一种叶酸固体分散体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及属于医药技术领域，尤其涉及一种叶酸固体分散体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 叶酸（FolicAcid)属于B族维生素，又称维生素M、维生素Be、维生素B9,化学名 为N- [4- [ (2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶）甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，通常称 蝶酰谷氨酸，分子式为C19H19N70s (结构式如下图），分子量441. 4,熔点250°C，几乎不溶于水 (溶解度约为〇. 〇〇16mg/mL)和大多数有机溶剂，能够溶于稀酸和碱性溶液。
[0003]
[0004] 叶酸的临床应用历史由来已久，杨玉柱、王储炎等在"叶酸的研究进展"一文中概 述了其发现应用历史：早在1931年，印度孟买产科医院的医生LucyWills博士即发现，酵 母或肝脏抽提物可以改善妇女的巨幼红细胞贫血，因此认为这些抽提物中含有某种抗贫血 因子；1935年，有人在酵母和肝脏浓缩物中发现抗猴子贫血的因子；1939年又有人在肝脏 中发现了抗鸡贫血的因子；1941年，美国学者Mitchell等人在菠菜中发现了乳酸链球菌的 一个生长因子，因主要来源于植物叶中，故命名为叶酸；1945年，Angier等人在合成蝶酰谷 氨酸时发现，上述发现均为同一种物质，同时完成了叶酸结构的测定。
[0005] 随着临床医学和现代科学的发展，叶酸在临床实践中得到更为深入广泛的应用， 特别是在预防新生儿神经管畸形、巨幼细胞贫血的预防和治疗方面体现了确切的疗效与优 势，产生了积极的临床效果和广泛的社会效益；同时，现代医学科学研究表明叶酸在降低高 同型半胱氨酸方面也具有良好的作用，高同型半胱氨酸通常被医学界定义为心脑血管疾病 的独立危险因子，因此，越来越多的研究聚焦于叶酸在心脑血管疾病领域的应用，现已积累 的证据显示叶酸在心脑血管疾病方面具有令人振奋的前景；当前，叶酸的潜在医学价值还 在不断的被发现发觉，例如其在抗氧化、抗肿瘤方面也体现出一定的临床效应。
[0006] 叶酸临床的巨大价值是不容否认和质疑的，然而，众所周知，一个药物临床价值的 体现与活性成分的理化性质、生物学性质及临床制剂形式有着极大的关系。对于叶酸来讲， 其难溶于水和绝大多数有机溶剂的理化特点，给其体外溶出度、体内生物利用度带来了难 以逾越的障碍，最终限制了其临床价值的充分发挥，因此，提高和解决叶酸口服体内生物利 用度低的问题成为医药技术领域十分必要且具有巨大意义的工作。
[0007] 目前，叶酸临床上的主要给药形式为普通口服固体片剂，现有技术中北京华安佛 医药研究中心有限公司申请的"叶酸滴丸及其制备方法"（【申请号】200610099026. 1)，广 东世信药业有限公司申请的"一种叶酸泡腾片及其制备方法"（【申请号】200710107195. X)，天津市弗兰德医药科技发展有限公司申请的"一种叶酸微丸及其制备方法"（【申请号】 200810182808. 0)，均采用新的制剂技术以改善叶酸的体外溶出度情况，但，经分析并未发 现所述技术具有改善叶酸口服生物利用度的切实证据和有益效果。
[0008] 综上可知，目前尚无有效的技术手段为临床上提供一种更具优势的叶酸药物，因 此，当前迫切需要提供一种具有含量均匀、溶出度良好、生物利用度高、稳定性好综合优势 的临床药物。
【发明内容】
[0009] 为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种叶酸固体分散体及其制备方法。
[0010] 这种叶酸固体分散体一种具有含量均匀、溶出度高、生物利用度高并且稳定性良 好的特性。
[0011]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案，一种叶酸固体分散体，包含叶酸 和亲水性载体，所述叶酸与亲水性载体的重量比为1 : 5~1 : 50。
[0012] 优选地，所述叶酸与亲水性载体的重量比为1 : 10~1 : 30,进一步优选为 1 : 15。
[0013] 所述亲水性载体为泊洛沙姆、聚乙二醇、聚维酮、甘露醇中的一种或一种以上组合 物。
[0014] 优选地，所述亲水性载体为泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种 或一种以上组合物。
[0015] 所述叶酸固体分散体的粒度分布在80~150目范围内。
[0016] 所述叶酸固体分散体临床上的制剂形式为口服固体制剂。
[0017] 所述口服固体制剂单位制剂中含叶酸0. 2~10.Omg，优选为0. 4~5.Omg。
[0018] 所述口服固体制剂包括药学上可接受的用于制剂成型的赋形剂。
[0019] 所述口服固体制剂30分钟的溶出度不低于90%。
[0020] 所述口服固体制剂不局限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂。
[0021] 所述叶酸固体分散体的制备方法为熔融法或研磨法。
[0022] 优选地，所述制备方法为熔融法，包括如下步骤：
[0023] 1)称取处方量的叶酸和亲水性载体，先将载体于65~80°C条件下完全融化，然后 加入叶酸，搅拌至完全熔融；
[0024] 2)将1)所得熔融完全的叶酸和亲水性载体于冰浴、搅拌条件下迅速冷却至完全 固化，然后在-15~_30°C条件下冷冻4~12小时；
[0025] 3)取冷冻后的2)所得物料，在35~45°C条件下干燥2~6小时后取出，粉碎并 筛分80~150目范围内的物料，即得叶酸固体分散体。
[0026] 采用上述技术方案获得的本发明所述叶酸固体分散体，能够理想的产生本发明所 要达到的目的和技术效果，具体来讲，本发明所述一种叶酸固体分散体及其制备方法能够 产生：1)含量均匀度高；2)溶出行为良好，体内生物利用度高；3)稳定性良好的有益技术 效果。进一步，本发明所述一种叶酸固体分散体及其制备方法，还具有环境友好，易于工业 化放大实现的综合优势。
[0027]需要说明的是，在此，为了使本发明所述技术领域人员能够更加清楚无误的理解 本发明的
【发明内容】
和技术内涵，本发明的发明人对所述涉及到的专业术语、符号，所应用到 的试剂耗材和仪器设备做如下说明：
[0028] "目":指中国药典2010版中所陈述的粒度计量单位；
[0029] "仪器设备":无特别说明均为市售常规仪器设备；
[0030] "辅料试剂":无特别说明均为市售常规试剂耗材；
[0031] "Tmax" :指给药后药物达到最大血药浓度时的时间；
[0032] "Cmax":指给药后机体内检测到的最大血药浓度；
[0033] "单位制剂":指所述叶酸口服固体制剂的每一单位制剂，例如对于片剂是指1片， 胶囊剂指1粒，颗粒剂、散剂指1袋；
[0034] "AUCiJ' :指血药浓度-时间曲线下面积，在生物利用度研究过程中，在给药剂量 相同的前提下，该数值高则说明生物利用度高，该数值低说明生物利用度低，需要进一步说 明的是，本发明所述生物利用度的高低采用此数值的高低来表示。
【具体实施方式】
[0035] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0036] 实施例1
[0037] 叶酸固体分散体的制备：
[0038] 处方：
[0039]
[0040] 工艺：
[0041] 1)称取处方量的叶酸和泊洛沙姆188,先将泊洛沙姆188于65°C条件下完全融化， 然后加入叶酸，搅拌至完全熔融；
[0042] 2)将1)所得熔融完全的叶酸和亲水性载体于冰浴、搅拌条件下迅速冷却至完全 固化，然后在-15°C条件下冷冻4小时；
[0043] 3)取冷冻后的2)所得物料，在35°C条件下干燥2小时后取出，粉碎并筛分80~ 150目范围内的物料，即得叶酸固体分散体。
[0044] 实施例2
[0045] 叶酸固体分散体的制备：
[0046] 处方：
[0047]
[0048] 工艺：
[0049] 1)称取处方量的叶酸和聚乙二醇6000,先将聚乙二醇6000于80°C条件下完全融 化，然后加入叶酸，搅拌至完全熔融；
[0050] 2)将1)所得熔融完全的叶酸和亲水性载体于冰浴、搅拌条件下迅速冷却至完全 固化，然后在_25°C条件下冷冻6小时；
[0051] 3)取冷冻后的2)所得物料，在45°C条件下干燥6小时后取出，粉碎并筛分80~ 150目范围内的物料，即得叶酸固体分散体。
[0052] 实施例3
[0053] 叶酸固体分散体的制备：
[0054]处方：
[0055]
[0056] 工艺：
[0057] 1)称取处方量的叶酸和亲水性载体，先将载体于70°C条件下完全融化，然后加入 叶酸，搅拌至完全熔融；
[0058] 2)将1)所得熔融完全的叶酸和亲水性载体于冰浴、搅拌条件下迅速冷却至完全 固化，然后在_20°C条件下冷冻8小时；
[0059] 3)取冷冻后的2)所得物料，在40°C条件下干燥4小时后取出，粉碎并筛分80~ 150目范围内的物料，即得叶酸固体分散体。
[0060] 实施例4
[0061] 叶酸固体分散体的制备：
[0062]处方：
[0064] 工艺：[0065] 1)称取处方量的叶酸和亲水性载体，先将载体于75°C条件下完全融化，然后加入
[0063] 叶酸，搅拌至完全熔