 粒中的应用。
【文档编号】A61K38/12GK105878174SQ201610270176
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年4月26日
【发明人】刘锋, 赖树挺, 郑阳, 曹付春, 连远发
【申请人】广州帝奇医药技术有限公司