一种抗真菌药的固体分散体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种泊沙康唑固体分散体以及其的药物制剂 和在医药技术领域中的应用。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑（posaconazole，商品名为Noxafil)是2006年9月15日由美国FDA批 准的一种广谱的三唑类抗真菌药，用于难治性疾病或其他药物耐药所引起的真菌感染(如 曲霉菌病、结核菌病和镰刀菌病等)，该药由美国Schering-Plough公司研制上市，是一种 新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药 物，属于高亲脂性第二代抗真菌药，与其他唑类抗菌药物相同，该药也是通过与羊毛甾醇 14α-脱甲基酶（CYP51或Ergllp)活性部位的血红素辅助因子结合，抑制真菌麦角甾醇的 生物合成，破坏细胞膜的形成和完整性而起到抗菌作用。泊沙康唑克服了第一代三唑类药 物抗菌谱窄、生物利用度低及耐药性等问题，其抗真菌的作用无论是在体内和体外都已经 被证实具有广谱的活性，对念珠菌、各种曲霉菌及其他常见的和非常见的致病真菌均有较 大活性。
[0003] 含结晶形式的泊沙康唑（40毫克/毫升）的悬浮液尤其在美国和欧洲已作为 Noxaf i 1?被批准用于口服治疗侵入性真菌感染。
[0004] 适用于制备口服固体剂型的包含泊沙康唑的固体组合物的供给迄今受制于泊沙 康唑游离碱化合物的差可溶性和弱碱性。泊沙康唑在低pH下可溶。例如，在胃的环境中（大 约PH 1)，泊沙康唑游离碱具有大约0. 8毫克/毫升的溶解度。但是，当溶解在胃液中的泊 沙康唑到达肠环境(通常酸性小于大约PH6. 4)时，显著量的已溶解的泊沙康唑沉淀，从而阻 碍肠中的吸收。已经确定，在pH为大约pH 6. 4或更碱性的环境中，泊沙康唑游离碱的溶解 度小于大约1微克/毫升。
[0005] 固体分散体是常用的加速亲脂性和难溶性药物的溶出和增加其生物利用度的方 法。
[0006] T. Loftsson, Μ. E. Brewster 等在 Pharmaceutical applications of eyelodextrins -文中提到环糊精（⑶）及其衍生物可以增加水溶性差的药物的溶解 性（J. Pharm. Sci. 85，1996 年，第 1017 - 1025 页）；Μ·Ε· Davis, M.E. Brewster 在 Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future, Nat. Rev (Drug Discov. 2004年第3期，第1023 - 1035页）中也有同样的报道。
[0007] 天然的环糊精衍生物（⑶S)是一系列环状低聚糖的总称，通常含有6~12个D-吡 喃葡萄糖单元，各葡萄糖单元均以α- (1-4)糖苷键结合成环。这些环状吡喃糖分子形成 一个亲脂性内腔（Cavity)和一个亲水性外表面（T. Loftsson, M. Masson, The effects of water-soluble polymers on cyclodextrins and cyclodextrin solubilization of drugs, J. DrugDel. Sci. Technol. 14,2004年，第 35 - 43 页）。其增加水溶性的特性可 以解释为亲脂性药物与其内腔形成复合物的动力学包含机制，以及通过药物-环糊精聚合 物作用实现。
[0008] R. A. Rajewski, G.等在 preliminary safety evaluation of parenteralIy administeredsulfoalkyl ether beta-cyclodextrin derivatives 中公开了 米用极 性基团对天然环糊精进行取代，在增加其水溶性的同时提供与亲脂性药物相互作用的 疏水性内腔，获得新型环糊精衍生物的方法（J. Pharm. Sci. 84,1995年，第927 - 932 页）。新的环糊精衍生物如 δΒΕ-β-CD (sulfobuthyl-ether_i3-CD sodium)、HBen-i3_CD (hydroxybutenyl-b-⑶）等已经成功用于增加难溶性、高渗透性药物的溶解性。
[0009] Soluplus是一种新型高度水溶性的聚乙烯基己酰胺 (Polyvinylcaprolactam)-聚乙烯乙酸酯（Polyvinylacetat)-聚乙二醇（Polyethylene glycol)共嵌聚合物，它可以把不溶于水的药物有效成分制成固态溶液。亲脂的聚乙烯基 己酰胺和聚乙烯乙酸酯，构成了非常稳定的复合体。亲水性的聚乙二醇保证了这种辅助成 分能够在胃、肠道中溶解。Soluplus可以与水以任意比例混合，在许多有机溶剂中也具有 较好的溶解性（BASF, Technical Information Soluplus, 2009，PP. 1-8·)。Soluplus 的 CAS 为 402932-23-4,分子式为 PEG6000/Caprolactam/Vinyl Acetate (13/57/30)，玻璃 转化温度（Tg)为70°C，相对分子量约118000g/mol，结构式如下：
【主权项】
1. 一种泊沙康唑固体分散体，其特征在于，包含泊沙康唑和一种环糊精衍生物，其中， 泊沙康唑与环糊精衍生物的质量配比为1:1~4。
2. -种泊沙康唑固体分散体，其特征在于，包含泊沙康唑、一种环糊精衍生物及一种水 溶性或肠溶性载体材料，其中，泊沙康唑、环糊精衍生物与水溶性或肠溶性载体材料的质量 配比为1:1?4:0. OOl?3。
3. 如权利要求2所述的固体分散体，其特征在于，所述的泊沙康唑、环糊精衍生物与水 溶性或肠溶性载体材料的质量配比为1:1~2:0. OOfO. 5。
4. 如权利要求2或3所述的固体分散体，其特征在于，所述的水溶性或肠溶性载体材 料选自：烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基纤维素酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二 醇、壳聚糖、聚氧乙烯-聚氧丙烯醚嵌段共聚物，或由i) 309Γ80%重量的N-乙烯基内酰胺， ii) 109Γ50%重量的乙酸乙烯酯，和iii) 109Γ50%重量的聚醚形成的共嵌物，其中，i)、ii) 和iii)之和为100%。
5. 如权利要求2或3所述的固体分散体，其特征在于，所述的水溶性或肠溶性载体材 料选自：羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素醋酸琥 珀酸酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆188 (Poloxamer 188)，或重量比为13/57/30 的聚乙二醇6000/N-乙烯基己内酰胺和乙酸乙烯酯的共嵌物。
6. 如权利要求1~3任一所述的固体分散体，其特征在于，所述的环糊精衍生物为天然 环糊精或者极性基团取代的天然环糊精。
7. 如权利要求Γ3任一所述的固体分散体，其特征在于，所述的环糊精衍生物为β-环 糊精衍生物。
8. 如权利要求7所述的固体分散体，其特征在于，所述的β-环糊精衍生物为羟丙 基-β -环糊精、羟丁烯基-β -环糊精或磺丁基醚-β -环糊精。
9. 一种含泊沙康唑固体分散体的药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1或2中的 固体分散体和药学上可接受的辅料。
10. -种如权利要求1或2所述的泊沙康唑固体分散体的用途，其用于制备预防和/或 治疗哺乳动物真菌感染的药物。
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种泊沙康唑固体分散体及该固体分散体的制备方法和药物应用。本发明提供了一种泊沙康唑固体分散体，包含泊沙康唑、一种环糊精衍生物及一种水溶性或肠溶性载体材料，其中泊沙康唑与环糊精衍生物的质量配比为1:1~4或泊沙康唑与环糊精衍生物、水溶性或肠溶性载体材料的质量配比为1:1~4:0.001~3及药物应用。本发明提供的泊沙康唑固体分散体，可以显著提高难溶性抗真菌剂泊沙康唑在小肠的溶出度，并能显著提高泊沙康唑的生物利用度，使用本发明提供的固体分散体制备的剂型，制备工艺简单，剂型质量稳定。
【IPC分类】A61P31-10, A61K31-496, A61K9-14, A61K47-40
【公开号】CN104546724
【申请号】CN201310474316
【发明人】袁建栋
【申请人】博瑞生物医药技术(苏州)有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月12日