左卡尼汀的固体分散体组合物及其制备方法和药物应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种健康品组合物，及其制备方法和应用，具体是左卡尼汀的固体分 散体组合物，以及其制备方法和应用。本发明所述的健康品组合物，包括但不限于药物、营 养健康品、医用食品、保健食品或功能食品、普通食品等。
【背景技术】
[0002] 左卡尼汀，又称左旋肉碱，是哺乳动物和人体内能量代谢中必需的体内天然物质， 其主要功能是促进脂类代谢。在缺血、缺氧时，脂酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀 也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而减低。缺血、缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜 通透性升高，堆积的脂酰CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以 糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡，足够量的游离卡尼 汀可以使堆积的脂酰一 CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化 磷酸化得以顺利进行。左旋卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，脑、肾等许 多组织器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。卡尼汀还能增加NADH细胞C色素还原酶、细胞色 素氧化酶的活性、加速ATP的产生，参与某些药物的解毒作用。对于各种组织缺血缺氧，左 旋卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能。左旋卡尼汀的其他功能有：中等长链 脂肪酸的氧化作用；脂肪酸过氧化物酶的氧化作用；对结合的辅酶A和游离辅酶A二者比 率的缓冲作用；从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸）中产生能量，去除过高辅酶 A的毒性，调节血中氨浓度。另外，研宄表明，左卡尼汀也是精液营养物质的重要能量来源。 人体因肉碱缺乏产生的一系列症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以 及低血压和透析中肌痉挛，以及男性少、弱、畸精子症等。
[0003] 左卡尼汀还包括其化合物盐，例如左卡尼汀酒石酸盐、左卡尼汀盐酸盐，等等。
[0004] 然而，不利的是，左卡尼汀及其盐，很容易吸潮，这对于其制剂的制备、储存、流通 等带来严重不良影响，尤其是对于生产加工和储存颗粒剂、粉剂产品非常不利。
【发明内容】
[0005] 发明人惊喜地发现，糖醇类物质有一定的吸湿保护性，在日常湿度环境中，当左卡 尼汀或其盐与糖醇类物质以一定比例混合形成固体分散体组合物，能很好的改善左卡尼汀 或其盐的吸湿性，提高其制剂的稳定性。
[0006] 基于以上的研宄和实践，本发明提供了以下方面的技术内容： 第一方面，提供了左卡尼汀或其盐与糖醇类物质的固体分散体、及其制备方法，组合 物应用及制备； 第二方面，提供了一种左卡尼汀或其盐与糖醇类物质和其它药用载体的固体分散体， 以及它的制备方法、应用。
[0007] 本发明所述"固体分散体"是指将左卡尼汀或其盐高度均匀分散于固体载体（分 散体材料），例如糖醇类物质中形成的一种以固体形式存在的分散系统，或者高度分散于 液体载体中而制成固体制剂的分散系统，后者如颗粒剂、粉剂。
[0008] 第一方面，本发明的目的是提供一种左卡尼汀与糖醇类物质的固体分散体组合 物，所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、聚葡萄糖、低聚果糖、甘露醇、 蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、糊精、环糊精、羟丙 基-e-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、 乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙，并且糖 醇类物质与左卡尼汀以重量比为（13~50) :1的比例组合； 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（15~20) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（15~45) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（17~40) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（18~38) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（20~35) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（22~30) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（25~50) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（25~45) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（25~40) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（25~34) :1的比例组合， 优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为（25~35) :1的比例组合； 具体的，例如优选糖醇类物质与左卡尼汀以重量比为13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、 18:1、19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、31:1、32:1、 33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43:1、44:1、45:1、46:1、47:1、 48:1、49:1或50:1等比例组合，所述左卡尼汀还包括左卡尼汀酒石酸盐或左卡尼汀盐酸 盐。
[0009] 本发明还提供了左卡尼汀或其盐与糖醇类物质的固体分散体的三种制备方法： 方法一.干混法，该方法包括：分别取左卡尼汀或其盐和糖醇类物质，分别粉碎过80 目筛，优选过100目筛，按照等量递增混合均匀，或干法制粒、烘干、整粒，而得到固体分散 体，其中所述所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、聚葡萄糖、低聚果 糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、糊精、 环糊精、羟丙基-0-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀 粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯鹿糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊 糖甙； 方法二.湿法制粒法，该方法包括：将左卡尼汀或其盐溶解于乙醇或乙醇-水溶液，将 该溶液均匀喷洒于糖醇类物质，进行湿法制粒，制软材、制粒、干燥、整粒，即得到固体分散 体，其中所述所述糖醇类物质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、聚葡萄糖、低聚果 糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、糊精、 环糊精、羟丙基-0-环糊精、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀 粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉钠、蛋白糖、三氯鹿糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊 糖甙； 方法三.溶剂法，该方法包括：取左卡尼汀或其盐和糖醇类物质，加入溶剂，于20°C 至溶剂沸点温度范围下，搅拌使左卡尼汀或其盐和糖醇类物质溶解或分散于溶剂中，混合 均匀后从该混合物中除去溶剂，并干燥和粉碎而得到固体分散体，其中所述所述糖醇类物 质包括下述一种或多种成分：果糖、木糖醇、聚葡萄糖、低聚果糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、抗 性糊精、山梨糖醇、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、低聚甘露糖、糊精、环糊精、羟丙基-e-环糊精、 微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、淀粉糖、乳糖、羧甲基淀粉 钠、蛋白糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、水苏糖、纽甜、甜菊糖甙；所述溶剂选自乙醇、水 (例如蒸馏水或纯化水）或乙醇水溶液。在上述制备中，除去溶剂和干燥的方法可采取旋 转蒸发仪蒸除、减压蒸除、减压干燥、真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、加热烘干 中的一种或几种。
[0010] 本发明上述的制备方法均能将左卡尼汀或其盐与所述糖醇类物质均匀分散，所 得到的固体分散体，是高度分散的固体粉末或颗粒，左卡尼汀或其盐高度分散在糖醇类物 质中，在糖醇类物质的共混分散的作用下，而且糖醇类物质改变了左卡尼汀或其盐分子的 聚集或晶态形式，能够使得左卡尼汀或其盐的吸湿性得到显著改善，左卡尼汀或其盐与糖 醇类物质的固体分散体可以看作为一种具有药理活性的成分，用这种固体分散体来制备 药物制剂显得十分简便和易于保证药物制剂的品质。
[0011] 进一步的，本发明提供可以通过任意合适的途径给药本发明所述的左卡尼汀或其 盐与糖醇类物