即，2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基氧甲基）哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝 基氧甲基）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基氧甲基）哌啶-1-基异丁酸 酯（本文分别标识为化合物Sa1JajP 3a 3) ; (ii)连接至哌啶环3位的碳原子的R1基团为 氮氧供体基团_〇繼2;和连接至哌啶环4和5位的碳原子的各个R i基团为H，即，2, 2, 6, 6-四 甲基-3-(硝基氧）哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基氧）哌啶-1-基丙酸 酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基氧）哌啶-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物31^、 3132和3b 3) ; (iii)连接至哌啶环4位的碳原子的R1基团为氮氧供体基团-CH2-ONO2;和连接 至哌啶环3和5位的碳原子的各个R 1基团为H，即，2, 2, 6, 6-四甲基-4-(硝基氧甲基）哌 啶-1-基乙酸酯、2, 2, 6, 6-四甲基-4-(硝基氧甲基）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四 甲基-4-(硝基氧甲基）哌啶-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物4ai、4a2和4a 3); (iv) 连接至哌啶环4位的碳原子的R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至哌啶环3和 5位的碳原子的各个R1基团为H，即，2, 2, 6, 6-四甲基-4-(硝基氧）哌啶-1-基乙酸酯， 2, 2, 6, 6-四甲基-4-(硝基氧）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-4-(硝基氧）哌 啶-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物41^413；^^ 4b 3) ; (V)连接至哌啶环3和4位 的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-CH 2-0N02;和连接至哌啶环5位的碳原子的R 团为H，即，2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4-二（硝基氧甲基）哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲 基-3, 4-二（硝基氧甲基）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4-二（硝基氧甲基） 哌啶-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物5a3) ; (vi)连接至哌啶环3和4位 的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至哌啶环5位的碳原子的R i基团为 H，即，2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4-二（硝基氧）哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4-二 (硝基氧）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4-二（硝基氧）哌啶-1-基异丁 酸酯（本文分别标识为化合物SbpSbjP 5b 3) ; (vii)连接至哌啶环3和5位的碳原子的 各个R1基团为氮氧供体基团-CH 2-0N024P连接至哌啶环4位的碳原子的R i基团为H，即， 2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-二（硝基氧甲基）哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-二 (硝基氧甲基）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-二（硝基氧甲基）哌啶-1-基 异丁酸酯（本文分别标识为化合物Ga1AajP 6a 3) ; (viii)连接至哌啶环3和5位的碳原 子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至哌啶环4位的碳原子的R1基团为H，即， 2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-二（硝基氧）哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-二（硝基 氧）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-二（硝基氧）哌啶-1-基异丁酸酯（本 文分别标识为化合物ebpebjp 6b 3) ; (ix)连接至哌啶环3至5位的碳原子的各个札基 团为氮氧供体基团-CH2-ONO2, 即，2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4, 5-三（硝基氧甲基）哌啶-1-基 乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4, 5-三（硝基氧甲基）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四 甲基-3, 4, 5-三（硝基氧甲基）哌啶-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物7ai、7a2 和7a3);或（X)连接至哌啶环3至5位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2，即， 2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4, 5-三（硝基氧）哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4, 5-三 (硝基氧）哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-3, 4, 5-三（硝基氧）哌啶-1-基异丁 酸酯（本文分别标识为化合物Tb1JbjP 7b 3)。
[0043] 在进一步的具体的实施方案中，根据本发明的方法使用的化合物为式Ic的化合 物，即，η为3的通式I的化合物，其中R2各自为甲基；R3为甲基、乙基或异丙基；和⑴连 接至氮杂环庚烷环3位的碳原子的R1基团为氮氧供体基团-CH2-ONO2;和连接至氮杂环庚 烷环4至6位的碳原子的各个R 1基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3-(硝基氧甲基）氮杂 环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3-(硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和 2, 2, 7, 7-四甲基-3-(硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物 SapSajPSa3) ; (ii)连接至氮杂环庚烧环3位的碳原子的R1基团为氮氧供体基团_0繼2;和 连接至氮杂环庚烷环4至6位的碳原子的各个R 1基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3-(硝基 氧）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3-(硝基氧）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和 2, 2, 7, 7-四甲基-3-(硝基氧）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物Sbp 8132和8b 3) ; (iii)连接至氮杂环庚烧环4位的碳原子的R1基团为氮氧供体基团-CH2-ONO2; 和连接至氮杂环庚烷环3、5和6位的碳原子的各个R 1基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-4-(硝 基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-4-(硝基氧甲基）氮杂环庚 烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-4-(硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本 文分别标识为化合物Qa1WajP 9a 3) ; (iv)连接至氮杂环庚烧环4位的碳原子的R1基团为 氮氧供体基团-ONO2^P连接至氮杂环庚烷环3、5和6位的碳原子的各个R i基团为H，即， 2, 2, 7, 7-四甲基-4-(硝基氧）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-4-(硝基氧） 氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-4-(硝基氧）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯 (本文分别标识为化合物Qb1Wbjpgb 3) ;(v)连接至氮杂环庚烷环3和4位的碳原子的各个 R1基团为氮氧供体基团-CH2-ONO2;和连接至氮杂环庚烷环5和6位的碳原子的各个R i基团 为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4-二（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四 甲基-3, 4-二（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4-二（硝 基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物10%、IOa2和IOa 3) ; (vi) 连接至氮杂环庚烷环3和4位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至 氮杂环庚烷环5和6位的碳原子的各个R1基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4-二（硝基 氧）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4-二（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基丙 酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4-二（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标 识为化合物IObp 10132和IOb 3) ; (Vii)连接至氮杂环庚烧环3和5位的碳原子的各个札基 团为氮氧供体基团-CH2-ONO2;和连接至氮杂环庚烷环4和6位的碳原子的各个R i基团为 H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 5-二（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲 基-3, 5-二（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-3, 5-二（硝基 氧甲基）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物11%、Ila2和Ila 3) ; (viii) 连接至氮杂环庚烷环3和5位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至 氮杂环庚烷环4和6位的碳原子的各个R1基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 5-二（硝基 氧）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 5-二（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基丙 酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-3, 5-二（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标 识为化合物Ilb1UlbjP lib 3) ; (ix)连接至氮杂环庚烧环3和6位的碳原子的各个札基 团为氮氧供体基团-CH2-ONO2;和连接至氮杂环庚烷环4和5位的碳原子的各个R i基团为 H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 6-二（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲 基-3, 6-二（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-3, 6-二（硝基 氧甲基）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物12ai、12a2和12a 3) ;(x)连 接至氮杂环庚烷环3和6位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至氮杂 环庚烷环4和5位的碳原子的各个R1基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 6-二（硝基氧）氮 杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 6-二（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯， 和2, 2, 7, 7-四甲基-3, 6-二（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化 合物12bi、12bjP 12b 3) ; (xi)连接至氮杂环庚烷环3至5位的碳原子的各个R1基团为氮氧 供体基团-CH2-ONO 2JP连接至氮杂环庚烷环6位的碳原子的R i基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲 基-3, 4, 5-三（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 5-三（硝 基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 5-三（硝基氧甲基）氮杂 环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物13ai、13a2和13a 3) ;(xii)连接至氮杂环 庚烷环3至5位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至氮杂环庚烷环6 位的碳原子的R1基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 5-三（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基 乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 5-三（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四 甲基-3, 4, 5-三（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物131^、 13132和13b 3) ; (xiii)连接至氮杂环庚烧环3、4和6位的碳原子的各个R1基团为氮氧供 体基团-CH2-ONO2^P连接至氮杂环庚烷环5位的碳原子的R i基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲 基-3, 4, 6-三（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 6-三（硝 基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 6-三（硝基氧甲基）氮杂 环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物14&1、Ha2和14a 3) ; (xiv)连接至氮杂环 庚烷环3、4和6位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至氮杂环庚烷环 5位的碳原子的R1基团为H，即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 6-三（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基 乙酸酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 6-三（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四 甲基-3, 4, 6-三（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物141ν 14132和14b 3) ; (XV)连接至氮杂环庚烧环3至6位的碳原子的各个R1基团为氮氧供体基 团-CH2-ONO 2, 即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 5, 6-四（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基乙酸酯， 2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 5, 6-四（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四 甲基-3, 4, 5, 6-四（硝基氧甲基）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物 15a 3);或（xvi)连接至氮杂环庚烧环3至6位的碳原子的各个&基团为氮 氧供体基团-ONO 2, 即，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 5, 6-四（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基乙酸 酯，2, 2, 7, 7-四甲基-3, 4, 5, 6-四（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 7, 7-四甲 基-3, 4, 5, 6-四（硝基氧）氮杂环庚烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物151^ 15b2 和 15b3) 〇
[0044] 还在其它具体的实施方案中，本发明的化合物为式Ia的化合物，其中R2各自为 甲基；R 3为甲基、乙基或异丙基；和（i)连接至吡咯烷环3位的碳原子的R1基团为氮氧供 体基团-CH 2-ONO2;和连接至吡咯烷环4位的碳原子的R i基团为-CONH 2，即，2, 2, 5, 5-四甲 基-3-(硝基氧甲基）-4-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基乙酸酯，2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧 甲基）-4-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧甲基）-4-氨 基甲酰基-吡咯烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物16ai、16a 2和16a3);或（ii)连 接至吡咯烷环3位的碳原子的R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;和连接至吡咯烷环4位的碳原 子的R1基团为-CONH 2, 即，2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧）-4-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基乙 酸酯，2, 2, 5, 5-四甲基-3-(硝基氧）-4-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基丙酸酯，和2, 2, 5, 5-四 甲基-3-(硝基氧）-4-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物Ieb1、 1613 2和 16b 3)。
[0045] 还在其它具体的实施方案中，本发明的化合物为式Ib的化合物，其中R2各自为 甲基；R 3为甲基、乙基或异丙基；和（i)连接至哌啶环3位的碳原子的R 团为氮氧供体 基团-CH2-ONO2;连接至哌啶环4位的碳原子的R i基团为-COOH ;和连接至哌啶环5位的碳 原子的的R1基团为H，即，2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基氧甲基）-4-羧基-哌啶-1-基乙酸 酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基氧甲基）-4-羧基-哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲 基-3-(硝基氧甲基）-4-羧基-哌啶-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物17&1、17a 2 和17a3);或（ii)连接至哌啶环3位的碳原子的R1基团为氮氧供体基团-ONO 2;连接至哌 啶环4位的碳原子的R1基团为-COOH ;和连接至哌啶环5位的碳原子的R i基团为H，即， 2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基氧）-4-羧基-哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基 氧）-4-羧基-哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-3-(硝基氧）-4-羧基-哌啶-1-基 异丁酸酯（本文分别标识为化合物17bi、17bjP 17b 3)。
[0046] 表2 :通式I的化合物，本文标识为Ia1 3至15a i 3*
[0049] *各个氮氧供体基团为-ONO2而不是-CH2-ONO 2的相似化合物在本文中标识为化合 物Ib1 3至15b丄3
[0050] 还在进一步的具体的实施方案中，本发明的化合物为式Ib的化合物，其中私各 自为甲基；R 3为甲基、乙基或异丙基；连接至哌啶环4位的碳原子的R i基团为氮氧供体基 团-O-CH2-CH(ONO2)CH2-ONO 2JP连接至哌啶环3和5位的碳原子的各个R1基团为H，即， 2, 2, 6, 6-四甲基-4-(2, 3-二（硝基氧）丙氧基）-哌啶-1-基乙酸酯，2, 2, 6, 6-四甲 基-4-(2, 3-二（硝基氧）丙氧基）-哌啶-1-基丙酸酯，和2, 2, 6, 6-四甲基-4-(2, 3-二 (硝基氧）丙氧基）-哌啶-1-基异丁酸酯（本文分别标识为化合物18p 182和18 3)。
[0051] 本发明的化合物可根据现有技术中任何技术和方法来合成，例如，如下文实施例 部分关于化合物Ia^lajP Ia 3的记述。
[0052] 表3 :式I的化合物，本文标识为Wa1 3*、Ha1 3*和W1 3
[0054] *氮氧供体基团为-ONO2而不是-CH 2_(^02的相似化合物在本文中标识为化合物 16b! 3和 17b ! 3
[0055] 通式I的化合物可具有一个或多个不对称中心，并可相应地存在作为对映异构体 即光学异构体（R、S或外消旋体，其中某些对映异构体的光学纯度可为90%、95%、99%以 上）和作为非对映异构体二者存在。特别地，手性中心可例如，处在分别为通式la、Ib和 Ic的1-吡咯烷基酯衍生物、1-哌啶基酯衍生物和1-氮杂环庚烷基酯衍生物的各个碳原子 处。应理解，本发明涵盖所有此类对映异构体、异构体及其混合物，和其药学上可接受的盐 和溶剂化物。
[0056] 通式I的化合物的光学活性形式可用本领域中已知的任何方法制备，例如，通过 重结晶技术拆分（resolution)外消旋形式；通过手性合成；通过用手性溶剂提取；或通过 用手性固定相进行色谱分离。获得光学活性材料的方法的非限制性实例为穿过手性膜运 输，即，使外消旋体与薄膜屏障接触，浓度或压力差导致优先穿过膜屏障运输，并且由于仅 允许外消旋体的一个对映异构体通过的膜的非外消旋手性性质而发生的分离的技术。也可 使用手性色谱，包括模拟移动床色谱。多种手性固定相可商购获得。
[0057] 本发明的化合物是美国专利号6, 448, 267、6, 455, 542和6, 759, 430中公开的相应 的1-吡咯烷基氧、1-哌啶基氧和1-氮杂环庚烷基氧衍生物的前药，并因此预期在所有那些 临床指征中有效，其中那些化合物有助于预防、治疗或管理与氧化应激或内皮功能障碍相 关的任何病况。此类病况包括但不限于，视网膜缺血再灌注损伤；急性前部缺血性视神经病 变；视网膜中央动脉阻塞；溶血性疾病，包括球形红细胞症、G6H)缺乏、镰状细胞病、地中海 贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿症；糖尿病，包括糖尿病创面和糖尿病性视网膜病、肾病和 心血管病；心血管病，例如缺血性心脏病、心绞痛、心肌缺血再灌注损伤和梗死、急性和慢性 肢体缺血再灌注损伤、充血性心力衰竭（CHF)、动脉粥样硬化、外周动脉高血压性心律失常、 特发性肺高压（idiopathic pulmonary hypertension)、与特发性肺纤维化相关的肺高压、 与溶血性疾病相关的肺高压、新生儿原发性肺高压、先天性膈疝和胎粪吸入继发的肺高压； 先天性心脏病继发的肺高压；二尖瓣反流、心房或心室间隔缺损继发的肺高压；造影剂诱 发的肾病变；哮喘；创伤；低血容量性、神经性或感染性休克；特发性勃起障碍；根治性神经 保留前列腺切除术继发的勃起障碍；毒物诱导的吸入性肺损伤；氯吸入肺损伤；神经毒性； 神经退行性和神经性疾病包括阿尔茨海默病和帕金森病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、痉 挛（癫痫）疾病、AIDS-痴呆和涉及学习和记忆过程的疾病；青光眼和眼内高压；胃分泌、肠 道（包括括约肌）的松弛和蠕动的疾病；药物和疾病诱发的肾病变；病理性（过早）和生理 性子宫收缩；细胞防御障碍；内皮细胞功能异常诱发的疾病；糖尿病中的胰岛素抗性；妊娠 诱发的高血