借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒的制作方法
【专利摘要】本发明提供借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒、包含其的组合物及其制备方法。本发明的微颗粒通过喷射装置以内窥镜的方式被给药时，具有无堵塞现象的优点。
【专利说明】
借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒
技术领域
[0001] 本发明设及可无医疗用导管的堵塞现象地W内窥镜的方式向生物体内进行给药 的微颗粒、包含其的组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 手术期间的出血管理尤其重要。因为失血可对患者产生很多问题，并且在不正确 的位置存在血液的现象会对正常组织带来危害或者会妨碍医生观察手术部位的能力。运种 出血现象在最小微创手术(例如，腹腔镜手术)的过程中也会成为问题。
[0003] 胃肠道出血(gastrointestinal bleeding)作为临床中经常接触到的临床疾病， 胃肠道出血的80% W上产生在上部胃肠道，上部胃肠道出血是指在食道、胃及十二指肠的 病变中出血而吐血或产生血便的疾病。上部胃肠道出血通过内窥镜检查可确认90% W上的 出血病灶，而且众所周知，40~50%的出血病灶的原因在于胃溃瘍或十二指肠溃瘍出血。
[0004] 最近，较多的进行胃或大肠的息肉切除术、用于治疗早期胃癌和大肠癌的粘膜切 除术及内窥镜手术治疗，在执行运些手术的过程中或者完成手术后，由于出血会而发生需 要进行急诊手术的情况，甚至会发生死亡的情况。
[0005] 最近，为了治疗如上所述的手术过程中的出血或者胃肠道出血，而进行利用内窥 镜的止血。利用内窥镜的上述止血方法如下，即，在使插入于体内的内窥镜导管（医疗用导 管）接近至需要止血的粘膜损伤部位后，通过导管给药或喷射适当的止血剂，由此完成止 血。为此，作为医疗装置，目前使用hemospray(Cook Medical Inc.)和lindoclot?。
[0006] 上述装置通过向与装置相连接的医疗用导管供给规定大小的压力来给药或喷射 止血成分。但是，由于在止血成分的给药过程中产生导管堵塞现象，从而存在无法及时对出 血部位进行止血的问题。
[0007] 为此，可考虑增加向医疗用导管供给的压力的方案，但是，由于上述导管需要插入 于人体内，从而随着压力的增加会对手术部位产生影响，进而存在无法将压力增加至解决 导管堵塞现象的程度的临界点的问题。
[000引在本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了其引用。所引用的论文 及专利文献的公开内容全部插入于本说明书作为参照，从而更加明确说明本发明所属技术 领域的水平及本发明的内容。
【发明内容】
[0009] 技术问题
[0010] 将用于止血、伤口覆盖等的药理活性物质借助医疗用导管W内窥镜的方式向体内 进行给药时，为了开发不产生导管堵塞现象的制剂，本发明人进行了深入研究。其结果确认 了可通过具有规定粒径的微颗粒向目标部位无医疗用导管堵塞现象地进行给药及喷射，而 不是使用粉末状的制剂，由此完成了本发明。
[0011] 因此，本发明的目的在于，提供借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒。
[0012]本发明的再一目的在于，提供借助医疗用导管的生物体内给药用组合物。
[001引本发明的还有一目的在于，提供能够W0.5~2bar的压力借助内径为1.0~3.5mm 的医疗用导管无导管堵塞现象地W内窥镜的方式向生物体内进行给药的微颗粒的制备方 法。
[0014] 本发明的另一目的在于，提供将包含生物相容性及生物降解性高分子且具有100 ~350皿的粒径的高分子微颗粒W0.5~化ar的压力借助内径为1.0~3.5mm的医疗用导管 W内窥镜(endoscopical ly)的方式向生物体内进行给药的方法。
[0015] 可通过下述发明的详细说明、保护范围及附图进一步明确本发明其他目的及优 点。
[0016] 解决问题的手段
[0017] 根据本发明的一实施方式，本发明提供借助医疗用导管的生物体内给药性微颗 粒，其特征在于，作为W0.5~化ar的压力借助内径为1.0~3.5mm的医疗用导管W内窥镜的 方式向生物体内进行给药的颗粒，上述颗粒为包含生物相容性及生物降解性高分子且具有 100~350μπι的粒径的高分子微颗粒。
[0018] 根据本发明的再一实施方式，本发明提供包含上述借助医疗用导管的生物体内给 药性微颗粒且借助医疗用导管的生物体内给药用组合物。
[0019] 根据本发明的还有一实施方式，本发明提供能够W0.5~2bar的压力借助内径为 1.0~3.5mm的医疗用导管无导管堵塞现象地W内窥镜的方式向生物体内进行给药的微颗 粒的制备方法，上述方法包括制备包含生物相容性及生物降解性高分子且具有100~350μπι 的粒径的高分子微颗粒的步骤。
[0020] 根据本发明的另一实施方式，本发明提供将包含生物相容性及生物降解性高分子 且具有100~3 50WI1的粒径的高分子微颗粒W 0.5~2bar的压力借助内径为1.0~3.5mm的医 疗用导管W内窥镜的方式向生物体内进行给药的方法。
[0021] 将用于止血、伤口覆盖等的药理活性物质借助医疗用导管W内窥镜的方式向体内 进行给药时，为了开发不产生导管堵塞现象的制剂，本发明人进行了深入研究。其结果确认 了可通过具有规定粒径的微颗粒向目标部位无医疗用导管堵塞现象地进行给药及喷射，而 不是使用粉末状的制剂。
[0022] 基于如下的内容完成了本发明，即，当通过向具有特定内径的医疗用导管（内窥镜 导管)施加特定压力来对制剂(例如，医疗用粘合剂)进行给药时，只有具有100~350μπι的粒 径的微颗粒才能无导管堵塞现象地进行给药及喷射。因此，根据本发明，具有上述范围大小 的微颗粒借助医疗用导管（内径为1.0~3.5mm，0.5~2bar的压力何无导管堵塞现象地向 生物体内W内窥镜的方式进行给药。
[0023] 在本说明书使用的术语内窥镜的方式给药"是指借助如插入于生物体内的导 管（内窥镜导管）的医疗用导管向体内组织等的目标部位给药。可举例，如hemospray和 化doclot?利用喷射装置W内窥镜的方式进行给药，上述喷射装置W根据使用人员的操作 向设置于上述的喷射装置的内窥镜导管(插入于生物体内）施加压力的方式对物质进行给 药。但是，可适用于本发明的喷射装置不局限于hemospray和化doclot?，只要是可借助设置 于装置的导管向体内注入物质的装置即可无限定地适用。
[0024] 本发明中的医疗用导管是指在医疗领域中通常使用的导管等的具有直径的管，在 本说明书中相互交替使用医疗用导管和内窥镜导管。
[0025] 本发明的微颗粒由生物相容性及生物降解性的高分子制备。
[0026] 在本说明书使用的术语"高分子微颗粒"或"生物体内给药性微颗粒"是指使具有 生物相容性及生物降解性的特性的高分子W通过颗粒间力或其他物质(例如，赋形剂)来形 成集合体的方式获得微米级的颗粒物。因此，无论何种方式的表现术语，只要是包含生物相 容性及生物降解性高分子且粒径为100~350WI1的颗粒物(包括片剂），则属于本发明提出的 微颗粒的范围。例如，运种微颗粒可W是颗粒、微球、多孔性微球及微珠等。并且，可解释成 如下，即，上述高分子微颗粒或生物体内给药性微颗粒的范围还包括粒径为100~350μηι范 围内的同族或异族的多种高分子微颗粒的集合体或混合物。
[0027] 在本说明书使用的术语"生物相容性"是指作为生物医用材料中所需的性质，可对 生物体不起到坏影响而执行原有的功能且与生物体共存的材料的属性，术语"生物降解性" 是指当暴露在生理溶液(physiological solution)时可被分解的性质，例如，可在包括人 类在内的哺乳动物的生物体内借助体液或微生物等被分解的性质。
[0028] 根据本发明的一实例，上述生物相容性及生物降解性高分子将葡萄糖单元作为基 本单元，并且与α及β无关地具有选自由1，3-糖巧键、1，4-糖巧键及1，6-糖巧键组成的组中 的糖巧键。作为其例子为α-葡聚糖及β-葡聚糖，α-葡聚糖为直链淀粉(α-1，4键）、支链淀粉 (α-1，4键和α-1，6键）、动物淀粉(α-1，4键和α-1，6键)及右旋糖酢(α-1，6键)等，β-葡聚糖为 纤维素酶(β-1，4键）、褐藻类的褐藻淀粉(β-1，3键)及地衣类的地衣多糖(β-1，3键和β-1，4 键)等，本发明的高分子并不限定于此。
[0029] 根据本发明的一实例，在上述葡萄糖的第二个或第五个碳可具有-0Η基、-Ν出基、- NHC0C出基或-00Η基。例如，运种高分子为右旋糖酢、壳聚糖、透明质酸、藻酸盐、纤维素系列 及淀粉(S化rch)等。
[0030] 根据本发明的一实例，上述生物相容性及生物降解性高分子为藻酸盐;壳聚糖;右 旋糖酢;血清白蛋白；右旋糖酢硫酸醋;纤维素酶鹿多糖;琼脂糖;直链淀粉;蛋白聚糖;糖 胺聚糖;胶原蛋白；明胶;果胶;卡拉胶;聚赖氨酸;普鲁兰多糖支链淀粉;鱼精蛋白；含氨基 聚乙二醇(PEG)、聚乳酸-?基乙酸共聚物(PLGA，poly(lactic-co-glycolic)acid)、树状聚 物（den化imer)、聚乳酸（PLLA，pol}fA-lactide)或聚乙締亚胺（PEI，Polyethylenimine); 包含腐胺（putrescine)、尸胺（cadaverine)、亚精胺（spermidine)或精胺（spermine)的化 合物或高分子;蛋白质或多肤。
[0031] 根据本发明的一实例，上述糖胺聚糖(glycosaminoglycan)包括透明质酸、硫酸软 骨素、硫酸皮肤素、硫酸肝素，肝素及硫酸角质素。
[0032] 根据本发明的一实例，上述生物相容性及生物降解性高分子的重均分子量为1000 至500000。可使用聚丙締酷胺凝胶电泳（SDS-PAGE)、高效液相色谱法化PLC)的离子缔合色 谱法及凝胶渗透色谱法等的方法来测定上述高分子的分子量分布及平均分子量。
[0033] 可通过本领域公知的常规微颗粒制备方法制备包含上述生物相容性及生物降解 性高分子的微颗粒。作为一例，可通过微流体系统、封装器及乳化法等制备包含上述高分子 的微颗粒。并且，在制备作为微颗粒的颗粒的情况下，可利用流化床设备(流化床颗粒机)进 行颗粒化，但从设置于上述设备膨胀室化xpansion chamber)的上部（Top spray)或下部 (Bottom spray)的喷嘴朝向各个下部或上部的空间喷雾液体材料，从而生成与借助喷雾干 燥而成的干燥品相似的颗粒，并且使上述颗粒在装置内部w流化状态滞留规定时间，从而 借助液体材料使颗粒之间反复进行粘结及覆盖，由此使颗粒直径逐渐增大。
[0034] 根据本发明的一实例，除了生物相容性及生物降解性高分子W外，上述高分子微 颗粒还可W包含医疗用赋形剂。作为制剂时通常使用的上述赋形剂，可包括乳糖、右旋糖、 薦糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、憐酸巧、藻酸盐，明胶、娃酸巧、微晶纤维素、聚乙 締化咯烧酬、纤维素酶、水、糖浆、甲基纤维素、径基苯甲酸甲醋、径基苯甲酸丙醋、滑石、硬 脂酸儀及矿物油等，但并不局限于此。除了上述成分W外，本发明的微颗粒还可额外的包含 结合剂、润滑剂、润湿剂、着色剂、表面活性剂、乳化剂、保鲜剂、抑调节剂等。
[0035] 根据本发明，向上述医疗用导管施加的压力可在0.5~化ar的范围内自由地进行 设定，可通过上述范围的压力并借助医疗用导管向生物体内对具有100~350WI1的粒径的微 颗粒无堵塞现象地进行给药。
[0036] 根据本发明的一实例，向上述医疗用导管施加的压力为0.5~1.化ar，在一特定例 中，向上述医疗用导管施加的压力为0.5~1.化ar，在另一特定例中，向上述医疗用导管施 加的压力为〇.7~1.化ar。
[0037] 根据本发明的一实例，上述医疗用导管的内径为1.0~3.5mm。
[003引在一特定例中，上述医疗用导管的内径为1.5~3.2mm，在再一特定例中，上述医疗 用导管的内径为1.6~3.0mm，在还有一特定例中，上述医疗用导管的内径为1.7~2.5mm，在 另一特定例中，上述医疗用导管的内径为1.8~2.3mm，在又一特定例中，上述医疗用导管的 内径为1.9~2.2mm。
[0039] 发明的效果
[0040] 本发明的特征及优点如下。
[0041] (i)本发明提供借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒、包含其的组合物及其 制备方法。
[0042] (ii)本发明的微颗粒在借助喷射装置W内窥镜的方式进行给药时，具有不产生堵 塞现象的优点。
【附图说明】
[0043] 图1为在本发明实施例中制备的各高分子(藻酸盐、壳聚糖及透明质酸)微颗粒的 扫描电子显微镜(SEM)图像。
[0044] 图2为在本发明实施例中制备的各高分子(右旋糖酢、径乙基纤维素)微颗粒的扫 描电子显微镜图像。
[0045] 图3为示出在本发明实施例中使用的喷射装置的本体与医疗用导管的实际形状的 照片。
[0046] 图4为示出在本发明实施例中使用的喷射装置的整体结合形状(本体+内窥镜导管 +盛有高分子微颗粒的小瓶)的照片。
【具体实施方式】
[0047] W下，通过实施例对本发明进行更详细的说明。运些实施例仅用于更具体地说明 本发明，根据本发明的宗旨，本发明的范围并不限定于运些实施例，对于本发明所属技术领 域的普通技术人员而言，运是理所当然的。
[004引实施例
[0049] 实施例1.生物相容性及生物降解性高分子的颗粒化
[0050] 通过使用各种赋形剂来对生物相容性及生物降解性高分子进行粒子化(颗粒化）。 具体地，通过混合300mg的乳糖化actose#100)、550mg的微晶纤维素酶(MCC)、75mg的低取代 径丙基纤维素化-HPC)和1500mg的所要颗粒化的高分子来制备混合物。向500mg的100%乙 醇添加 lOOmg的聚乙締化咯烧酬(PVP K-30)和8.5mg的食用色素(青色1号），并通过混合、揽 拌使上述聚乙締化咯烧酬和食用色素完全溶解，从而制备结合液。将上述混合物与结合液 相混合后，进行联合并使用20目来制粒。
[0051] 通过干燥机对已制粒的上述颗粒进行干燥，W使上述颗粒的干燥失重为3% W下。 在使用50目从新对所干燥的混合物进行制粒后，通过添加25mg的硬脂酸儀来制备2500mg的 湿式颗粒组合物。除了挥发不见的挥发性成分W外，湿式颗粒的组合物包含3重量％ W内的 低取代径丙基纤维素化-HPC)、12重量％ W内的乳糖化actose#100)、22重量％ W内的微晶 纤维素酶、2重量内的聚乙締化咯烧酬(PVP Κ-30)、1重量％的硬脂酸儀。
[0化2] 表1 [0化3]
[0054] 实施例2.高分子颗粒的尺寸确认
[0055] 在将金离子涂敷于通过上述方法制备的高分子颗粒之后，通过扫描型电子显微镜 (SirionTM/SlPERDRYn)在100倍的倍率下进行观察。所制备的各高分子颗粒的扫描电子显 微镜图像示出在图1及图2。
[0056]实施例3.利用高分子颗粒的喷射测试
[0057] 利用目前市场销售中的喷射装置(Alto化ooter，Cook Medical Inc.，压力为 化ar)且借助长度为2m的导管（内径为2.2mm)对被颗粒化成微米级的高分子进行喷射测试。 图3及图4示出使用的喷射装置和导管的实际形状。
[005引通过确认喷射时Alto Shooter的各部位的高分子颗粒的残存量来评价喷射程度。 若在各部位存在较多的高分子颗粒的残存量或者产生堵塞现象，则评价为喷射力不良，若 几乎无残存量或者不产生堵塞现象，则评价为喷射力优秀，由此制定评价标准来进行评价。
[0059] 评价结果如下述表2。
[0060] 评价标准
[0061] +++:在喷射装置中几乎无高分子颗粒的残存量且无堵塞现象。
[0062] ++:在喷射装置中残存有高分子颗粒且无堵塞现象。
[0063] +:在喷射装置中存在高分子颗粒且产生堵塞现象。
[0064] 表 2 [00 化]
[0066] 如上述表2示出，具有100~350μπι的粒径的高分子颗粒在喷射力方面优秀，不仅在 喷射装置的各部位几乎无残存量，而且不产生导管堵塞现象(表2)。而且，作为目前销售中 产品的hemospray和化dodot?(颗粒大小为lOOymW下)产生导管堵塞现象。
[0067] 并且，在按尺寸（100皿[^下、100~350皿、350~600皿)并利用Alto Shooter总共 喷射10次高分子颗粒后，计算它们的喷射成功率，利用喷射时所喷射的量和残留的量，在喷 射后，评价与回收率（％)(或喷射量;数学式1)相关的定量性结果，并示出在表3中。
[0068] 数学式1
[0069]
[0070] 表 3
[0071]
[0072] 如上述表3所示，具有100~350WI1的粒径的高分子颗粒的喷射力比其他大小的颗 粒优秀且不产生导管的堵塞现象。相反，由于具有~100的粒径的颗粒产生导管堵塞现象， 从而无法正常进行喷射，而具有350~600WI1的粒径的颗粒没有进行喷射(表3)。
[0073] 另一方面，根据表3的结果，在喷射具有100~350WI1的粒径的高分子颗粒后，其回 收率为85 %，而且在喷射上述高分子颗粒后，虽然在小瓶中没有残存，但在装置和导管壁面 因静电导致略微的损失（因此，可将80~85%的回收率视为最大值）。
[0074] 进而，在利用不同内径的导管（1.9Φ、2.0Φ、2.2Φ)并通过Alto Shooter喷射高 分子颗粒(粒径为100~350μπι)后，评价其喷射量(数学式2)并显示在表4中。
[00巧]数学式2
[0079] 如表4所示，在内径为1.9~2.2mm的导管中所确认的100~350μηι大小的颗粒无导 管堵塞现象地完成了喷射(表4)。
[0080] W上，对本发明的特定部分进行了详细的说明，对本发明所属技术领域的普通技 术人员而言，运些具体的技术仅用于优选的实例，而不是用于限定本发明的范围，运是非常 明确的。因此，基于所附的发明要求保护范围和其等同物定义本发明的实际保护范围。
【主权项】
1. 一种借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒，其特征在于，作为以0.5~2bar的压 力借助内径为1.0~3.5_的医疗用导管以内窥镜的方式向生物体内给药的颗粒，上述颗粒 为包含生物相容性及生物降解性高分子且具有100~350μπι的粒径的高分子微颗粒。2. 根据权利要求1所述的借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒，其特征在于，上述 生物相容性及生物降解性高分子将葡萄糖单元作为基本单元，包含选自由1，3-糖苷键、1， 4-糖苷键以及1，6_糖苷键组成的组中的至少一个以上的糖苷键。3. 根据权利要求2所述的借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒，其特征在于，在上 述葡萄糖的第二个或第五个碳具有-OH基、-NH 2基、-NHCOCH3基或-OOH基。4. 根据权利要求1所述的借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒，其特征在于，除了 生物相容性以及生物降解性高分子以外，上述高分子微颗粒还包含医疗用赋形剂。5. -种借助医疗用导管的生物体内给药用组合物，其特征在于，包含权利要求1至4中 任一项所述的借助医疗用导管的生物体内给药性微颗粒。6. -种能够以0.5~2bar的压力借助内径为1.0~3.5mm的医疗用导管无导管堵塞现象 地以内窥镜的方式向生物体内进行给药的微颗粒的制备方法，其特征在于，上述方法包括 制备包含生物相容性及生物降解性高分子且具有100~350μπι的粒径的高分子微颗粒的步 骤。7. -种给药方法，其特征在于，将包含生物相容性以及生物降解性高分子且具有100~ 350μηι的粒径的高分子微颗粒以0.5~2bar的压力借助内径为1.0~3.5mm的医疗用导管以 内窥镜的方式向生物体内进行给药。
【文档编号】A61K9/16GK105934242SQ201580005237
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2015年1月21日
【发明人】李恩惠, 金根洙, 李敦行, 朴永焕
【申请人】犹他-仁荷Dds及新医疗技术开发共同研究所