优选包含亲脂性活性剂的脂质微胶囊和包含它的组合物，它们的制备方法和它们在皮肤...的制作方法

优选包含亲脂性活性剂的脂质微胶囊和包含它的组合物，它们的制备方法和它们在皮肤 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及脂质微胶囊，其优选地包含至少一种亲脂性活性成分，更特别地呈溶解形式的类维生素A，涉及包含它们的药物组合物和它们的制备方法。本发明还涉及用于治疗皮肤病学疾病的组合物。
【专利说明】优选包含亲脂性活性剂的脂质微胶囊和包含它的组合物，它 们的制备方法和它们在皮肤病学和化妆品中的用途
[0001] 本发明设及具有油内相和非聚合物外壳的脂质微胶囊，其通过使用至少一种选自 两亲脂质体的脂类化合物获得。
[0002] 特别地，本发明设及包含至少一种亲脂性活性成分的脂质微胶囊，所述活性剂W 溶解在微胶囊的油忍中的形式存在。
[0003] 本发明还设及由分散在水相中的具有油忍的微胶囊组成的初级乳状液，和设及在 可接受的载体中包含该初级乳状液的组合物。
[0004] 本发明还设及初级乳状液的制备方法，和包含脂质微胶囊的组合物的制备方法。 最后，本发明设及用于治疗皮肤病学疾病的药物组合物。
[0005] 本领域的技术人员一直遇到活性剂，尤其具有药物活性和/或化妆活性的亲脂性 活性成分的配制的困难，运是因为它们在介质中的溶解度(其可能偶尔显示是不利的）。而 且，一旦溶解，活性剂应该是稳定的，W及包含它的组合物也是稳定的。
[0006] 本发明在运里要解决的问题因此是设想在物理上和在化学上是稳定的组合物，它 能够促进活性剂的配制同时改善它的保护因此它在将它渗入在其中的组合物中的稳定性。
[0007] 因此，
【申请人】令人惊讶地发现：允许改变在活性剂的溶解介质和外部相之间的界 面的结构的特定脂质微胶囊的使用对溶解的活性剂所达到的含量和对它在组合物中的稳 定性具有影响。在本发明中，该活性剂溶于脂质微胶囊的油忍中。
[0008] 在现有技术中存在多种允许获得微胶囊的封装技术。
[0009] 用"微囊化"定义允许制备由包含活性材料的包裹性材料构成的单个分离的微粒 的所有技术。
[0010] 术语"微胶囊"表示其直径为1-100化m的物体。术语"纳米胶囊"表示其尺寸小于微 米的胶囊。
[0011] 封装的物质可分割的固体细颗粒，液体，或气体化合物形式存在。微胶囊允许 W精细分割的状态形式保存该封装的物质，并在希望的条件下盐析。
[0012] 通过微囊化获得的微粒可两种不同类型形态存在： 为颗粒的微球，该颗粒由形成基质的连续大分子或脂质网络构成，在该基质中存在精 细分散的活性材料。运种后者可W呈固体细颗粒或溶液的小液滴的形式存在。
[0013] 微胶囊，其是储存容器颗粒，其由液体或固体活性材料的忍构成，该忍由连续固体 包裹材料外壳围绕。
[0014] 可W根据不同标准进行分类不同微囊化方法。Richard和Benoit， (Microencapsulation, 2000, Techniques de I'Ing自nieur, J2210, 1-20)提出四种不 同分类微囊化方法的方式： ?所述方法可W根据使用或不使用有机溶剂进行分类，某些技术如使用超临界流体的 复合凝聚， ?分散介质的物质种类也可W还用作为分类的基础:它可W是液体(界面缩聚，凝聚）， 气体(喷射干燥，流化床包裹），或超临界状态(相分离） ?用于获得胶囊的化合物所属于的类别也可w允许分类封装方式:可w使用的预形成 的聚合物(凝聚），脂类化合物(喷射-凝结），或单体(界面缩聚反应，分散介质的聚合） ?最后，最后一种分类基于实施微囊化所根据的原理的性质：区分为物理-化学方法、 化学方法和机械方法。
[0015] 不同的封装方法根据方法的性质被归纳在下面显示的表中（Finch et Bodmeier, 2005, Microencapsulation, Wiley-VCH verlag Gm地 & Co, KGa, WeinheimlO.1002/ 14356007.al6_575)〇
[0016] 而机械方法仅允许获得微球，微胶囊通常通过物理-化学方法或化学方法获得。运 些方法需要使用预形成的包裹剂，如聚合物或单体，该单体通过特定的聚合机理在原位允 许形成包裹材料。
[0017] 根据如W下定义的本发明，微胶囊和允许获得它们的方法相对于现有技术具有不 包含聚合物，或挥发性有机溶剂和不使用溫度周期的优点。
[0018] 根据本发明，"挥发性溶剂"理解为被认为不稳定的任何溶剂，即具有严格低于100 °C的沸点。类似地，任何具有高于或等于100°C的沸点的溶剂根据本发明将被认为是非挥发 性。
[0019] 在微囊化的大多数应用的情况下，活性物质首先在定义的时间段期间被保持并保 护在微胶囊的忍中，然后按一定的释放速度逐渐地穿过该膜进行释放，或者一次性大量地 释放。在运种情况下，该释放通过提供特定释放的方法进行触发。
[0020] 在运里本发明要解决的问题因此是设想一种在物理上和在化学上稳定的组合物， 其可W包含至少一种用于治疗皮肤病的亲脂性活性成分，所述活性成分为溶解的形式。根 据本发明的组合物目的尤其为改善活性成分的配制同时保证它的稳定性w及使用的容易 性和对于在病理可W达到的身体的任何区域上的施用来说可接受的化妆性。
[0021] "物理稳定性"根据本发明理解为其物理性质如特征刺激感官特征、微胶囊尺寸、 抑和粘度随着时间并且在不同的溫度条件:4°c，环境溫度，40°C下是稳定的组合物。
[0022] "化学稳定性"根据本发明理解为能够包含随着时间并且在无论怎样的溫度条件： 4Γ，环境溫度，4(TC下，在化学上稳定的活性成分的组合物。
[0023] "环境溫度"理解为15-25Γ的溫度。
[0024] 根据本发明，亲脂性活性成分，W溶解在稳定组合物中的形式存在。
[0025] 许多亲脂性活性剂通常具有溶解和稳定性的难度，因此限制将它们渗入在通常使 用的载体中，并使得难W获得稳定组合物。
[0026] 而且，在局部配制剂中加入增溶剂通常提高制剂的刺激性，同时引起该组合物的 不稳定性和因此不具有该所遇到的问题的理想的解决方案。
[0027] 根据本发明的组合物因此可W在微胶囊中包含至少一种因为具有溶解困难和稳 定性而本领域技术人员已知的活性成分。根据本发明可使用的活性剂非限定性地可W是： -在强水性介质中难溶的和难稳定的活性剂，如植物提取物，尤其青黛（indigo Naturalis)。根据本发明可优选使用的其它活性剂还是前列腺素的类似物。"前列腺素的类 似物"，可W非限定性地提及曲伏前列素，拉坦前列素，他氣前列腺素。优选使用曲伏前列 素。 -具有对组合物的抑依赖性降解的活性剂，如类皮质激素，尤其氯倍他索及其醋，倍他 米松及其醋，aclom自thasome和其醋，它们在抑巧时不稳定。优选使用氯倍他索丙酸醋。 -对氧化敏感的活性剂，如酪衍生物。"酪衍生物"，可W非限制性地提到氨酿，雷琐酪 或lucinol，间苯二酪，4-径基茵香酸，氨酿单乙酸和氨酿单苄基酸。优选使用氨酿和雷琐 酪。
[0028] "脂质微胶囊"被理解为具有微米尺寸（即具有高于微米的尺寸）的泡状体系，其由 围绕在环境溫度下为液体或半-液体的油忍的非聚合脂质外壳构成。
[0029] "油忍或内脂肪相"被理解为具有微米尺寸的脂质微胶囊的内相，其包含与水不混 溶的亲脂性溶剂。
[0030] 本发明因此设及具有微米尺寸的脂质微胶囊的配制剂，其可W改善用于治疗皮肤 病的亲脂性活性剂成分的配制和稳定性。
[0031] 本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊的油忍是亲脂性的，允许溶解更大量的疏水 活性剂成分。
[0032] 本发明是体系使用具有微米尺寸的脂质微胶囊(而不使用通常用于形成外壳的挥 发性有机溶剂)的体系，因此限制毒性和不耐受性，特别地刺激作用的风险。
[0033] 根据本发明，组合物包含具有微米尺寸的脂质微胶囊和不包含脂质微球。相反，月旨 质微球是基质颗粒，即其整个体积在环境溫度下是固体。当微球包含药物学可接受的活性 成分时，其精细地被分散于或溶于固体基质中。根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊 是运样的颗粒，其忍由一种或多种在环境溫度下为液体或半-液体的脂肪体组成并可W包 含呈溶解形式的活性成分，并且其外壳是脂肪性质并是非聚合物。事实上，根据本发明的具 有微米尺寸的脂质微胶囊不需要任何聚合物并因此不需要在原位的聚合反应。
[0034]
【申请人】因此令人惊讶地已经发现，包含至少一种亲脂性活性成分（呈在具有微米 尺寸的脂质微胶囊(其在亲水环境中）中溶解的形式(而不需要使用聚合物或挥发性有机溶 剂)组合物借助于所述活性成分在微胶囊中的封装确保活性剂的稳定性。根据本发明组合 物还可W有利于活性剂的皮肤渗透，运在疾病皮肤的治疗中是有用的。
[0035] 本发明第一个目的因此为具有微米尺寸的脂质微胶囊，其包含油内相，由至少一 种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的非聚合物外壳。
[0036] 优选，根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊包含至少一种溶于油内相中的亲 脂性活性成分。
[0037] 特别地，根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊优选由W下构成： -使用至少一种脂类化合物获得的非聚合物外壳， -至少一种油忍，亲脂性活性剂溶解在其中. -至少一种溶于所述油忍中的亲脂性活性成分。
[0038] 本发明尤其设及不使用挥发性有机溶剂获得的具有微米尺寸的脂质微胶囊。
[0039] 本发明目的还为由分散在水相中的具有微米尺寸的脂质微胶囊组成的初级乳状 液。
[0040] "初级乳状液"，因此理解为由分散在连续水相中的具有固体或半-固体界面的具 有微米尺寸的脂质微胶囊组成的脂质体系，所述微胶囊包含可W包含呈溶解形式的亲脂性 活性成分的油忍、使用脂类化合物获得的外壳，该外壳在油内相和连续水相之间形成半-固 体或固体界面。运种初级乳状液因此是水包油类型的乳状液。
[0041] 所述根据本发明的水包油类型的初级乳状液可W被渗入在药物学可接受的载体 中，如凝胶，溶液或乳状液，如霜或洗剂。
[0042] 本发明因此还设及包含根据本发明的初级乳状液的组合物。
[0043] 特别地，本发明因此还设及组合物，尤其药物和/或化妆品组合物，所述组合物包 含，在药物学或化妆品可接受的载体中，根据本发明的初级乳状液。
[0044] 本发明因此设及药物组合物，所述组合物在药物学可接受的载体中包含由具有微 米尺寸的脂质微胶囊组成的初级乳状液，该脂质微胶囊优选由W下构成： -使用至少一种脂类化合物获得的非聚合物外壳 -至少一种油忍，亲脂性活性成分溶解在其中. -至少一种亲脂性活性成分。
[0045] 所述具有微米尺寸的脂质微胶囊被分散在水相中。
[0046] 根据本发明的"组合物"因此理解为初级乳状液，其被渗入在药物学可接受的载 体，如赋形剂或赋形剂混合物中，可W形成呈可W是可喷涂的或不可喷涂的凝胶、溶液或乳 状液形式(如霜或洗剂)的组合物。
[0047] 根据本发明的组合物具有在化学上和在物理上是稳定的优点。
[004引根据本发明的"具有微米尺寸的脂质微胶囊"，理解为其尺寸优选地为1叫1-10化m 的脂质微体系。
[0049] 根据一种优选的制备方式，50%的脂质微胶囊具有至少一个为1-8化m，优选地为1- 5化m的平均尺寸。在特别优选的方式中，根据本发明的微胶囊具有为1-2化m的平均尺寸。
[0050] 具有微米尺寸的脂质微胶囊W0.1-30%重量，优选为0.5-20%，和更特别地1-10%的 量存在于根据本发明的组合物中，相对于组合物的总重量。
[0051] 微胶囊每个由在环境溫度下为液体或半-液体的忍，和使用至少一种脂类化合物 获得的外壳构成。
[0052] 优选，脂质微胶囊由在环境溫度下为液体或半-液体忍构成，该油忍包含至少一种 溶解在该油忍中的亲脂性活性成分。
[0053] 现有技术(US8057823，FR2805761和W02011/036234)介绍了包含憐脂酷胆碱的脂 质胶囊，但是它们是纳米尺寸，并且为了它们的制备需要系统存在至少一种由脂肪醇和脂 肪酸的氧乙基化衍生的亲水性非离子助表面活性剂。
[0054] 与现有技术不同，本发明设及仅仅包含憐脂酷胆碱的具有微米尺寸的脂质微胶 囊，无其它附加的亲脂性或亲水性助表面活性剂。
[0055] 包封在环境溫度下为液体或半-液体的油忍的外壳优选由在环境溫度下为刚性 的、非聚合的材料组成，并且该材料的转变溫度或烙化溫度是高的。为了在环境溫度下是硬 的，转变溫度或烙化溫度应该高于35°C，优选高于40°C和理想地高于45°C。
[0056] 在根据本发明的微胶囊中，外壳由至少一种两亲类型的脂类化合物构成。优选地， 外壳由唯一脂类化合物构成，脂类化合物有利地选自两亲脂类化合物。更优选地，脂类化合 物选自憐脂类化合物，和更确切地，憐脂酷胆碱或卵憐脂。憐脂酷胆碱或卵憐脂显示出优良 的与皮肤的相容性与非常弱的潜在刺激性。
[0057] 作为可使用的卵憐脂，尤其可W提及天然或合成或衍生的大豆或鸡蛋的卵憐脂。 第一类型卵憐脂是憐脂酷胆碱(PC)。它存在其它类型的卵憐脂，包括憐脂酷甘油、憐脂酷肌 醇、銷憐脂和憐脂酷乙醇胺。
[005引在具有高于35°C的转变溫度的卵憐脂中，更特别地可W提及二栋桐酷基憐脂酷胆 碱(DPPC)，憐脂酷胆碱二硬脂酷基(DSPC)，憐脂酷胆碱二山蒲基(DBPC)，栋桐酷基-硬脂酷 基憐脂酷胆碱(PSPC)栋桐酷基-山鑛基憐脂酷胆碱(PSPC)，硬脂酷基-山鑛基憐脂酷胆碱 (SBPC)，W及任何具有长脂肪酸和它们的衍生物链的饱和卵憐脂。
[0059] 在本发明中尤其使用的卵憐脂在环境溫度下是固体，运有利于形成围绕液体或 半-液体忍的半-固体界面。运种配制剂允许封装溶于油忍中的活性成分。
[0060] 根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊更特别地包含在内相和连续水相之间 的半-固体或固体界面，运是由于使用卵憐脂优选地氨化卵憐脂作为唯一脂类化物。更特别 地根据本发明使用的氨化卵憐脂具有高的饱和憐脂酷胆碱百分比。
[0061] "高百分比"理解为高于85%的氨化(或饱和)憐脂酷胆碱的量，相对于卵憐脂的总 重量。
[0062] 作为根据本发明优选使用的卵憐脂，可W提到，某些具有高于85%的含量的氨化憐 脂酷胆碱的氨化卵憐脂，如，例如由Lipoid公司销售的P 100-3级的Lipoid ?，90H级的 Phospholipon?，由Cargill销售的200 細级的Epikuron?，或由Lucas Meyer销售的 Emulmet化? 950。优选地，作为唯一脂类化合物使用的卵憐脂是化ospholipon? 90H，其 中氨化憐脂酷胆碱含量高于90%，其转变溫度为大约54°C。
[0063] 封装如上所定义的液体或半-液体忍的脂类化合物WO.01-10%重量，优选为0.05- 5%重量，和更优选地0.1-1%重量的量存在，相对于组合物的总重量。
[0064] 脂类化合物尤其氨化卵憐脂，根据本发明允许它单独地封装活性剂，运避免运种 活性剂与水相的接触，并因此为它提供化学稳定性。特别地，脂质微胶囊，尤其该外壳，不含 有任何助表面活性剂，特别地亲脂或亲水性助表面活性剂。
[0065] 具有微米尺寸的脂质微胶囊尤其不含有挥发性有机溶剂。
[0066] 特别地，具有微米尺寸的脂质微胶囊不含有聚合物。
[0067] "活性剂"，在本发明的意义上理解为具有药物活性和/或化妆活性的化合物。
[0068] "亲脂性"，在本发明的意义上理解为在环境溫度下或在为25-90°C溫度下可溶于 液体或半-液体脂肪体中的化合物。换言之，亲脂性物质是脂溶性的。
[0069] 优选，亲脂性活性成分选自植物提取物，前列腺素的类似物，皮质激素和酪衍生 物。
[0070] 根据一种实施方式，活性成分选自植物提取物，特别地青黛。
[0071 ]根据一种实施方式，所述活性成分选自前列腺素的类似物，特别地曲伏前列素，拉 坦前列素和他氣前列腺素，更优选地曲伏前列素。
[0072] 根据一种实施方式，所述活性成分选自皮质激素，特别地，丙酸氯倍他索。
[0073] 根据一种实施方式，活性成分选自酪衍生物，优选地氨酿，雷琐酪或lucinol，间苯 二酪，4-径基茵香酸，氨酿单乙酸、氨酿单苄基酸，更优选地，根据运种实施方式，所述活性 成分选自氨酿和雷琐酪。
[0074] 优选，所述活性成分选自青黛，曲伏前列素，丙酸氯倍他索，氨酿和雷琐酪。
[0075] 根据一种实施方式，亲脂性活性成分具有化妆活性并尤其可W选自保湿活性剂和 日光遮蔽剂。
[0076] 在根据本发明的微胶囊中存在的亲脂性活性成分是与刺激性活性成分不同的。
[0077] 根据本发明的组合物包含0.001-10%重量的至少一种亲脂性活性成分，相对于组 合物的总重量，优选0.005-5%重量的活性剂，相对于组合物的总重量。
[0078] 亲脂性活性成分，因此溶于根据本发明的具有微米尺寸的脂质微胶囊的忍中。所 述忍，或油内相，包含至少一种在环境溫度下为液体或半-液体的脂肪体。
[0079] 内相的组成因此对于活性成分的稳定性是重要的。油内相当然应该能与要溶解的 活性剂是可相容的，并使活性剂增溶。
[0080] "活性剂的增溶相"理解为运样的相，在其中活性成分是稳定的并具有允许它W活 性浓度在最终组合物中使用的溶解度。
[0081] "活性成分在油相中的稳定性"在本发明的意义上理解为所述活性成分随着时间 并且无论溫度条件为怎样:4°C，环境溫度，4(TC在化学上是稳定的。
[0082] 活性成分在油相中的稳定性尤其通过与UV检测器连接的液相色谱化PLC-UV)进行 评估。
[0083] "在环境溫度下为液体或半-液体的脂肪体"在本发明的意义上理解为油溶剂。
[0084] "油溶剂"理解为在环境溫度下任何与水不混溶的材料。
[0085] 更特别地，油溶剂可W是植物油，矿物油，动物或合成来源的油。
[0086] 在植物油中，可W非限定性地提及橄揽油、杏仁油、栋桐油、豆油、芝麻油、菜巧油、 棉巧油，玉米油，红花油，藍麻油，葵花油。
[0087] 在矿物油中，可W非限定性地提及不同粘度的石蜡油，如，例如由Exxon Mobi 1销 售的那些，Marcol 152?，Ma;rcol 82? 和Primol 352 ?。
[0088] 在动物来源的油中，可W非限定性地提及羊毛脂，角整締，轄鱼肝油，由Laserson 公司W商品名Cosbiol ?销售的角整烧。
[0089] 在合成油中，可W非限定性地提及，甘油Ξ醋，脂肪酸醋，脂肪醇，聚乙二醇酸，月旨 肪醇和相应的醋，聚乙二醇酸，酷胺或二醇。
[0090] 在根据本发明的优选方式中，构成油内相的油溶剂不包含没有进行醋化或聚乙氧 基化的脂肪酸。
[0091 ]更特别地，油溶剂可W是矿物油，甘油Ξ醋，脂肪酸醋，簇酸醋，脂肪醇，挥发性或 非挥发性硅烷，或聚乙二醇酸。
[0092] 在矿物油中，可W非限定性地提及石蜡油。
[0093] 在甘油Ξ醋和包含它的油中，可W非限定性地提及，辛酸甘油Ξ醋或辛酸/癸酸甘 油Ξ醋，如由Stearineries Dubois公司销售的那些或W名称Miglyol ? 810,812,和818由 Sasol公司销售的那些。
[0094] 在脂肪酸醋中，可W非限定性地提及己二酸二异丙醋，如由Croda公司销售的商品 Crodamol? DA或由Lubrizol公司销售的Schercemol DIAEster?，或W名称Cetiol SN? 由BASF公司销售的异壬酸嫁蜡醋。
[0095] 在簇酸醋中，可W非限定性地提及苯甲酸(C12-15)烷基醋，如由Croda公司销售的商 品Crodamol? AB，或由Gattefoss自公司W名称化pryol 90?销售的丙二醇辛酸醋。
[0096] 在脂肪醇中，可W非限定性地提及辛基十二烧醇或辛酸辛基十二烧醇醋。
[0097] 在聚乙二醇酸中，可W非限定性地提及W名称Arlamol PS11E-LQ由Croda公司销 售的PPG-15硬脂基酸。
[0098] 在挥发性和非挥发性硅烷中，可W提到聚二甲基硅氧烷和环聚二甲硅氧烷，如由 Dow CorningW商品名Q7-9120 silicone fluid? 和ST-Cyclomethicone 5-NF? 销售的那 些。
[0099] 在根据本发明的优选方式中，在油内相中使用的溶剂是苯甲酸(C12-15)烷基醋，辛 酸丙二醇醋或辛酸/癸酸甘油Ξ醋。
[0100] 在根据本发明的其它优选方式中，在活性成分存在时，活性成分的优选油内相溶 剂是己二酸二异丙醋或PPG-15-硬脂基酸。
[0101] 更特别地，油溶剂可W是植物油，甘油Ξ醋，脂肪酸醋，脂肪醇，或聚乙二醇酸。
[0102] 在根据本发明的优选方式中，构成油内相的油溶剂不包含没有进行醋化或聚乙氧 基化的脂肪酸。
[0103] 特别地，本领域技术人员将根据可被溶解的亲脂性活性剂来选择所述一种或多种 适合的油溶剂。
[0104] 根据一种优选的实施方式，用于溶解青黛的优选油溶剂是橄揽油或辛酸/癸酸甘 油Ξ醋。
[0105] 根据一种优选的实施方式，用于溶解曲伏前列素的优选油溶剂是PPG-15硬脂基 酸。
[0106] 根据一种优选的实施方式，用于溶解氯倍他索丙酸醋的优选油溶剂是杏仁油PEG- 6醋，PPG-15硬脂基酸或辛酸/癸酸甘油Ξ醋。
[0107] 根据一种优选的实施方式，用于溶解氨酿的优选油溶剂是己二酸二异丙醋，PPG- 15硬脂基酸。
[0108] 根据一种优选的实施方式，用于溶解雷琐酪的优选油溶剂是己二酸二异丙醋， PPG-15硬脂基酸或辛酸/癸酸甘油Ξ醋。
[0109] 根据一种实施方式，脂质微胶囊包含： -油内相，其包含至少一种在环境溫度下为液体或半-液体脂肪体，选自植物油，甘油Ξ 醋，脂肪酸醋，脂肪醇，或聚乙二醇酸， -非聚合物外壳，其由至少一种脂类化合物获得， -至少一种活性成分，其选自青黛、曲伏前列素、丙酸氯倍他索、氨酿和雷琐酪;所述活 性成分被溶于油内相中。
[0110] 同样地，油内相还可W包含一种或多种非油共溶剂或其它非-挥发性有机类型共 溶剂。
[0111] 在根据本发明的优选方式中，内相不需要任何醇类型溶剂/共溶剂W溶解活性成 分。根据本发明所选择的溶剂混合物足W获得所要求的活性剂在微胶囊中的溶解度和稳定 性而不需要任何醇溶剂。
[0112] 除了运种或运些油溶剂，内相还可W包含一种或多种在环境溫度下为液体或半- 液体的活性剂非增溶性脂肪体。
[0113] "活性剂非增溶性脂肪体"，理解为运样的化合物，其中活性成分不具有允许它在 最终组合物中W活性浓度使用的溶解度。
[0114] 在油内相中，溶剂将W50-99.997%重量，相对于内相总重量;优选W70-99.997%重 量的量，相对于内相总重量，优选为95-99.997%量存在。
[0115] 在油内相中，脂肪体或任选的共溶剂W0-50%重量，相对于内相的总重量;优选W 0.1 -25%重量的量，相对于内相的总重量，优选0.5-10%的量存在。
[0116] 除了一种或多种油溶剂和运些活性剂非溶解性脂肪体，内相还可W包含一种或多 种化合物，如，例如抗氧化剂或防腐剂。
[0117] 在根据本发明的初级乳状液中，微胶囊的油内相W0.1-50%重量的量，相对于初级 乳状液的总重量，优选W0.5-35%重量的量存在，相对于初级乳状液的总重量。
[0118] 在根据本发明的初级乳状液中，在油内相和氨化卵憐脂的量之间的比率为5-10: 1〇
[0119] 优选地，在乳状液中的运种比率为6-8:1，优选地7:1。
[0120] 而且，在水和油内相之间的比率为1.25-5:1。优选地，在水和油内相之间的比率为 2-4:1，优选地 2-3:1。
[0121] 在初级乳状液中，将微胶囊分散在水相中。连续水相包含水。运种水可W是去离子 水，花水(eau florale)，或溫泉水或天然矿泉水。
[0122] 水可W W 55-95%重量，相对于组合物的总重量，优选60-95%重量的含量存在。
[0123] 本发明目的因此为组合物，尤其药物或化妆品组合物，所述组合物包含初级乳状 液，该初级乳状液在药物学或化妆品可接受的载体(如凝胶，溶液或乳状液，如霜或洗剂）中 包含在本发明的说明书中上面定义的具有微米尺寸的脂质微胶囊。
[0124] 当药物学或化妆品可接受的载体是凝胶时，初级乳状液被分散在包含至少一种胶 凝剂的水相中。
[0125] 运种胶凝剂可W是选自半-合成纤维素胶凝剂的纤维素衍生物。
[0126] 胶凝剂还可W选自天然树胶，特别地黄原胶（例如W名称Satiaxane已知并由 Cargill公司销售），淀粉和它的衍生物，交联多簇酸聚合物，如卡波姆，如化rbopol 980， Carbopol叫化ez 10和选自它们的烷基化衍生物，如丙締酸醋/丙締酸C10-30烷基醋共聚 物，如Carbopol ETD2020Jemulen TRlJemulen TR2,簇基乙締基聚合物，聚乙締基化咯烧 酬和它们的衍生物，聚乙締基醇。
[0127] 胶凝剂还可W选自乳化性聚合物，如由聚丙締酷胺/C13-C14异链烧控八日脚日*}1-7 混合物构成的S邱igel 305,或Simulgel? 600 PHA或S邱ineo? P600,即丙締酷基二甲基 牛横酸钢共聚物/异十六烧/聚山梨醇醋80。运些两种产品由Seppic公司销售。
[0128] 当药物学或化妆品可接受的载体是溶液时，使初级乳状液分散在由水相组成的载 体中。
[0129] "构成药物学可接受的载体的水相"理解为如在本发明中前面定义的任何水相。
[0130] 当药物学或化妆品可接受的载体是霜或洗剂时，使初级乳状液分散在由水相和脂 肪相组成的包含或不包含至少一种表面活性剂或乳化剂的载体中。
[0131] 在呈霜或洗剂形式的药物或化妆品载体的情况下，根据本发明的组合物因此包含 脂肪相。运种脂肪相可W包含例如，植物油，矿物油，动物油或合成油，硅烷油，和它们的混 合物。
[0132] 优选，当根据本发明的组合物的载体是霜或洗剂时，乳状液呈水包油乳状液化/E) 形式。运种乳状液可W不包含或包含至少一种乳化剂。
[0133] 根据本发明的霜或洗剂还包含水相。
[0134] "构成药物学或化妆品可接受的载体的水相"，单独的或在乳状液中，理解为如在 本发明中前面定义的任何水相。
[0135] 根据本发明的组合物还可W在初级乳状液中或在药物学可接受的载体中包含一 种或多种添加剂或添加剂的组合，如： -防腐剂； -渗透剂； -稳定剂； -保湿剂； -湿度调节剂； -pH调节剂； -渗透压改变剂； -馨合剂； -UV-A和UV-B遮蔽剂； -和抗氧化剂。
[0136] 当然，本领域技术人员将小屯、选择药物或化妆品可接受的载体的成分，尤其，水 相、脂肪相、乳化剂，W及所述一种或多种任选的要加入到运些组合物中的化合物，使得与 本发明内在相关的优异性质不被所述成分的选择所损害或基本上不损害。
[0137] 根据本发明的组合物因此优选在药物学或化妆品可接受的载体中包含，按重量计 相对于总重量组合物，微胶囊，其由W下组成： a) 非聚合物外壳，其由ο.01-10%的选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得； b) 油忍，其由0.1-50%在环境溫度下为液体或半-液体脂肪体组成； C) 0.001-10%至少一种亲脂性活性剂。
[0138] 根据本发明的组合物因此优选地在药物学或化妆品可接受的载体中包含，按重量 计相对于总重量组合物，由W下组成的微胶囊： a) 0.1-5%的脂类化合物，其选自两亲脂类化合物，优选氨化卵憐脂； b) 1-30%在环境溫度下为液体或半-液体的脂肪体，优选脂肪酸醋或聚乙二醇酸； C) 0.005-5%的至少一种亲脂性活性成分。
[0139] 在根据本发明的优选方式中，该组合物在药物学可接受的载体中包含，相对于总 重量组合物按重量计： a) 0.1-5%氨化卵憐脂，其具有高于85%的氨化憐脂酷胆碱含量； b) 1-30%脂肪酸醋或聚乙二醇酸； C) 0.001-5%至少一种亲脂性活性成分。
[0140] 优选，该载体是药物学可接受的。
[0141] 根据本发明可使用的药物组合物用于治疗皮肤并可W通过局部，不经肠或口腔途 径进行给药。
[0142] 通过口腔途径，药物组合物可液体或糊剂形式，和更特别地W胶囊，糖衣丸 剂，或糖浆形式存在。
[0143] 通过不经肠途径，组合物可用于静脉滴入或用于注射的悬浮液形式存在。
[0144] 优选地，组合物W适合于通过局部途径给药形式存在。"局部途径"理解在皮肤，粘 膜，头发或头皮上施用。
[0145] 通过局部途径，组合物可液体或糊剂形式，和更特别地W霜，乳，膏，浸润棉球 (tamponsimMb自S)，合成皂（syndets)，浸泡布条（lingettes)、凝胶，喷雾，泡沫，洗剂，棒状 物，洗发水，清洁碱(bases lavantes)形式存在。
[0146] 本发明的目的还为根据本发明的组合物的制备方法。优选地，本发明目的为包含 至少一种亲脂性活性剂的组合物的制备方法。
[0147] 根据本发明的方法不设及其特征为相转变溫度的相转变现象(TIP)(其尤其在专 利FR2805761和FR2840531中进行使用），并因此不需要溫度的上升和下降的周期。
[0148] 根据本发明的方法不使用高压均匀器化HP)并因此不需要预均匀化步骤。
[0149] 根据本发明的方法因此同时具有W下优点：不具有连续加热和冷却周期，不使用 挥发性有机溶剂、聚合物，不需要乳状液的胶凝化步骤和预均匀化步骤。
[0150] 如根据本发明介绍的并被提出W获得具有微米尺寸的脂质微胶囊的方法使用具 有高剪切速率的允许乳化的设备。
[0151] 可W使用不同工具，如，例如高剪切转子/定子类型混合器如，？〇1八'〇11 化inematica)或Magic Lab (Ika)。还或者代替转子/定子，可W与例如Branson类型探针一 起使用超声波处理。无论使用的设备类型是什么，该方法在于获得初级乳状液，然后稀释在 药物学可接受的载体中。
[0152] 运种初级乳状液允许使脂类化合物，优选氨化卵憐脂的引入方式改变，其可W完 全被引入到油相（100%油相）中或到水相（100%水相）中或W不同比率(如，例如比率50/50) 被引入到油相中和水相中。
[0153] 1-初级乳状液的制备： 初级乳状液的制备包含3个步骤： ?水相的制备 参油相的制备 ?水和油相的混合 水相和油相的制备取决于脂类化合物，优选氨化卵憐脂的分散方式的选择： 参100%在水相中或 参100%在油相中或 ? 50/50%水相/油相。
[0154] a)通过使脂类化合物，优选氨化卵憐脂在水相中100%分散来制备初级乳状液： 水相的制备： 借助于高剪切的转子/定子类型混合器如Ultra Turrax(Ika)，Pol 5^tron 化inematica)或Magic Lab (Ika)，在5000-10000转/分钟的揽拌下，在不超过30分钟的限 定时间期间，在适合于包含全部初级乳状液的容器中，使用的氨化卵憐脂被分散在加热至 大约75°C的整体水相中。可W在运种相中加入防腐剂和抗氧化剂。
[01对油相的制备： 在适合的容器中和借助于磁棒，将活性成分(如果存在的话)溶于加热至大约75Γ的油 内相中，该油相尤其包含活性成分的增溶油。在溶解该活性成分之后可W将防腐剂和抗氧 化剂加入到运种相中。
[0156] b)通过使100%脂类化合物，优选氨化卵憐分散在油相中来制备初级乳状液： 水相的制备： 在适合于包含全部初级乳状液的容器中，将全部水相加热至75°C。可W将防腐剂和抗 氧化剂加入到运种相中。
[0157] 油相的制备： 在适合的容器中并借助于磁棒，将活性成分(如果存在的话)溶于加热至大约75Γ的油 内相中，其尤其包含活性成分的增溶油。在溶解活性成分后，可W将防腐剂和抗氧化剂加入 到运种相中。在不超过30分钟的限定时间期间，借助于具有高剪切的转子/定子类型混合 物，如叫tra TurraxQka)，或化lyhon化inematica)在5000-10000转/分钟的揽拌下，将 所使用的脂类化合物，优选氨化卵憐脂分散在运种一直在大约75Γ的油相中。
[0158] C)其中使50%氨化卵憐脂分散在水相中和50%分散在油相中来制备初级乳状液，： 水相的制备： 在适合于包含全部初级乳状液的容器中，将全部水相加热至75°C。借助于具有高剪切 的转子/定子类型混合器如叫化a Turrax (Ika)，Pol}ft;ron化inematica)，或Magic Lab (Ika)在5000-10000转/分钟的揽拌下，在不超过30分钟的限定时间期间，将所使用的脂类 化合物，优选氨化卵憐脂的大约一半分散在运种一直加热至大约75Γ的水相中。可W将防 腐剂和抗氧化剂加入运种相中。
[0159] 油相的制备： 在适合的容器中并借助于磁棒，将活性成分(如果存在的话)溶于加热至大约75Γ的油 内相中，其尤其包含活性成分的增溶油。借助于具有高剪切的转子/定子类型混合器如 叫1:ra Turrax (化日）或化lyhon化inematica)，在5000-10000转/分钟的揽拌下，在不超 过30分钟的限定时间期间，将其它部分脂类化合物，优选氨化卵憐脂分散在运种一直加热 至大约75°C的油相中。在溶解该活性成分之后，可W将防腐剂和抗氧化剂加入运种相中。
[0160] -旦制备水和油相，通过将油相渗入在水相中将它们混合。操作方式取决于使用 的工具类型。优选地使用Ξ种类型工具W实现两种相的混合获得根据本发明的初级乳状 液:使用化lytron的方法，使用MagiC Lab方法，使用超声波处理探针方法。根据不同类型的 揽拌器，如下获得乳状液： ?在75°C的溫度调节下的使用化lytron的方法： -将油相渗入水相上慢慢地，在5000-10000转/分钟的揽拌下； -一旦渗入成功，在最少30分钟期间W更强烈速度揽拌。 ?在75°C的溫度调节下的使用Magic Lab的方法： -如果脂类化合物，优选氨化卵憐脂，已经被100%分散在脂肪相中，在W低于16000转/ 分钟的速度的揽拌下，将水相和油相同时渗入装置中。 -如果脂类化合物，优选氨化卵憐脂已经被100%分散在水相中，在低于16000转/分钟 的速度的揽拌下将油相渗入在已经存在于装置中的水相上。 -一旦渗入成功，使混合物流动直至返回至环境溫度。 ?方法使用超声波处理探针同时调节溫度固定低于50°C : -将油相快速渗入在水相上，使用设置在80微米的超声振幅， -将该混合物放置在运些条件下数十秒。
[0161] 2-获得根据本发明的最终组合物 随后将前面获得的初级乳状液引入在预先制备的溶液，霜，洗剂和凝胶类型的药物学 可接受的载体中。
[0162] 在主要包含水和胶凝剂的凝胶的情况下，即刻进行胶凝化步骤W制备初级乳状 液： -取出确定量的初级乳状液，和 -在溫和揽拌下，溫和地渗入在预先制备的凝胶中。揽拌可W通过使用固定在IKA或 Rayneri类型揽拌马达上的反絮凝(d自flocuuse)奖片产生。溫和揽拌对应于运样的速度，其 允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不产生该配制剂的过大量的渗气，例如约2(K)rpm的速 度。
[0163] 或者，为了制备根据本发明的凝胶类型组合物，可W抽取一定量的初级乳状液然 后稀释在一部分水中。随后通过加入胶凝剂使运种混合物稠化。
[0164] 根据本发明的组合物的制备方法包含W下步骤： (i)通过W下方法制备初级乳状液： (a) 在环境溫度下，将活性成分(如果存在的话)溶解在液体或半-液体脂肪体中，W便 获得油相； (b) 制备水相； (C)使脂类化合物分散于在(a)中获得的油相中或分散于在(b)中获得的水相中或分 部分地分散在每个油相和水相中， (d) 分别地加热油相和水相两个相至大约75°C， (e) 在揽拌下混合在步骤(d)结束时获得的油相和水相； (ii)将在前面步骤中获得的组合物渗入在药物学可接受的载体中。
[0165]
【申请人】已经令人惊奇地发现脂类化合物，更特别地氨化卵憐脂的引入方式可W对 分散在药物学可接受的载体中的微胶囊随着时间的稳定性具有影响。
[0166] 根据本发明，如上面描述的微胶囊和允许获得它们的方法，相对于使用溫度的升 高和降低周期或使用高压均匀器的方法的代替方法的现有技术，具有优点。
[0167] 优选，根据在微胶囊中的油忍(被选择用于在其中使亲脂性活性成分溶解)的物质 种类，将脂类化合物W100%引入在油相中，或者W100%引入在水相中。
[0168] 更优选地，根据在微胶囊中的油忍(被选择用于在其中使亲脂性活性成分溶解)的 物质种类，将氨化卵憐脂W100%引入在油相中，或者W100%引入在水相中。
[0169] 在根据本发明的优选方式中，优选的工具是Magic Lab。
[0170] 在根据本发明的优选方式中，在使用甘油Ξ醋和酸醋类型的油溶剂如，例如己二 酸二异丙醋的情况下，脂类化合物，更优选地氨化卵憐脂的优选分散方式为100%分散在脂 肪相中。
[0171] 在根据本发明的其它优选方式中，尤其在使用聚乙二醇酸类型的油溶剂如，例如 PPG-15-硬脂基酸的情况下，脂类化合物，和更优选地氨化卵憐脂的优选分散方式为100%分 散在水相中。
[0172] 特别地，本领域技术人员将选择所述一种或多种根据要溶解的亲脂性活性成分 (当后者存在时)而适合的油溶剂，并因此脂类化合物，和更优选氨化卵憐脂的分散方式。
[0173] 在优选的方式中，根据本发明的组合物的制备方法包含W下步骤： (i) 通过W下方法制备初级乳状液： a) 使活性成分(如果存在的话)溶解在油内相或油忍中并使脂类化合物，和更优选地 氨化卵憐脂，分散在运种加热至75°C的相同油相中。 b) 制备水相，其被加热至75°C， C)在低于16000转/分钟的速度的揽拌下，同时将水相和油相渗入在设备中， d) -旦渗入成功，使混合物流动直至返回环境溫度。 (ii) 将初级乳状液渗入在药物学可接受的载体中。
[0174] 在优选的方式中，根据本发明的组合物的制备方法包含W下步骤： (i) 通过W下方法制备初级乳状液： a) 使活性成分(如果存在的话)溶解在加热至75°C的油内相或油忍中， b) 使脂类化合物，和更优选地氨化卵憐脂分散在加热至75Γ的水相中， C)在W低于16000转/分钟速度揽拌下，将油相渗入到已经存在于设备中的水相上， d) -旦渗入成功，使混合物流动直至返回环境溫度。 (ii) 将初级乳状液渗入在药物学可接受的载体中。
[0175] 优选，运些制备方法在不存在挥发性有机溶剂时进行实施。
[0176] 如前面提到的，根据本发明的组合物在药物学或化妆品可接受的载体中包含分散 在水相中的具有微米尺寸的脂质微胶囊，所述具有微米尺寸的脂质微胶囊包含油内相(至 少一种活性成分亲脂性被溶解在其中）和由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获 得的非聚合物外壳。
[0177] 根据本发明的组合物可用作为药物。
[0178] 特别地，本发明目的还为如前面定义的组合物，其用于治疗如下定义的皮肤病学 疾病，尤其人类皮肤病学疾病： 1) 与设及细胞分化和增殖的角化症相关的皮肤病，特别是用于治疗寻常瘦疮、粉刺性 瘦疮、多形性瘦疮、红斑瘦疮、结囊性瘦疮、聚合性瘦疮、老年性瘦疮、继发性瘦疮如日光性 瘦疮、药物性瘦疮或职业性瘦疮； 2) 角化症，特别是鱼鱗癖、鱼鱗癖样症状、板层状鱼鱗癖、达里埃氏病、掌巧角化过度、 粘膜白斑病、毛发红慷疹和粘膜白斑样症状、皮肤或粘膜（口腔)苔薛； 3) 具有炎性免疫变应性成分的皮肤病，具有或不具有细胞增殖障碍，特别是所有形式 的牛皮癖，无论皮肤、粘膜或指甲，甚至牛皮癖性关节炎，或是特应性皮炎和各种形式的湿 疹； 4) 由于暴露于UV福射造成的皮肤疾病，并用于修复或对抗皮肤老化，无论其是光引发 老化或时程老化，或用于减轻光化性角化病和色素沉着，或与时程老化或光化性老化相关 的任何病理状态，如干燥病、色素沉着和皱纹； 5) 与良性皮肤或表皮增生相关的症状，无论是或不是病毒来源的，如寻常痛、扁平痛、 传染性软痛和痛状表皮发育不良，或口腔或菜花状乳头瘤病； 6) 皮肤疾病，如免疫皮肤疾病，例如红斑狼疮、大瘤性免疫疾病和胶原病，如硬皮病； 7) 局部或系统皮质激素诱发的表皮和/或真皮萎缩的皮肤红斑，或任何其它形式的皮 肤萎缩； 8) 愈合障碍，或用于防止或修复妊娠纹，或用于促进愈合； 9) 在治疗真菌来源的在皮肤上的任何病症，如脚癖和花斑癖； 10) 色素沉着障碍，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足或白齋风； 11) 皮肤或粘膜的癌性或癌前期的症状，如光化性角化病、博溫氏病、原位癌、角化棘 皮瘤和皮肤癌，如基底细胞癌(BCC)、鱗状细胞癌(SCC)和皮肤淋己瘤如T细胞淋己瘤。
[0179] 优选地，本发明设及组合物，其用于治疗瘦疮，鱼鱗癖，鱼鱗癖样症状，掌巧角化过 度或牛皮癖。
[0180] 换句话说，本发明设及根据本发明的组合物，其用作为在治疗如前面定义的皮肤 病学疾病，尤其人类皮肤病学疾病中的药物。
[0181] 特别地，本发明设及根据本发明的组合物用于治疗如前面定义的皮肤病学疾病， 尤其人类皮肤病学疾病的用途。
[0182] 特别地，该组合物用于治疗瘦疮，鱼鱗癖，鱼鱗癖样症状，掌巧角化过度或牛皮癖。
[0183] 根据本发明的组合物可W是化妆品组合物。
[0184] 根据一种实施方式，化妆品组合物用于皮肤的保护和/或护理。
[0185] 优选地，化妆品组合物用于护理，和尤其用于保湿皮肤。
[0186] 根据其它实施方式，化妆品组合物用于保护皮肤不受紫外福射的影响。
[0187] 优选地，化妆品组合物用于预防或延迟由于紫外福射引起的皮肤老化迹象。
[0188] 现在作为举例说明并无限定性特征，将给出包含亲脂性活性剂的组合物的各种配 方。
[01例实施例1:在被稀释在组合物中之前的包含安慰剂脂质微胶囊的初级乳状液 通过使用前面提及的制备方法和根据如在本说明书中前面定义的氨化卵憐脂的分散 方式，使用包含油或油混合物的油忍制备了脂质微胶囊。
[0190] 初级乳状液的组成E1-E5因此为如下：
[0191] 实施例2:由具有实施例1的组成E1-E5的安慰剂初级乳状液制备的根据本发明的 呈凝胶形式的组合物的实施例 为了获得根据本发明的呈凝胶形式的组合物G1-G16,已经抽取根据实施例1制备的不 同量的初级乳状液并稀释在基础凝胶中。
[0192] 为了获得100克包含大约5%的封装油的凝胶，将17.784克安慰剂初级乳状液加入 在配制剂中。在W下表中，凝胶G1，G6，G9-G12已经由初级乳状液E1获得，凝胶G4，G7，G13- G16已经由初级乳状液E4获得和凝胶G5和G8已经由初级乳状液E5获得。
[0193] 为了获得100克包含10%的封装油的凝胶，将35.855克实施例1的初级乳状液E2加 入在配制剂中（凝胶G2的情况）。
[0194] 为了获得100克包含20%的封装油的凝胶，将71.71克初级乳状液E3实施例1加入在 配制剂中（凝胶G3的情况）。
[01M]根据本发明获得的呈凝胶形式的组合物的实施例因此为W下： 凝胶G1-G8的配方
[01 %] 实施例3:由具有实施例1的组成El，E4和E5的安慰剂初级乳状液制备的根据本发 明的呈霜形式的组合物的实施例 为了获得根据本发明的呈霜形式的组合物C1-C3,抽取一定量的根据实施例1制备的初 级乳状液并在制备霜的方法期间在确定时刻进行合并。
[0197] 为了获得100克在胶囊中包含大约5%的油的霜，将17.784克初级乳状液加入在配 制剂中。
[0198] 初级乳状液E1，E4和E5分别产生在W下表中描述的霜C1，C2和C3。
[0199] 根据本发明获得的呈霜的形式的组合物的实施例因此为如下：
[0200] 实施例4:由安慰剂初级乳状液E1，E4和E5制备的根据本发明的实施例2的呈凝胶 形式的组合物G1，G4和G5的表征，所述初级乳状液已经根据两种不同引入氨化卵憐脂的方 式获得 每种所实施的测试如下进行描述： -对配制剂(在它的起始状态时)实施宏观观察； -借助于Axio.Scope A1显微镜(偏振光，物镜x20)实施显微镜观察； -在配制剂中进行pH测量。 -借助于化ookfield RVDVII+类型工具实施粘度测量。测量在1分钟之后，在起始状态 中实施。
[0201] 在本实施例中，实施例1的初级乳状液E1，E4和E5已经根据两种不同引入氨化卵憐 脂方式进行制备，即在水相中100%氨化卵憐脂和在脂肪相中100%氨化卵憐脂。
[0202] 每种初级乳状液因此引起获得两种凝胶，在W下表中被称为凝胶妒1和凝胶妒2。
[0203] 用于获得初级乳状液的设备是Magic Lab。
[0204] 要注意到； -由初级乳状液El获得的凝胶r 1和r 2具有与在实施例2中描述的凝胶G1相同的配 方， -由初级乳状液E4获得的凝胶r 1和r 2具有与在实施例2中描述的凝胶G4相同的配 方， -由初级乳状液E4获得的凝胶r 1和r 2具有与在实施例2中描述的凝胶G4相同的配 方。
[0205] 根据在配方中使用的油，氨化卵憐脂的分散方式可W产生不同的特征。
[0206] 附图1和2表示在凝胶护1和护2中的微胶囊的使用显微镜（物镜40和放大倍数X 252)获得的图像，凝胶护1和护2分别地已经使用包含PPG-15硬脂基酸作为油的初级乳状液 E4进行制备。
[0207] 微胶囊的显微镜观察显示凝胶护1和护2中的微胶囊在多分散性和形状方面是不 同的。
[0208] 事实上，观察到附图1的微胶囊在尺寸上和在形状上是规则的。相反，附图2的微胶 囊在尺寸上和在形状上是更不规则的。因此对于所规定的油，氨化卵憐脂分散方式可W影 响微胶囊的物理外观。
[0209] 附图3和4表示使用显微镜(物镜40和放大倍数X252)获得的在凝胶护1和护2中的 微胶囊的图像，凝胶护1和护2分别地已经使用包含癸酸/辛酸甘油Ξ醋作为油的初级乳状 液E5进行制备。
[0210] 微胶囊的显微镜观察显示在凝胶护1和护2中的微胶囊在多分散性和形状方面没 有区别。
[0211] 因此对于另一种所定义的油，氨化卵憐脂分散方式不影响微胶囊的物理外观。
[0212] 所述观察因此显示引起更好获得微胶囊的条件可W取决于氨化卵憐脂根据所使 用的油的分散方式。
[0213] 为此，氨化卵憐脂的分散方式对于每种类型油将是优选的。
[0214] 在根据本发明的优选方式中，使用甘油立醋和酸醋如，例如己二酸二异丙醋作为 油溶剂，氨化卵憐脂的优选分散方式是100%在脂肪相中。
[0215] 在根据本发明的优选方式中，使用聚乙二醇酸如，例如PPG-15-硬脂基酸作为油溶 剂，氨化卵憐脂的优选分散方式是100%在水相中。 脚引实施例5:实施例4的凝胶护1和护2的稳定性研究，根据所使用的油(使用实施例1 的乳状液E4和E5)和根据氨化卵憐脂的引入方式 在6个月时间期间在环境溫度下、在4 °C和在40°C对在实施例4中描述的并由实施例1的 初级乳状液E4获得的凝胶妒1和妒2的稳定性进行研究。
[0217] 实施的每种现聯为如下描述： -对配制剂(在它的起始状态中）实施宏观观察。 -借助于Axio. Scope A1显微镜(偏振光，物镜x20)实施显微镜观察。 -在配制剂中进行pH测量。 -借助于化ookfield RVDVII+类型工具进行粘度测量。测量在1分钟之后，在起始状态 中进行实施。
[0218] 凝胶妒1:由实施例1的初级乳状液E4获得的水相分散体 (使用的油:PPG-15硬脂基酸）
[0219] 凝胶妒2:由实施例1的初级乳状液E4获得的脂肪相分散体 (使用的油:PPG-15硬脂基酸）
[0220] 在实施例4中描述的并且由实施例1的初级乳状液E5获得的凝胶护1和护2的稳定 性在6个月时间期间在环境溫度下、在4°C和在40°C进行研究。
[0221] 凝胶妒1:由实施例1的乳状液E5获得的水相分散体 (使用的油:癸酸/辛酸甘油Ξ醋）
[0222] 凝胶妒2:由实施例1的组合物E5获得的脂肪相分散体 (油:癸酸/辛酸甘油Ξ醋）
[0223] 附图5和6表示在凝胶护1和护2中的微胶囊在40°C溫度储存6个月之后使用显微镜 (物镜40和放大倍数X252)获得的图像，该凝胶护1和护2已经使用包含PPG-15硬脂基酸作 为油的初级乳状液E4进行制备。
[0224] 显微镜观察到在凝胶护1和护2中的微胶囊显示关于微胶囊根据氨化卵憐脂的分 散方式的稳定性是显著的。
[0225] 其中氨化卵憐脂100%分散在脂肪相中，微胶囊在尺寸上是非常无规则的并变形的 (附图6)。
[0226] 其中氨化卵憐脂100%分散在水相中，微胶囊是更有规则的和在尺寸上是更均匀 (附图5)。
[0227] 观察因此显示引起胶囊的随着时间更好稳定性的条件是如果使用PPG-15硬脂基 酸，氨化卵憐脂W100%分散在水相中。
[0228] 附图7和8显示在40°C溫度6个月储存之后，使用显微镜微获得的在凝胶护1和护2 中的胶囊的图像，凝胶护1和护2已经使用包含癸酸/辛酸甘油Ξ醋的初级乳状液E5进行制 备。
[0229] 微胶囊整体上是规则的和在尺寸上是均匀的，在40°C在6个月之后具有稳定性(附 图7和8)。
[0230] 观察因此显示，如果使用癸酸/辛酸甘油Ξ醋，引起微胶囊随着时间的稳定性的条 件可W通过W100%氨化卵憐脂分散在水相中或W100%分散在脂肪相中来发生。
[0231] 为此，并根据运些结果，对于每种类型油，氨化卵憐脂的分散方式都是同样得到证 实的。 脚。实施例6:由实施例1的安慰剂初级乳状液E1制备的根据本发明的呈凝胶形式的组 合物的表征 在所述实施例中，已用于制备初级乳状液的设备是Magic Lab。
[0233] 对于氨化卵憐脂的使用己二酸二异丙醋的优选分散方式是100%在脂肪相中。
[0234] 在W下表中，凝胶护1，护2和护3具有与在实施例2中描述的凝胶G1，G9和G11相同 的配方。
脚引实施例7:实施例6的凝胶的稳定性的研究 凝胶护1 (增稠剂:丙締酷基二甲基牛横酸钢共聚物/异十六烧/聚山梨醇醋80) 其由初级乳状液E1获得 (使用的油：己二酸二异丙醋）
[0236]凝胶妒2(使用的增稠剂:卡波姆） 由初级乳状液E1获得 (使用的油：己二酸二异丙醋）
[0237] 凝胶妒3 (增稠剂:丙締酸醋/丙締酸C10-30烷基醋交联聚合物） 由初级乳状液E1获得 (使用的油：己二酸二异丙醋）
[0238] 结果显示，获得的凝胶在环境溫度下或在40°C溫度下在一个月或在Ξ个月时是稳 定的，并且无论所使用的增稠剂物质种类是什么。 脚9] 实施例8:根据本发明的实施例2的呈凝胶形式的组合物G2和G3的表征，其由实施 例1的安慰剂初级乳状液E2和E3制备 在本实施例中，已用于获得初级乳状液的设备为Magic Lab。
[0240] 初级乳状液E2和E3已经通过将100%氨化卵憐脂引入在脂肪相中W便获得相应的 凝胶进行制备。
[0241] 要注意到凝胶妒1和妒2对应于实施例2的凝胶G2和G3。
[02创实施例9:实施例8的凝胶的稳定性研究 在一个月时间段期间研究了由初级乳状液E2和E3获得的实施例8的凝胶的稳定性。
[0243] 凝胶妒1 由实施例1的初级乳状液E2获得 (使用的油：10%己二酸二异丙醋）
[0244] 凝胶妒2 由实施例1的初级乳状液E3获得 (使用的油:20%己二酸二异丙醋）
[0245] 结果显示获得的凝胶在环境溫度下或在40°C溫度下在一个月期间是稳定的，并且 无论初级乳状液所采用的己二酸二异丙醋含量为怎样。 隣]实施例10:在稀释在组合物中之前包含含有亲脂性活性剂的脂质微胶囊的初级乳 状液 通过使用前面提及的方法和根据如在本说明书中前面定义的氨化卵憐脂的分散方式， 已经制备了脂质微胶囊，其在油忍中包含溶于油中的亲脂性活性剂。
[0247]在初级乳状液中使用的亲脂性活性剂是青黛，曲伏前列素，氯倍他索丙酸醋，径基 酿和雷琐酪。
[024引初级乳状液的组成E'l-E'11因此为如下：
[0249] 实施例11:由实施例10的包含青黛的初级乳状液E'l和E'2制备的根据本发明的呈 凝胶形式的组合物的实施例 为了获得根据本发明的呈凝胶形式的组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级 乳状液并加入在配制剂中。
[0250] 为了获得100克包含0.01%青黛(在20%油溶剂存在时包含在微胶囊中）的凝胶，将 71.71克初级乳状液加入在配制剂中。
[0251 ]优选地，在揽拌下将71.71克初级乳状液加入在26.29克水中。在溫和揽拌下，运种 混合物随后通过加入2%胶凝剂进行稠化。
[0252]揽拌可W通过使用固定在IKA或Rayneri类型揽拌马达上的反絮凝奖片产生。溫和 揽拌对应于运样的速度，该速度允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不引起该配制剂的过 大量的渗气，例如速度为400-60化pm。
[0巧3]在W下表中，凝胶G'l和G'化经分别地由初级乳状液E'l和E'2获得。
[0254]实施例12:由实施例10的包含曲伏前列素的初级乳状液E'3制备的根据本发明的 呈凝胶形式的组合物的实施例 为了获得根据本发明的呈凝胶形式的组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级 乳状液并加入在配制剂中。
[025引为了获得100克含0.005%曲伏前列素化20%油溶剂存在时包含在微胶囊中）的凝 胶，将71.71克初级乳状液E ' 3加入在配制剂中。
[0256] 优选地，在揽拌下将71.71克初级乳状液E'3加入到26.29克水。在溫和揽拌下，运 种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行稠化。
[0257] 揽拌可W通过使用固定在IKA或Rayneri类型揽拌马达上的反絮凝奖片产生。溫和 揽拌对应于运样的速度，其允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不产生配制剂的过大量的 渗气，例如速度为400-60化pm。
[025引在W下表中，由初级乳状液E' 3获得凝胶G' 3。
[0259] 实施例13:由实施例10的初级乳状液E ' 4-E ' 6(其包含氯倍他索丙酸醋）制备的根 据本发明的凝胶和霜类型组合物的实施例 为了获得根据本发明的凝胶类型组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级乳状 液并加入在配制剂中。
[0260] 为了获得100克具有0.05%氯倍他索丙酸醋(在存在20%油溶剂时，被包含在胶囊 中）的凝胶，将71.71克初级乳状液E ' 6加入在配制剂中。
[0261] 优选地，在揽拌下将71.71克初级乳状液E'6加入到26.29克具有等于5的pH的水 中。在溫和揽拌下，运种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行增稠。
[0262] 揽拌可W通过使用固定在IKA或Rayneri类型揽拌马达上的反絮凝奖片产生。溫和 揽拌对应于运样的速度，其允许获得在20分钟结束时均匀凝胶而不产生配制剂的过明显的 渗气，例如速度为400-60化pm。
[0263] 同样地，为了获得100克具有0.05%氯倍他索丙酸醋(在15%油溶剂存在时，其被包 含在胶囊中）的凝胶，将53.78克初级乳状液加入在配制剂中。
[0264] 优选地，在揽拌下将53.78克初级乳状液E'巧日入在44.22克具有等于5的pH的水 中。在溫和揽拌下，运种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行稠化。
[0265] 在W下表中，凝胶G'4和G'妃经分别地由初级乳状液E'5和E'6获得。
[0266] 为了获得根据本发明的呈霜形式的组合物，抽取一定量的根据实施例制备的初级 乳状液并加入在配制剂中。
[0267] 为了获得100克具有0.05%氯倍他索丙酸醋(在10%油溶剂存在时，其被包含在胶囊 中）的霜，将35.855克初级乳状液E ' 4加入在配制剂中。
[026引优选地在揽拌下将35.855克初级乳状液加入到57.145克具有等于5的pH的水中。 在溫和揽拌下，运种混合物随后通过加入4%胶凝剂进行增稠。
[0269] 在获得光滑凝胶之后，在溫和揽拌下，将5克环甲基硅油渗入到所述凝胶中。因此 获得霜。
[0270] 在W下表中，由初级乳状液E'4获得霜C'l。
脚。实施例14:由实施例10的包含氨酿的初级乳状液E'7和E'8制备的根据本发明的呈 凝胶形式的组合物的实施例 为了获得根据本发明的凝胶类型组合物，抽取一定量的根据实施例制备的初级乳状液 并加入在配制剂中。
[0272] 为了获得100克具有2%氨酿（在20%油溶剂存在时包含在微胶囊中）的凝胶，将 71.71克初级乳状液加入在配制剂中。
[0273] 优选地，在揽拌下将71.71克初级乳状液加入到26.29克具有等于5的抑的水中。在 溫和揽拌下，运种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行增稠。
[0274] 揽拌可W通过使用固定在IKA或Rayneri类型揽拌马达上的反絮凝奖片产生。
[0275] 溫和揽拌对应于运样的速度，其允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不产生配制 剂的过大量的渗气，例如速度为400-60化pm。
[0276] 在W下表中，由初级乳状液E'7和E'8已经获得凝胶G'6和G'7。
脚7] 实施例15:使用包含雷琐酪的实施例10的初级乳状液E'9-E'η制备的根据本发明 的凝胶和霜类型的组合物的实施例 为了获得根据本发明的凝胶类型组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级乳状 液并加入在配制剂中。
[0278] 为了获得具有5%雷琐酪(在15%油溶剂存在时，其被包含在胶囊中）的凝胶100克， 将53.78克初级乳状液加入在配制剂中。
[0279] 优选地，在揽拌下将53.78克初级乳状液加入到44.22克具有等于5的抑的水中。在 溫和揽拌下，运种混合物随后通过加入2%胶凝剂进行增稠。
[0280] 揽拌可W通过使用固定在ΙΚΑ或Rayneri类型揽拌马达上的反絮凝奖片产生。溫和 揽拌对应于运样的速度，其允许在20分钟结束时获得均匀凝胶而不产生配制剂的过大量的 渗气，例如速度为400-60化pm。
[0281] 在W下表中，分别地由初级乳状液E'lO和E'9获得了凝胶G'8和G'9。
[0282] 为了获得根据本发明的霜类型的组合物，抽取一定量的根据实施例11制备的初级 乳状液并加入到配制剂中。
[028引为了获得100克具有5%雷琐酪化10%油溶剂存在时，被包含在微胶囊中）的霜，将 35.855克初级乳状液E' 11加入在配制剂中。
[0284] 优选地，在揽拌下将35.855克初级乳状液E ' 11加入到57.145克具有等于5的pH的 水中。
[0285] 在溫和揽拌下，运种混合物随后通过加入4%胶凝剂进行增稠。
[0286] 在获得光滑凝胶之后，在溫和揽拌下将5克环甲基硅油加入到所述凝胶中。如此获 得霜。
[0%7]在W下表中，由实施例11的初级乳状液E' 11获得霜C' 2。
【主权项】
1. 脂质微胶囊，其包含油内相和由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的 非聚合物外壳。2. 根据权利要求1的微胶囊，特征在于它包含至少一种溶于油内相中的亲脂性活性成 分。3. 根据权利要求1或2的微胶囊，特征在于50%的微胶囊具有至少一个为1-80μπι，优选地 为1-50μπι的平均尺寸，更特别地为1-20μπι的平均尺寸。4. 根据权利要求1或2的微胶囊，特征在于脂类化合物选自磷脂类化合物。5. 根据权利要求1-4任一项的微胶囊，特征在于脂类化合物选自具有高于85重量%的量 的磷脂酰胆碱的氢化卵磷脂。6. 根据权利要求1-5任一项的微胶囊，特征在于脂类化合物以0.01-10%重量，优选为 0.05-5%重量，和更优选地0.1-1%重量的量存在，相对于该微胶囊的总重量。7. 根据权利要求1-6任一项的微胶囊，特征在于该脂类化合物具有高于35°C的转变温 度，优选高于45 °C的转变温度。8. 根据权利要求1-7任一项的微胶囊，特征在于它不含助表面活性剂。9. 根据权利要求1-8任一项的微胶囊，特征在于它不含挥发性有机溶剂。10. 根据权利要求1-9任一项的微胶囊，特征在于它不含聚合物。11. 根据权利要求1-10任一项的微胶囊，特征在于该油内相包含至少一种在环境温度 下为液体或半-液体的脂肪体。12. 根据权利要求11的微胶囊，特征在于该油内相包含活性成分的至少一种油溶剂，其 选自聚乙氧基化脂肪酸、甘油三酯和包含它的油，脂肪酸酯和聚乙二醇醚。13. 根据权利要求11-12任一项的微胶囊，特征在于该油内相是脂肪酸酯或聚乙二醇 醚。14. 根据权利要求11-12任一项的微胶囊，特征在于该油内相是己二酸二异丙酯或PPG-15硬脂基醚。15. 根据权利要求1-14任一项的微胶囊，特征在于该油内相以50-99.997重量％的量存 在，相对于该内相的总重量。16. 根据权利要求2-12任一项的微胶囊，特征在于该亲脂性活性成分选自植物提取物， 前列腺素类似物，类皮质激素和酚衍生物。17. 根据权利要求16的微胶囊，特征在于植物提取物对应于青黛。18. 根据权利要求16的微胶囊，特征在于前列腺素类似物选自曲伏前列素，拉坦前列 素，他氟前列腺素，尤其为曲伏前列素。19. 根据权利要求16的微胶囊，特征在于类皮质激素选自氯倍他索及其酯，倍他米松及 其酯，倍氯米松(aclom6thasome)和其酯。20. 根据权利要求16的微胶囊，特征在于酚衍生物选自氢醌，雷琐酚或Iucinol，间苯二 酚，4-羟基茴香醚，氢醌单乙醚和氢醌单苄基醚。21. 水包油型乳状液，其包含根据前面权利要求1-20任一项的微胶囊，特征在于该微胶 囊被分散在水相中。22. 根据权利要求21的乳状液，特征在于在油内相和氢化卵磷脂的量之间的比率为5-10:1〇23. 根据权利要求21的乳状液，特征在于在水和油内相之间的比率为1.5-5:1。24. 用于制备根据权利要求21-23任一项的乳状液的方法，特征在于脂类化合物，优选 氢化卵磷脂，以100%掺入到乳状液的水相中。25. 用于制备根据权利要求21-23任一项的乳状液的方法，特征在于脂类化合物，优选 氢化卵磷脂，以100%掺入到乳状液的脂肪相中。26. 组合物，特征在于它在药物学或化妆品可接受的载体中包含如根据权利要求21-23 任一项所定义的乳状液。27. 组合物，其包含至少一种亲脂性活性成分，特征在于它在药物学或化妆品可接受的 载体中包含分散在水相中的微米尺寸的脂质微胶囊，所述微米尺寸的脂质微胶囊包含油内 相和由至少一种选自两亲脂类化合物的脂类化合物获得的非聚合物外壳，其中亲脂性活性 成分被溶解在油内相中。28. 根据权利要求26或27任一项的组合物，特征在于该药物学或化妆品可接受的载体 是凝胶。29. 根据权利要求26或27任一项的组合物，特征在于该药物学或化妆品可接受的载体 是溶液。30. 根据权利要求26或27任一项的组合物，特征在于该药物学或化妆品可接受的载体 是霜。31. 根据权利要求26-30任一项的组合物，特征在于它在药物学或化妆品可接受的载体 中包含微胶囊，相对于组合物的总重量，按重量计，该微胶囊由以下组成： a) 0.01-10%的脂类化合物，其选自两亲脂类化合物； b) 0.1-50%的在环境温度下液体或半-液体脂肪体； c) 0.001-10%的至少一种亲脂性活性成分。32. 根据权利要求21的组合物，特征在于它在药物学或化妆品可接受的载体中包含，相 对于组合物的总重量，按重量计： a) 0.1-1%的氢化卵磷脂； b) 1-5%的脂肪酸酯或聚乙二醇醚； c) 0.001-5%的至少一种亲脂性活性成分。33. 根据权利要求26-32任一项的组合物，特征在于它以适合于局部给药的形式存在。34. 根据权利要求27-33任一项的组合物，其作为药物。35. 如根据权利要求27-34任一项所定义的组合物，其用于治疗皮肤病学疾病中。36. 根据权利要求35的组合物，特征在于皮肤病学疾病为痤疮，鱼鳞癣，鱼鳞癣样症状， 掌跖角化过度或牛皮癣。37. 用于制备根据权利要求26-36任一项的组合物的方法，特征在于它包括以下步骤： (i)通过以下方法制备初级乳状液： a) 如果存在活性成分的话，使该活性成分溶解在油内相或油芯中并使氢化卵磷脂分 散在这种加热至75°C的相同油相中， b) 制备水相，其被加热至75°C， c) 同时将水相和油相掺入在以低于16000转/分钟的速度进行搅拌的设备中， d) -旦掺入成功，使混合物流动直至返回环境温度； (ii)将初级乳状液掺入在药物学可接受的载体中。38.用于制备根据权利要求26-36任一项的组合物的方法，特征在于它包括以下步骤： (i) 通过以下方法制备初级乳状液： a) 如果存在活性成分的话，使该活性成分溶解在加热至75°C的油内相或油芯中， b) 使氢化卵磷脂分散在加热至75°C的水相中， c) 在以低于16000转/分钟的速度的搅拌下，将油相掺入到已经存在于设备中的水相 上， d) -旦掺入成功，使混合物流动直至返回环境温度； (ii) 将初级乳状液掺入在药物学可接受的载体中。
【文档编号】A61K31/203GK105934239SQ201480074800
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2014年12月4日
【发明人】C.马拉尔, C.迪拜勒
【申请人】盖尔德马研究及发展公司