专利名称：4－甲基－2,3,4,5－四氟苄醇的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及在合成拟除虫菊酯(pyrethroid)农药中所用的多氟代苄醇的制备方法。
顺式-3-(卤代链烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸与4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇的酯，尤其七氟菊醋(tefluthrin)[顺式-3-((Z)-2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲基苄基酯]是重要的杀虫剂和杀螨剂产品。因此，需要一种工业上可接受的有效方法用于制备必要的中间体，诸如4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇。
在DE3714602、GB2155464和EP31199中描述了制备4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇的已知方法，但是这些方法涉及了原料苯甲酸或酸的卤化物的还原，其使用了非常昂贵的试剂，诸如氢硼化物；或在非常低的温度将四氟化苯锂化，然后甲基化。这些方法不适合工业应用，因为它们使用了昂贵的试剂或需要特定的低温条件。
本申请人已经发现通过从1，4-二(羟甲基)-2，3，5，6-四氟苯制备4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇可避免这些不利，并且已经设计出有效可行的方法用于从易于得到的化合物2，3，5，6-四氯对二苯腈开始以工业规模生产这两种化合物。
因此提供了一种生产1，4-二(羟甲基)-2，3，5，6-四氟苯的方法，包括a)氟化2，3，5，6-四氯对二苯腈得到2，3，5，6-四氟对二苯腈；b)氢化2，3，5，6-四氟对二苯腈得到1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯；和c)1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯转化为1，4-二(羟甲基)-2，3，5，6-四氟苯。
氟化步骤a)的进行适合使用氟化物交换剂，诸如碱金属氟化物，例如氟化钾，并任选使用相转移催化剂，例如四甲基氯化铵(TMAC)。反应适合在溶剂中进行。适合的溶剂是偶极非质子溶剂，诸如二甲基甲酰胺。反应适合在100-150℃的温度进行，优选130-150℃，并优选在无水条件下。
氢化步骤b)可根据EP99622中的任何过程进行。特别适合的方法是使用氢和诸如钯的金属催化剂。反应可在0℃至约60℃和环境压力至10bar加压下进行。用于该反应的适合溶剂包括醇类；羧酸，诸如甲酸、乙酸；或这些溶剂与水的混合物。用于反应的优选的溶剂是乙酸或含水乙酸。乙酸的摩尔比以2-10∶1为宜，优选4-6∶1。
步骤c)的进行优选通过重氮化并就地将重氮盐水解。重氮化反应适合使用亚硝酸钠水溶液和酸在0-100℃、优选50-80℃进行。在反应中(在亚硝酸盐加入前)胺的浓度以5-30％为宜，优选5-15％。亚硝酸盐对1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺的摩尔比以2-5∶1为宜，优选2∶1。完成步骤c)后，产物可能含有一些所需苄醇产物的酯(例如乙酸酯)。乙酸酯的结构如下所示。
已经发现有利的是将碱加入反应物，然后加热水解酯形成所需的二醇化合物。一旦酯被完全水解，在用溶剂萃取产物进行提纯或用于后继步骤之前，将反应物调节到pH7-10，优选pH9-10。
在本发明的另一个方面，来自步骤c)的1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯可通过下述步骤转化为4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇，i)1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺卤化形成2，3，4，5-四氟-4-(卤代甲基)苄醇；和ii)2，3，4，5-四氟-4-(卤代甲基)苄醇氢化形成4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇。
步骤i)的卤化，其中卤代基团是例如氯或溴，适合使用卤化试剂进行，例如含水的氯化氢或溴化氢。反应适合在两相中在溶剂存在下进行。适合的溶剂是惰性且不与水混溶的溶剂，诸如芳烃，例如甲苯。反应在50-150℃、优选75-100℃进行。
进行步骤ii)氢化反应的条件可在类似于步骤b)的条件，但是存在碱以吸收释放出卤化氢。适合的碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碱土金属氧化物。适合的溶剂是醇、酯或芳烃。
在本发明的另一个方面，4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇与顺式-Z3-(2-氯-1，1，1-三氟-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙酰氯反应， 形成七氟菊醋。
在例如EP-A-31199中描述了用于进行该反应的适合条件。
在本发明的一个优选的实施方案中，2，3，5，6-四氟对苯二腈在羧酸溶剂中氢化，例如在乙酸中，氢化物质过筛后直接送入重氮化步骤(步骤c)，然后无需另外的酸。
在另一个优选实施方案中，用诸如甲基异丁基酮(MiBK)的溶剂从反应物中萃取来自步骤c)的1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯，在减压下除去溶剂，加入第二种溶剂，第二种溶剂适用于步骤i)的卤代反应。适合的第二种溶剂是甲苯。
在另一个优选实施方案中，来自步骤c)的1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯被直接萃取进入也适用于步骤i)卤代反应的溶剂。适合的溶剂是那些对含水的酸稳定的溶剂，诸如芳烃(例如甲苯、二甲苯或卤代苯)或卤代烃(例如二氯乙烷或四氯乙烯)。
下面的实施例用于详细说明本发明的方法和化合物。
1H NMR在Bruker AS 200(200MHz1H)分光计上进行，使用TMS作为参照标准。气相色谱分析用Hewlett Packard 5890 Serise II得到。在压力下的氢化反应在1L不锈钢高压釜中进行，其装配了1000rpm气感涡轮搅拌器。氢气原料经6002型Buchi气体控制器通过下降管，通过Jelabo FP40浴控制加热和冷却。58型负载在碳上的钯催化剂由Johnson Matthey Ltd.提供。
实施例1该实施例描述了1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯的制备。
步骤a制备2，3，5，6-四氟对苯二腈的制备氟化钾(117.7g)和DMF(330g)加入装配了冷凝器、氮气罩(nitrogen blanket)和外部加热冷却盘管的1L蒸汽夹层烧瓶中。混合物在氮气气氛下搅拌5分钟，然后取出样品(5ml)，分析水含量，确认反应混合物含有＜0.2wt％水。然后加入2，3，5，6-四氯对苯二腈(120g)和四甲基氯化铵(1.55g)并在搅拌下将反应混合物加热到115℃。反应在氮气下在115℃保持6小时，然后取样确认反应是否已经完成(即，一氯杂质小于2％)。如果需要，反应混合物在115℃再加热30分钟。反应物冷却至70℃，从反应容器经底部的排放阀排入室温下盛有水(670g)的2L烧杯中。过滤得到的淤浆，滤饼用水洗涤(3×300ml)。2，3，5，6-四氟对苯二腈在过滤器上部分干燥，放入适合的储存容器中。反应得到97.8g水湿润的糊状物，GC分析表明含量为78.6％，得到85.2％产率。
步骤b.制备1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯将水(258g)、乙酸(179g)、2，3，5，6-四氟对苯二腈糊状物(90.6g 100wt％)、湿润剂(Nopco 8050)(0.15g)和5％钯/碳催化剂(1.8g，100wt％)加入高压釜中。将盖密封，开始用氮气净化高压釜除去残留的氧，在气体控制器调零后，用氢气加压至5巴。开启搅拌器，用Buchi控制其将压力自动保持在5巴。人工监控温度，使用外部加热/冷却浴通过人工干预控制反应放热。在开始加入氢气的120分钟内，反应温度从5℃上升至30℃。氢气的消耗通过Buchi气体控制器计算。继续反应直至氢气的消耗停止(通常4小时)。释放残余压力，用氮气净化高压釜。高压釜的内容物通过高压釜底部排放阀排出，然后用少量水洗涤。过滤除去失效的催化剂。滤液和滤饼洗涤水合并，分析产物1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯。反应得到83.4g二胺，等于反应产率88.6％。
步骤c.制备1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟苯1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯(68.6g)、乙酸(104g)、水(451g)和硅酮基消泡剂(0.2g)加入到1L分颈反应烧瓶中，自始至终保持搅拌。烧瓶保持在25℃，用90分钟加入亚硝酸钠水溶液。反应温度在加料期间上升至70℃。亚硝酸盐加料完毕后，反应再在70℃保持30分钟。反应物质取样，用淀粉-碘化物试纸分析。当确认加入过量的亚硝酸钠后(淀粉-碘化物试纸变蓝)，反应冷却至60℃。产物的副产物乙酸酯然后用氢氧化钠处理水解。加入足量的47％氢氧化钠水溶液将pH升高到大于11.5。然后温度上升至90℃并保持30分钟，然后再次测定pH，确认其大于11.5。如果pH不大于11.5，则再加入氢氧化钠溶液并再搅拌30分钟。反应温度降低至60℃，通过加入盐酸将pH调节到9。然后用4-甲基戊-2-酮(MiBK，2×250ml)萃取该溶液，合并有机萃取物，通过定量GLC分析表明1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟苯的产率为90％。
实施例2该实施例描述了4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇的制备。
步骤i.2，3，4，5-四氟-4-(溴甲基)苄醇的制备80g在实施例1中生产的1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟苯在MiBK中的溶液加入到1L用于蒸馏的反应烧瓶中(回流物的返回和总馏出物的接取)。蒸馏除去溶剂，然后蒸汽蒸馏。加入甲苯(303g)，残留的水通过共沸蒸馏除去。搅拌溶液并加热到60℃30分钟，向反应混合物中加入Silcolapse(0.2g)和48％溴化氢水溶液(109.3g)并加热到95℃。然后，在分离器中收集甲苯水共沸物，甲苯层再循环回到反应容器。反应在95℃加热5.5小时同时再循环甲苯。混合物冷却到55℃，加入水(150ml)和48％氢溴酸水溶液(36.6g)。该分离的混合物在55℃搅拌15分钟，然后在除去水相前静置30分钟。得到的甲苯/产物层进一步用预制的水(150ml)和40％醋酸钠水溶液(36g)的混合物洗涤，搅拌并静置，然后排放含水缓冲液层。分析甲苯层的2，3，4，5-四氟-4-(溴甲基)苄醇产品，得到96.2％产率。
步骤ii制备4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇下面的步骤使用还原器，其为1L玻璃高压釜，工作体积350-500ml，装配有气体分散搅拌器(1000rpm)，气体进料经6002型Buchi气体控制器进入下降管，加热和冷却通过Jelabo FP40浴控制。将甲醇(362g)、水(6g)、2，3，4，5-四氟-4-(溴甲基)苄醇(95.1g，100wt％)、氧化镁(18.1g)和Johnson Matthey 58型5％钯/碳催化剂(0.8g，100wt％)加入到高压釜中。将盖密封，开始用氮气净化高压釜除去残留的氧气，然后用氢气加压至2.5巴，然欧将气体控制器调零。开启搅拌器，通过Buchi控制器自动将压力保持在2.5巴。通过外部的加热/冷却浴将反应温度自始至终控制在50℃。继续反应直至停止消耗氢气(通常60-90分钟)。释放余压，用氮气净化高压釜。通过高压釜底部的排放阀将高压釜内容物排出，然后用少量甲醇(30g)洗涤。过滤除去失效的催化剂和无机盐，滤饼用甲醇洗涤(2×30g)。合并滤液和滤饼洗涤液。分析得出反应生成了60.4g 2，3，4，5-四氟-4-甲基苄醇，相当于反应产率89.4％。
实施例3该实施例描述了顺式-3-((Z)-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基)-2，2-二甲基环丙羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲基苄基酯。
顺式-Z3-(2-氯-1，1，1-三氟-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙酰氯(257g)置于装有搅拌器、温度计、表面下的氮气入口和蒸汽夹层滴液漏斗的反应器中。对酰氯喷射氮气并在整个后继过程中保持。熔融的4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇(188.1g)加入滴液漏斗。在漏斗中的温度保持在80℃。用3小时将醇加入酰氯混合物中。在加料期间最高的反应温度允许达到45℃。加料完成时，反应物温度上升到95℃并保持2小时。GC分析用于确认是否全部酰氯已经消耗并且没有过量的反应物剩余。混合物冷却到60℃，排出熔融的反应物，称重并分析。反应得到423.3g熔融的顺式-3-((Z)-2-氯-3，3，3-三氟-丙-1-烯基)-2，2-二甲基环丙羧酸2，3，5，6-四氟-4-甲基苄基酯，基于已知标准的分析表明该物质为92.5wt％，总反应产率为96.5％。
权利要求
1.一种生产4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇的方法，包括a)氟化2，3，5，6-四氯对二苯腈，得到2，3，5，6-四氟对二苯腈；b)氢化2，3，5，6-四氟对二苯腈，得到1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯；和c)将1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟苯转化为1，4-二(羟甲基)-2，3，5，6-四氟苯。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤c)的进行是通过重氮化1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯，然后直接就地水解得到的重氮盐。
3.根据权利要求1或权利要求2的方法，还包括步骤i)使1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺卤化，形成4-(卤代甲基)-2，3，4，5-四氟苄醇，其中卤代是氯代或溴代；和ii)使4-(卤代甲基)-2，3，4，5-四氟苄醇氢化，形成4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，该方法进一步包括将4-甲基-2，3，5，6-四氟苄醇与顺式-Z3-(2-氯-1，1，1-三氟-2-丙烯基)-2，2-二甲基环丙酰氯反应，形成七氟菊醋。
5.根据权利要求2-4中任一项的方法，其中在将1，4-二(氨基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯转化成1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯的步骤之后进行水解反应，将酯副产物转化成所需的1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯。
6.根据权利要求2-5中任一项的方法，其中将2，3，5，6-四氟对苯二腈在羧酸溶剂中氢化，所得氢化物质过滤后直接送入重氮化步骤(步骤c)，从而无需另外的酸。
7.根据权利要求2-6中任一项的方法，其中将含有1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯的反应物调节到pH 7-10，并将1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯萃取到溶剂中。
8.根据权利要求3-7中任一项的方法，其中用溶剂，例如甲基异丁基酮(MiBK)，从反应物中萃取来自步骤c)的1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯；在减压下除去溶剂；并加入第二种溶剂，该第二种溶剂适用于将1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺卤化以形成4-(卤代甲基)-2，3，4，5-四氟苄醇。
9.根据权利要求3-7中任一项的方法，其中来自步骤c)的1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯被直接萃取进入溶剂中，该溶剂也用于将1，4-二(羟基甲基)-2，3，5，6-四氟化苯胺卤化形成4-(卤代甲基)-2，3，4，5-四氟苄醇。
全文摘要
一种制备1，4－二(羟基甲基)－2，3，5，6－四氟化苯的方法，包括氟化2，3，5，6－四氯对二苯腈得到2，3，5，6－四氟对二苯腈；氢化2，3，5，6－四氟对二苯腈得到1，4－二(氨基甲基)－2，3，5，6－四氟苯；和1，4－二(氨基甲基)－2，3，5，6－四氟苯转化为1，4－二(羟甲基)－2，3，5，6－四氟苯。
文档编号C07C29/09GK1839113SQ01818042
公开日2006年9月27日 申请日期2001年10月18日 优先权日2000年10月27日
发明者R·V·H·琼斯 申请人:辛甄塔有限公司