热熔挤出法制备银杏内酯b无定形固体分散体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别设计一种银杏内醋B无定形固体分散体及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 银杏叶为银杏科植物银杏GinkgobilogbaL.的干燥叶，研究发现银杏叶富含银 杏总黄酬和银杏祗内醋（包括银杏内醋A，银杏内醋B，白果内醋等）。目前，国内药剂领域 对银杏叶的研究，仅仅停留在银杏叶总黄酬或银杏内醋提取物的剂型改造方面，对其单一 有效成分研究却不多。
[0003] 银杏内醋B(GinkgolideB，GB)是银杏总内醋中抗血小板活化因子（PAF)，抗血小 板聚集，抗血栓活性最强的有效单体。研究表明，银杏中的银杏内醋B具有特殊的分子结 构和显著的药理活性，它能有效地溶出血栓，并可通过大脑血脑屏障进入脑组织，是治疗急 性、亚急性脑血栓和防治老年脑血管疾病的有效药物。本发明所说的银杏内醋B的分子式 C20H25O1。，分子量为424. 14,烙点为346. 45°C，结构式为：
[0004]
[0005] 研究证明银杏内醋B的闭环结构为主要活性形式，开环后结构破坏，活性减弱。法 国Beau化ur-Ipsen公司开发的银杏内醋B粉针剂使其在碱性条件下开环形式成盐，提高溶 解度。该注射粉针剂存在如下缺陷：1)使用开环形式作为药用形式，临床疗效较差；2)粉针 复溶后成碱性，林春颖等对银杏祗类内醋稳定性研究表明银杏内醋B在碱性条件下稳定性 差（林春颖，梁莉君，曾翠梅，中国新药与临床药理，2013年11月，第24卷第6期）；3) 其冻干粉针剂也存在复溶性差的缺点（白林，梅世昌，陶忠华，中国药业，2007年第16卷第 3期）。
[0006] 口服固体制剂可W直接使用银杏内醋B闭环形式作为药用形式，不存在银杏内醋 B粉针剂的上述缺陷，并且病人顺应性好。但银杏内醋B在生物药剂学分类系统度C巧中属 于第II类，即具有良好的生理渗透性，但水溶性较差，25°C时仅为69. 26 + 2. 63mg·L1。其 较差的溶解度及溶出速率是导致其较低口服生物利用度（绝对生物利用度仅有3-7%)的 主要原因。
[0007] 中国专利文献（公开号CN200710020096. 8)中公开了一种高生物利用度的银杏内 醋B药物的口服制剂及其制备，该专利先使用气流粉碎技术将银杏内醋B药物粉末粉碎至 5-10μπι粒径，微粉化处理的药物粉末与辅料混匀后直接压片。该发明存在的主要缺陷有： 1)发明中经微粉化后的银杏内醋仍然W细小的晶体颗粒状态存在辅料中，压片及放置过程 中会发生聚集，导致溶解度下降（阿基业，刘云，冯琳，固体制剂工艺对药物晶型的影响，中 国医药工业杂志，2000年11期）；2)根据Ostwald-Freundlich提出的药物溶解度、溶出速 率与粒径的关系，仅有将药物晶体粒径减小至lOOnm的球形粒子后，才能显著提高药物的 溶解度和溶出速率，而该发明中微晶仅能达到5-10μπι，无法明显改善溶出度，提高生物利 用度的能力有限。无定形药物没有晶格束缚，比微晶具有更好的溶解度、溶出速率及生物利 用度，制备粒径小的微晶来提高提高生物利用度并非最优选择（林瑞来，难溶性药物溶解 度的提高方法，中国医药指南，2010年1月第8卷第3期）。
[0008] 中国专利文献（公开号CN102038642A)公开了一种银杏内醋Β固体分散体及制备 方法，该固体分散体是由如下工艺制备：首先用乙酸乙醋溶解银杏内醋Β制备溶液I，用甲 醇溶解聚维酬制备溶液II，然后将两溶液混合、揽拌，减压回收溶剂制备。该发明存在的缺 陷有：1)制备过程中使用乙酸乙醋和甲醇等有机溶剂，安全性较差；2)该专利未对固体分 散体中银杏内醋Β的晶型状态进行表征；3)该专利仅研究了体外溶出的改善情况，未进行 体内生物利用度研究。
[0009] 中国专利文献（公开号CN102204879A)采用溶剂法制备GB-聚维酬固体分散体， 该专利利用固体分散体技术提高药物溶解度，改善药物吸收效果，但仍存在W下缺陷：①制 备过程中使用毒性较大的有机溶剂，存在溶剂残留等安全问题；②要获得分子状态分散的 固体分散体需要使用大量载体材料，导致其载药量偏低。
[0010] 与传统制剂技术相比，热烙挤出技术直接将药物与载体材料混合物在一定溫度和 压力下，快速混合挤出混合物制备固体分散体，不需要使用有机溶剂，且具有很好的抑晶 性，可W保证无定形药物稳定的存在于载体中。但因热烙挤出过程中使用高溫，所W采用热 烙挤出制备固体分散体时需要药物及载体辅料有一定的热稳定性。中国专利文献（公开号 CN103099803A)公开了一种通过热烙挤出法制备固体分散体或采用微粉化方法增溶银杏内 醋提取物的方法，其热烙挤出工艺步骤为将银杏内醋提取物与辅料混匀，置热烙挤出设备 中，在一定热烙溫度、转速条件下，烙化挤出，冷却粉碎。该专利使用的模型药物为银杏内醋 提取物，为多组分的混合物，具有较低的烙点，可W在溫度50-250°C下直接挤出。而对像银 杏内醋B单体（烙点=346. 4Γ)运种的高烙点药物，难W在该溫度范围内挤出，更高的挤 出溫度则超过绝大多数载体材料最大耐受溫度，无法解决药物及载体稳定性差的问题。
[0011] 中国专利文献（公开号CN101306202A)公开了一种银杏酬醋-环糊精包合物及其 制备方法，该发明将银杏酬醋与环糊精包合物溶于水中，充分揽拌后减压真空干燥制得产 品。该发明采用的是银杏酬醋混合物作为药效成分，成分复杂，安全性不及银杏内醋B单体 制剂。生物利用度研究表明仅为普通制剂的1-2倍，提高程度不够理想。
[0012] 银杏内醋B在生物药剂学分类系统度CS)中属于第II类，即具较差的水中溶解度 和溶出速率，体内生物利用度极低。难溶性药物与亲水性载体经热烙挤出制备固体分散体 是提高药物溶解度和溶出速率的有效方法。但银杏内醋B为一高烙点化合物，其烙点为 346.6°C，难W在50-250°C范围内通过热烙挤出法制备固体分散体，需要更高的挤出溫度， 则超过大多数载体材料最大耐受溫度。
[0013]经过专利和文献资料检索，未见有将研磨微粉化与热烙挤出技术联合应用于制备 高烙点药物固体分散体的相关报道。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的是提供一种W无定型状态分散的银杏内醋B固体分散体制剂及制 备方法，显著提高其溶解度和溶出速率，从而提高银杏内醋B的体内生物利用度。
[0015] 本发明针对银杏内醋B制剂目前存在的问题，首先将银杏内醋B与载体材料采用 研磨微粉化技术共同干法研磨制备粒径<10μm药物载体微粉化共晶粉末，大大降低药物 烙点，然后在60-18(TC溫度范围内应用热烙挤出技术将上述药物与载体共晶粉末经热烙挤 出成功制备银杏内醋B速释型固体分散体，药物在固体分散体中W无定形状态分散，极大 的提高了药物在辅料体系中的分散程度W及银杏内醋B的体外溶出度，显著提高药物溶解 度和溶出速率，进而提高银杏内醋B体内生物利用度。
[0016] 此外，本发明针对银杏内醋B的结构特征，选用聚乙締己内酷胺-聚醋酸乙締 醋-聚乙二醇接枝共聚物等一系列与药物具有良好相容性的水溶性载体，不仅有效提高了 载药量，而且增强了固体分散体的稳定性，使药物W无定形状态长时间稳定存在于固体分 散体中，保证药物的高溶解度和溶出速率，具有良好的研究和应用价值。
[0017] 为了实现上述发明目的，本发