专利名称：用于制备加巴喷丁中间体的改进方法
技术领域：
本发明涉及一种在制备加巴喷丁(gabapentin)中用作中间体的化合物，及其制备方法。更具体地，本发明涉及α，α’-二氰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺，及制备α，α’-二氰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺的方法。
背景技术：
加巴喷丁，1-(氨甲基)-1-环己烷乙酸，具有式I的化学结构 加巴喷丁用于治疗大脑疾病，如癫痫、晕厥发作、运动功能减退和头盖创伤。Satzinger等人的美国专利4024175，其在此引入作为参考，公开了式(I)的加巴喷丁表现出温热性质，并且在某些情况下，表现出麻醉加强或镇静性质以及保护动物免受cardiozole痉挛的作用。加巴喷丁是Neurontin的活性成分，由Warner Lambert公司出售并由食品和药物管理局审定为抗癫痫、抗(疾病)发作、或抗惊厥药物。为此，需要制备纯的和稳定的加巴喷丁。
在一种制备加巴喷丁的方法中，一种中间体α，α’-二氰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺(式I) 通过Guareschi反应按如下方式生成。在溶于乙醇中的气态氨存在下，环己酮与氰基乙酸乙酯在无水环境下反应。该反应表示如下 Guareschi反应效率低，因为完成该反应需要至少48小时，更通常是在48-168小时之间。另外，目前的环境管理使得大规模地制备溶于乙醇中的气态NH3不切实际。
发明概述本发明涉及一种通过使环己酮和氰基乙酸乙酯在氢氧化铵的存在下反应而制备α，α’-二氰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺(式I)的方法。本发明的方法能够在不到24小时的时间内基本上完成。本发明的反应能够在含水的环境中进行并且可以包括至少一种溶剂。该溶剂可以是甲醇、乙醇或任意的对反应无不利作用的类似溶剂。最重要的是，本发明的反应不需要在无水环境中进行。
发明详述我们已经发现，与本领域的在先实践相反，Guareschi反应可以在水的存在下进行。因此，在α，α’-二氰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺的反应中，气态NH3可以被例如氢氧化铵的水溶液取代。这种水溶液很明显更容易操作，因为它们避免了许多由处理溶于乙醇中的气态NH3而引起的环境问题。
因此，在本发明的一个实施方案中，酮与氰基乙酸乙酯在氢氧化铵的存在下缩合。在本发明的另一个实施方案中，所述酮为环己酮。
本发明的反应在不到36-48小时的时间内基本上完成。在本发明的一个实施方案中，反应过程在24-36小时内基本上完成。在优选实施方案中，本发明的反应在不到24小时内基本上完成。
在本发明的一个实施方案中，氰基乙酸乙酯∶酮的摩尔比为1∶0.5-4∶2。在本发明的优选实施方案中，氰基乙酸乙酯∶环己酮的摩尔比为2∶1。
Guareschi反应中使用的有机溶剂可以是醇或另一种极性溶剂。在优选实施方案中，溶剂为甲醇和乙醇。另外，在Guareschi反应中，氰基乙酸酯，如氰基乙酸甲酯可用于代替氰基乙酸乙酯。
在如下的实施例中将进一步描述本发明的实施方案。
实施例1在一个装有回流冷凝器、温度计和搅拌器的三颈圆底烧瓶中加入264.4克氰基乙酸乙酯和312克甲醇。搅拌的同时将溶液冷却到8℃。在8℃下加入2克乙酸铵和1当量环己酮。在1小时内加入60克浓度为25％的氢氧化铵溶液。在加入氢氧化铵的过程中，反应混合物的温度保持在8-11℃。将该溶液在8-11℃下再保持半小时。停止冷却并使得反应混合物的温度在45分钟内升高到25℃。将悬浮液在25℃下保持20小时。20小时后，将悬浮液稍微加热并加入50％的硫酸直到pH为2。在酸化过程中，温度保持在50-55℃。将反应物冷却到12℃，在12℃下将悬浮液搅拌半小时，然后过滤。用甲醇∶水(1∶1重量比)的混合物洗涤滤饼。然后用水洗涤混合物。
干燥后，得到163克α，α’-二氰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺(式I)，分析结果为94％，纯度99.9％。这表示收率为85％。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法， 包括使酮与氰基乙酸乙酯在氢氧化铵的存在下反应。
2.权利要求1的方法，其中酮为环己酮。
3.权利要求1的方法，其中反应在含水的环境中进行。
4.权利要求1的方法，还包括一种溶剂。
5.权利要求4的方法，其中溶剂为甲醇。
6.权利要求4的方法，其中溶剂为乙醇。
7.权利要求1的方法，其中反应在24小时内基本上完成。
8.权利要求1的方法，还包括加入水。
9.权利要求1的方法，其中氰基乙酸乙酯与环己酮的比例为1∶0.5-3∶2。
10.根据权利要求1的方法制备的产品。
11.一种制备式I化合物的方法，包括使环己酮与氰基乙酸乙酯在氢氧化铵的存在下反应。
12.根据权利要求11的方法制备的产品。
13.一种制备α，α’-二氰基-β，β-亚戊基戊二酰亚胺的方法，包括使环己酮与氰基乙酸乙酯在氢氧化铵的存在下反应。
14.根据权利要求13的方法制备的产品。
15.一种通过在水存在下进行Guareschi反应而形成亚戊基戊二酰胺的方法。
16.根据权利要求15的方法制备的产品。
17.一种通过在氢氧化铵存在下进行Guareschi反应而形成亚戊基戊二酰胺的方法。
18.根据权利要求17的方法制备的产品。
19.一种通过在水存在下进行Guareschi反应而形成戊二酰胺的方法。
20.根据权利要求19的方法制备的产品。
21.一种通过在氢氧化铵存在下进行Guareschi反应而形成戊二酰胺的方法。
22.根据权利要求21的方法制备的产品。
全文摘要
本发明涉及一种制备中间体化合物α，α’－二氰基β，β－亚戊基戊二酰亚胺的新方法。该方法包括使酮如环己酮与氰基乙酸乙酯在氢氧化铵存在下进行反应的步骤。
文档编号C07D221/20GK1471507SQ01818189
公开日2004年1月28日 申请日期2001年10月26日 优先权日2000年11月2日
发明者S·M·P·蒙塔纳里, S M P 蒙塔纳里 申请人:特瓦制药工业有限公司