用于治疗关节炎引起的疼痛的他喷他多的制作方法

技术领域

本发明涉及他喷他多用于治疗关节炎(Arthrose)引起的疼痛的用途。

背景技术：

骨关节炎(关节病，变形性关节病)是最普遍的人类关节疾病。它是动态、但缓慢进展的、软骨和其它关节组织的退行性疾病，特别是在老年个体中，伴有间歇性的炎症发作。可以通过炎性参数的缺失、受限制的运动性、短期关节强直和其放射学特征将它与其它风湿性疾病进行区分开。

关节炎(Arthrose)或关节磨损和裂伤是始于关节软骨退化的关节损伤。在严重的情况中，它最终导致相邻骨的变形过程并且关节表面受到破坏。因此，这种疾病的后果是疼痛和伴随着运动受限制的关节强直。关节会变形并最终完全骨质化。骨关节炎通常进展缓慢。因此，软骨层首先变得较厚，软骨细胞变得代谢更加活跃。软骨下骨小梁的改变导致通过松质骨的减压缓解。修复组织会受到更多的压力并且随着病程进展，平衡会因破坏而改变。X-射线揭示关节间隙变窄以及骨赘在边缘形成。要了解更多的细节，可以全面参考例如D等，AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der DeutschenArzneiverordnung in der Praxis，“Degenerative Gelenkerkrankungen”，2001年第2版；和H等，CliniCum，2001年9月特别版，Konsensus-Statement，“Arthrose-Diagnostik％Therapie”。

原则上，所有关节都会受到关节改变的影响。然而，最常受影响的是必须承受大部分体重的膝关节(膝关节病)和髋关节(髋关节变性病)。该疾病往往还会发生于小的脊椎关节(脊椎关节病)和手指关节。ICD-10将髋部和膝部的骨关节炎定义为与疼痛性运动限制(非活动期后疼痛、负重疼痛)或行走困难相关的主要软骨疾病。炎症，例如滑膜炎，可能但不必然发生(etabliert)。

骨关节炎的主要和早期症状是疼痛(早期三联征：非活动期后疼痛，疲劳诱导的疼痛，负重疼痛；晚期三联征：持续疼痛，夜间痛，肌肉疼痛)。这些症状伴有运动限制、对天气变化敏感和捻发音。骨关节炎疼痛的原因主要是关节周围的腱和韧带附件中刺激的结果、继发性炎症、关节囊膨胀、反应性积液、软骨下骨增压和微小骨折。

在早期阶段，疼痛仅在负重时发生，如果继续运动，即走得更远，在数分钟后会减退。当伴有炎症时，存在触发的骨关节炎的典型症状：关节疼痛，感觉发热并且肿胀。运动受到限制。即使不治疗炎症通常也会消退。这解释了骨关节炎通常分段的病程：更严重的疼痛和受限制的运动阶段与较少疼痛和良好活动性的阶段相交替。磨损和裂伤的症状越进展，一个疼痛阶段接替另一个就越快。最终，疼痛是持续的。

有许多可用的基于药物和不基于药物的治疗，它们可以单独或组合使用：

-一般措施，例如游泳、骑脚踏车、针对性的体操、使用助步器、饮食等；

-物理治疗，例如热裹、电疗和运动疗法等；

-药物治疗；

-矫形技术，例如绷带、矫正法，等；和

-手术治疗，例如自体软骨细胞移植，人工关节置换，等。

欧洲抗风湿联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)建议采用Lequesne指数，即医生和患者的疼痛评价的总体评估，用于评价具体治疗的成功。除了评价肿胀、发红和对关节压力的耐受之外，FDA推荐疼痛和功能可以通过Western-Ontario-McMaster-Universities-Osteoarthritis-Index(WOMAC)和Lequesne指数进行评价。对于用于骨关节炎对症治疗的药物，骨关节炎研究协会(Osteoarthritis Research Society)推荐WOMAC疼痛评分等级作为主要目标标准，WOMAC运动限制评分或Lequesne指数作为次要目标标准加上医生和患者的总体评价。

可用于治疗骨关节炎的活性物质组的药物治疗谱包括：

-非阿片类止痛剂，例如扑热息痛；

-非甾体抗炎药物(NSAID)，例如，阿西美辛、乙酰水杨酸、醋氯芬酸、二氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、甲芬那酸；噻洛芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、萘普生、丙谷美辛、美洛昔康、吡罗昔康、罗非考昔、塞来考昔；

-阿片类止痛剂，例如二氢可待因、曲马多、替立定-纳络酮、吗啡、丁丙诺啡、羟考酮、芬太尼和氢吗啡酮；

-经皮给药的消炎药和充血剂；

-用于关节内注射的糖皮质激素晶体混悬液；和

-用于口服或关节内注射的其它活性物质，例如葡糖胺，腺苷蛋氨酸、奥沙西罗、透明质酸，等。

阿片类止痛剂不属于骨关节炎药物治疗的常规药物清单，但是在某些情况下是不可避免的。然而，常规的阿片类止痛剂有时具有显著的副作用，特别是便秘、恶心、呕吐、头痛、镇静、疲劳、呼吸抑制、变态反应以及有时的血压下降。这些副作用使骨关节炎慢性疼痛的长期治疗变得更加复杂。因此，当所有其它治疗选择已经用尽时，例如在患者不能经受手术但患有对其它具有止痛作用的物质不响应的静息时剧烈疼痛的情况中，使用常规阿片类止痛剂治疗通常是需要的。

存在对骨关节炎的替代药物治疗方法的需要，该药物治疗方法特征在于有效疼痛控制和减少的副作用性质。

因此，本发明的目的是寻找在骨关节炎疼痛控制中有效的和优于常规止痛剂的化合物。

该目的通过权利要求的主题实现。

技术实现要素：

本发明涉及他喷他多(Tapentadol)用于生产治疗关节炎(Arthrose)引起的疼痛的药物的用途。

人们惊奇地发现他喷他多，优选作为延长释药(prolonged release)(PR)制剂(延长释放(extended release)(ER)制剂的同义词)，即在欧洲药典意义中的延长释放(extended release)制剂，把治疗骨关节炎引起的疼痛的优异疗效与减少的副作用谱结合起来。延长释放通常理解为是指改变的释放，其不同于通过相同途径施用的常规药物形式的释放。通常通过特殊的药物形式设计或特殊生产方法实现释放的改变。

附图说明

图1显示在他喷他多治疗骨关节炎引起的疼痛的疗效的研究期间维持的滴定方案(Titrationsschema)的示意图。

图2显示与安慰剂和羟考酮相比他喷他多(100mg和200mg)疗效的示意图。

图3显示在施用不同剂量的他喷他多后患者群体中血清浓度分布的数学评价。

图4显示基于不同临床研究的数据患者群体中他喷他多的血清浓度与其缓解疼痛的作用的关系的数学评价。

具体实施方式

他喷他多，即(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，是合成的、中枢作用的止痛剂，其有效治疗中度至重度、急性或慢性疼痛。

他喷他多显示双重作用机制，一方面作为μ-阿片受体激动剂，另一方面作为去甲肾上腺素转运抑制剂。在人类中，他喷他多对重组生产的μ-阿片受体的亲和力为对吗啡的18倍低(18fach geringer)。然而，临床研究已经证实他喷他多的疼痛缓解作用仅为吗啡的2到3倍低(zwei- bis dreimal geringer)。仅仅轻微降低的止痛效果以及对重组μ-阿片受体同时18倍降低的亲和力表明他喷他多的去甲肾上腺素转运抑制性质也有助于其止痛效果。因此，可以假定他喷他多具有与纯μ-阿片受体激动剂相似的止痛效果但是具有更少的与μ-阿片受体相关的副作用。该化合物可以以其游离碱的形式或者作为盐或溶剂化物使用。游离碱的生产是已知的，例如由EP-A693475可知。

为了说明，“他喷他多”是指(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚及其药学可接受的盐和溶剂化物。

合适的药学可接受盐包括无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸和硫酸，以及有机酸的盐，所述有机酸例如甲磺酸、富马酸、马来酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、乙酰水杨酸、烟酸、氨苯甲酸、d-酸、马尿酸和门冬氨酸。优选的盐是盐酸盐。

在优选的实施方案中，药物是固体药物形式。优选地，将药物配制用于口服给药。然而，其它药物形式也是可行的，例如口腔、舌下、经粘膜、直肠、腰髓内、腹膜内、经皮、静脉内、肌内、臀肌内、皮内和皮下。

取决于制剂，优选药物包含合适的添加剂和/或赋形剂。用于本发明目的的合适的添加剂和/或赋形剂是实现本领域技术人员从现有技术已知的盖仑制剂的所有物质。这些赋形剂的选择和所用的量取决于药物产品如何给药，即，口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、含服或局部。

适合口服给药的是片剂、咀嚼片、锭剂、胶囊、颗粒、滴剂、汁或糖浆剂形式的制剂；适合非肠道、局部和吸入给药的是溶液、混悬液、容易重建的干燥制剂和喷雾剂。进一步可能的是在直肠中使用的栓剂。使用溶解形式的贮库，载体箔或膏剂，任选添加促进皮肤渗透的方式，是适合经皮给药形式的实例。

用于口服给药形式的赋形剂和添加剂的实例是崩解剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、脱模剂、任选的溶剂、调味剂、糖、特别是载体、稀释剂、着色剂、抗氧化剂等。

对于栓剂，可以使用特别是蜡或脂肪酸酯，对于非肠道的应用方式，可以使用载体、防腐剂、混悬助剂等。

赋形剂可以是例如：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸纤维素、虫胶、鲸蜡醇、聚乙烯基吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然和合成橡胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、右旋糖酐、饱和和不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧丙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石、高岭土、果胶、交聚维酮、琼脂和膨润土。

可以借助药物制剂现有技术中熟知的手段、设备、方法和过程进行该药物产品和药物组合物的生产，例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，AR Gennaro编，第17版，Mack Publishing Company，Easton，pa.(1985)，特别是第8部分，第76-93章中描述的。

例如，对于固体制剂，例如片剂，可以将药物产品的活性物质与药物载体制粒，例如常规的片剂成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学可接受的橡胶，和药学稀释剂，例如水，例如，形成含有均匀分布的活性物质的固体组合物。这里，均匀分布应理解为活性物质在整个组合物中均匀分布以便可以容易地分成均等有效的单一剂型，例如片剂、胶囊、锭剂。随后将固体组合物分成单一剂型。还可以将片剂或丸剂包衣或以某些其它方式混配以生产缓释剂型。合适的包衣方法特别是聚合物酸以及聚合物酸与例如虫胶的材料的混合物，例如，鲸蜡醇和/或乙酸纤维素。

施用于患者的他喷他多的量随患者的重量、施用方法和疾病严重度的不同而不同。在优选的实施方案中，基于游离碱的等效剂量，药物包含10-300mg、更优选20-290mg、甚至更优选30-280mg、最优选40-260mg的他喷他多。

他喷他多由口服、直肠或经皮给药的制剂缓释是可能的。优选地，将药物配制用于每日一次给药、每日两次给药(bid)或每日三次给药，每次两次给药(bid)是特别优选的。

可以通过例如通过基质、包衣或具有渗透作用的释放系统的延迟来实现他喷他多的缓释(参见例如US-A-2005-58706)。

在优选的实施方案中，在每日两次给药达至少3天、更优选至少4天、特别是至少5天后他喷他多的平均血清浓度平均为至少5.0ng/ml、至少10ng/ml、至少15ng/ml或至少20ng/ml、更优选至少25ng/ml或至少30ng/ml，甚至更优选至少35ng/ml或至少40ng/ml、最优选至少45ng/ml或至少50ng/ml、特别是至少55ng/ml或至少60ng/ml。这是指在至少3天内每日两次施用他喷他多，然后优选在给药后2小时测定血清浓度。得到的权威数值随后作为所有被研究病人的平均值。

在优选的实施方案中，在每日两次给药达至少3天、更优选至少4天、特别是至少5天后在最多50％的患者群体中，更优选在最多40％、甚至更优选在最多30％、最优选在最多20％以及特别是在最多10％的患者群体中他喷他多的平均血清浓度平均小于5.0ng/ml、优选小于7.5ng/ml、甚至更优选小于10ng/ml、最优选小于15ng/ml以及特别是小于20ng/ml，其中所述患者群体优选包括至少100名患者。

在优选的实施方案中，在每日两次给药达至少3天、更优选至少4天、特别是至少5天后在最多50％的患者群体中，更优选在最多40％、甚至更优选在最多30％、最优选在最多20％以及特别是在最多10％的患者群体中他喷他多的平均血清浓度平均大于300ng/ml、更优选大于275ng/ml、甚至更优选大于250ng/ml、最优选大于225ng/ml、以及特别是大于200ng/ml，其中所述患者群体优选包括至少100名患者。

优选地，在每日两次给药达至少3天、更优选至少4天、特别是至少5天后在至少50％或55％的患者群体中，更优选在至少60％或65％、甚至更优选在至少70％或75％、最优选在至少80％或85％以及特别是在至少90％或95％的患者群体中他喷他多的平均血清浓度平均为1.0ng/ml-500ng/ml、更优选2.0ng/ml-450ng/ml、甚至更优选3.0ng/ml-400ng/ml、最优选4.0ng/ml-350ng/ml、以及特别是5.0ng/ml-300ng/ml，其中所述患者群体优选包括至少100名患者。

在优选的实施方案中，在每日两次给药达至少3天、更优选至少4天、特别是至少5天后，优选在100名患者的患者群体中，他喷他多平均血清浓度的百分比标准偏差(变异系数)是最多±90％、更优选最多±70％、甚至更优选最多±50％、最多±45％或最多±40％、最优选最多±35％、最多±30％或最多±25％、以及特别是最多±20％、最多±15％或最多±10％。

优选地，血清浓度是对患者群体进行测定产生的平均值，所述患者群体具有优选至少10、更优选至少25、甚至更优选至少50、甚至更优选至少75、最优选至少100以及特别是至少250名患者。本领域技术人员知晓如何测定他喷他多的血清浓度。在本文中，参考例如TM Tschentke等，Drug of the Future，2006，31(12)，1053。

在优选的实施方案中

-将药物配制用于口服给药；

-药物是固体和/或压制的和/或薄膜包衣的药物形式；和/或

-药物他喷他多由基质中缓慢释放；和/或

-基于药物的总重量，包含以重量计0.001-99.999％、更优选以重量计0.1-99.9％、甚至更优选以重量计1.0-99.0％、甚至更优选以重量计2.5-80％、最优选以重量计5.0-50％、特别是以重量计7.5-40％的药物他喷他多；和/或

-药物含有药学可接受的载体和/或药学可接受的赋形剂；和/或

-药物具有25-2,000mg、更优选50-1,800mg、甚至更优选60-1,600mg、甚至更优选70-1,400mg、最优选80-1,200mg以及特别是100-1,000mg的总质量，和/或

-药物选自片剂、胶囊、丸剂和颗粒。

药物可以作为单一片剂和作为包衣片剂(例如作为薄膜包衣片剂或锭剂)提供。片剂通常是圆形的和两面凸起的，但也可以是长方形的。用于填充囊剂或胶囊或压制成崩解片的颗粒、球、丸或微囊也是可以的。

为了避免副作用包含至少0.001-99.999％的他喷他多，尤其是低活性剂量的药物是优选的。药物优选包含以重量计0.01％-以重量计99.99％、更优选以重量计0.1-90％、甚至更优选以重量计0.5-80％、最优选以重量计1.0-50％以及特别是以重量计5.0-20％的他喷他多。为了避免副作用，在治疗开始时逐渐增加施用的他喷他多的量(滴定(Titration))使身体慢慢习惯活性物质可能是有利的。优选地，他喷他多首先以低于止痛活性的剂量施用。

特别优选地，药物具有口服药物形式，其配制用于每日两次给药并且基于游离碱的等效剂量包含20-260mg的他喷他多。

在优选的实施方案中，药物具有他喷他多速释的口服药物形式。

根据本发明，他喷他多用于治疗骨关节炎引起的疼痛。优选地，骨关节炎选自膝关节病、髋关节变性病和脊椎关节病。

优选地，疼痛的骨关节炎是ICD-10(国际疾病与相关健康问题统计分类(Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme)，WHO版，优选2007版)定义的骨关节炎。优选地，骨关节炎选自多关节病[M15]、髋关节变性病[M16]、膝关节病[M17]、第一腕掌关节的骨关节炎[M18]、另外类型的骨关节炎[M19]和椎关节强直[M47]。括号中的索引是指ICD-10命名。

如果骨关节炎是多关节病[M15]，优选其选自原发性、全身性(骨)关节炎[M15.0]、赫伯登结节(伴有关节病)[M15.1]、布夏尔结节(伴有关节病)[M15.2]、继发性、多发性骨关节炎(外伤后多关节病)[M15.3]、侵蚀性(骨)关节炎[M15.4]、其它多关节病[M15.8]和未规定的多关节病(未另作规定的全身性(骨)关节炎)[M15.9]。

如果骨关节炎是髋关节变性病[M16]，优选其选自双侧原发性髋关节变性病[M16.0]、其它原发性髋关节变性病(单侧或未另作规定)[M16.1]、发育异常导致的双侧髋关节变性病[M16.2]、其它发育异常的髋关节变性病(单侧或未另作规定)[M16.3]、双侧、外伤后髋关节变性病[M16.4]、其它外伤后髋关节变性病[M16.5](单侧或未另作规定)、其它、双侧继发性髋关节变性病[M16.6]、其它继发性髋关节变性病(单侧或未另作规定)[M16.7]和未规定的髋关节变性病[M16.9]。

如果骨关节炎是膝关节病[M17]，优选其选自双侧原发性膝关节病[M17.0]、其它原发性膝关节病(单侧或未另作规定)[M17.1]、双侧、外伤后膝关节病[M17.2]、其它外伤后膝关节病[M17.3](单侧或未另作规定)、其它、双侧继发性膝关节病[M17.4]、其它继发性膝关节病(单侧或未另作规定)[M17.5]和未规定的膝关节病[M17.9]。

如果骨关节炎是第一腕掌关节的骨关节炎[M18]，优选其选自第一腕掌关节的双侧原发性骨关节炎[M18.0]、第一腕掌关节的其它原发性骨关节炎(单侧或未另作规定)[M18.1]、第一腕掌关节的双侧、外伤后骨关节炎[M18.2]、第一腕掌关节的其它外伤后骨关节炎[M18.3](单侧或未另作规定)、第一腕掌关节的其它、双侧继发性骨关节炎[M18.4]、第一腕掌关节的其它继发性骨关节炎(单侧或未另作规定)[M18.5]和未规定的第一腕掌关节的骨关节炎[M18.9]。

如果骨关节炎是另外类型的骨关节炎[M19]，优选其选自其它关节的原发性骨关节炎(未另作规定的原发性骨关节炎)[M19.0]、其它关节的外伤后骨关节炎(未另作规定的外伤后骨关节炎)[M19.1]、其它继发性骨关节炎(未另作规定的继发性骨关节炎)[M19.2]、其它规定的骨关节炎[M19.8]和未规定的骨关节炎[M19.9]。

优选地，疼痛是中度至重度的。在优选的实施方案中，疼痛选自非活动期后疼痛、负重疼痛、疲劳诱导的疼痛、关节周围压痛、放射痛(例如伴有髋关节变性病的膝部疼痛)、在同一位置长时间后静息痛、持续性疼痛、自发性疼痛、运动疼痛、夜间痛、肌肉疼痛、运动范围末端疼痛、和自发性疼痛的骨痛和静息痛。

即使本发明的药物仅显示很少的副作用，但是例如为了避免某些类型的依赖性，除了他喷他多之外，还使用吗啡拮抗剂，特别是纳络酮、纳曲酮和/或左洛啡烷是有利的。

本发明还涉及用于治疗骨关节炎引起的疼痛的方法，其中给予患者药学可接受的量的他喷他多。

下列实施例用于进一步解释本发明，但不应解释为限制性的。

实施例1：

目的：

在患有膝部骨关节炎引起的中度至重度疼痛的患者中将延长释药(PR)他喷他多和控释(CR)盐酸羟考酮的疗效和耐受性与安慰剂进行比较。

方法(随机、安慰剂对照的双盲研究)：

随机选择患者(N＝670)并使用他喷他多PR 100mg、他喷他多PR 200mg、盐酸羟考酮CR 20mg或安慰剂每日两次治疗28天。在治疗开始时逐步增高剂量(titriert)。主要疗效端点是基于直观模拟100-mm刻度的最后一次医学检查时(最后一次出诊)先前24小时内疼痛的平均感觉(VAS，0mm＝没有疼痛，100mm＝可想到的最剧烈疼痛)。

本研究包括14天、双盲滴定阶段(3天-＞11天)，以及随后的14天双盲维持阶段(在每种情况中为滴定方案的最大剂量；参见图1)：

●他喷他多PR 100mg：25mg(bid)-＞50mg(bid)-＞100mg(bid)；

●他喷他多PR 200mg：100mg(bid)-＞150mg(bid)-＞200mg(bid)；

●盐酸羟考酮CR 20mg：10mg(bid)-＞10mg(bid)-＞20mg(bid)。

结果：

与安慰剂相比，他喷他多PR 200mg的平均疼痛强度的校正均方误差(mittleren Fehlerquadrate)(±标准误差(Standard Fehler))的差异是显著的(-8.4mm[±3.30]；P＝0.021)。与安慰剂相比，平均疼痛强度的校正均方误差(±标准误差)的差异为：他喷他多PR 100mg-5.9mm(±3.34；P＝0.142)，盐酸羟考酮CR 20mg-5.4mm(±3.22；P＝0.091)，即他喷他多PR 100和盐酸羟考酮CR 20mg显示相似的行为(参见图2)。

在所有组中，胃肠道病症(包括恶心、便秘和呕吐)和神经系统障碍(包括疲劳和头晕)是最常见的副作用：

图3描述了在施用不同剂量的他喷他多后患者群体中血清浓度分布的数学评价。

临床数据证实他喷他多PR 200mg在4周的骨关节炎引起的中度至重度慢性疼痛治疗中是有效的。对于胃肠道副作用和与中枢神经系统相关的副作用，临床数据表明他喷他多比盐酸羟考酮能更好地被耐受。

图4显示了基于不同临床研究的数据患者群体中他喷他多的血清浓度与缓解疼痛的效果之间的关系的数学评价。

实施例2-4：

目的：

在患有膝部或髋部骨关节炎引起的中度至重度疼痛的患者中将立即释放(IR)他喷他多和立即释放(IR)盐酸羟考酮的效果和耐受性与安慰剂进行比较。

实施例2：

方法(90天III期、随机、双盲活性对照可变剂量研究)

以4∶1的比例随机分配患者(N＝878)接受他喷他多IR(根据需要每4-6小时50或100mg；至多600mg/天)或盐酸羟考酮IR(根据需要每4-6小时10或15mg；至多90mg/天)。

使用11分数字等级评分记录从第一次研究摄入的日期到最后一次出诊时每次出诊前24小时的疼痛强度(0＝没有疼痛，10＝可能的最剧烈疼痛)。耐受性是从药物治疗的第一天到在最后一次研究药物治疗后的第二天。

结果：

疗效和安全性分析包括总共679名他喷他多IR组患者和170名盐酸羟考酮IR组患者。两个组随时间的疼痛强度评分是相似的。他喷他多IR组的平均基线疼痛强度评分是7.0，盐酸羟考酮IR组是7.2。在双盲阶段结束时他喷他多IR组和盐酸羟考酮IR组的这些值分别降至4.9和5.2。最常见的副作用是恶心、呕吐、头晕、便秘、头痛和嗜睡。与盐酸羟考酮IR组(恶心29％；呕吐30％；便秘27％)相比，他喷他多IR组的患者具有显著(对于所有测定P＜0.001)更低的恶心(18％)、呕吐(17％)和便秘(13％)的发病率，而两组中嗜睡、头晕和头疼的发病率是相似的。0.7％的他喷他多IR组的患者和1.8％的盐酸羟考酮IR组的患者报道了严重的副作用。然而，这些不是由所使用的活性成分导致的。

实施例3：

方法(III期、随机双盲研究)

随机分配878名患者在90天每4-6小时服用他喷他多IR(50或100mg；最大600mg/天)或盐酸羟考酮IR(活性对照；10或15mg；最大90mg/天)。使用Cochran-Mantel-Haenszel检验来比较治疗组。

结果：

该分析包括679名他喷他多IR组患者和170名盐酸羟考酮IR组患者。具有阿片类药物经历的患者(即，在筛选前30天至少一周5天服用过阿片类药物的患者)占他喷他多IR组患者的49.0％和盐酸羟考酮IR组患者的48.2％。从基线到研究结束他喷他多IR的平均疼痛评分从7.0降低至4.9，盐酸羟考酮IR从7.2降低至5.2。最常见的副作用是恶心、呕吐、头晕、便秘、头痛和嗜睡。他喷他多IR组(恶心，18％；呕吐，17％；便秘，13％)比盐酸羟考酮IR组(恶心，29％；呕吐，30％；便秘，27％)发生显著更少(P＜0.001)的胃肠道副作用，而两组中头痛、头晕和嗜睡的发病率是相当的。通常，不习惯阿片类药物的患者患有更多的副作用，虽然他喷他多IR的这种倾向比盐酸羟考酮IR更不明显。

在具有阿片类药物经历的患者中，18％的他喷他多IR组和39％的盐酸羟考酮IR组发生呕吐，而22％的他喷他多IR组和35％的盐酸羟考酮IR组报道恶心。在具有阿片类药物经历的患者中，16％的他喷他多IR组和21％的盐酸羟考酮IR组报道呕吐，而另一方面，14％的他喷他多IR组和23％的盐酸羟考酮IR组发生恶心。阿片类药物经历不会导致两组中任一组的降低的便秘发病率(他喷他多IR：阿片类药物经历，12％；无阿片类药物经历，14％)(盐酸羟考酮IR：阿片类药物经历，27％；无阿片类药物经历，27％)。

实施例4：

方法(III期、随机、安慰剂对照双盲研究)

随机分配674名患者在醒着的时候每4-6小时服用安慰剂、他喷他多IR 50或75mg或盐酸羟考酮IR 10mg。研究端点包括5天(主要端点)的疼痛强度的总和(SPID)、耐受性评价以及年龄和性别分析以检验群体亚组之间可能的差异。

结果：

安全性分析中包括666名随机分配的患者；效果分析中包括659名患者。与安慰剂相比，基于5天SPID评分的评价，他喷他多IR 50和75mg显示疼痛缓解的显著提高(P＜0.001)。与安慰剂组相比，就5天SPID评分的评价而言，盐酸羟考酮IR 10mg组也显示显著的提高(P＜0.001)，从而证实测试的灵敏性。基于5天SPID的预先规定的标准，他喷他多IR50和75mg与盐酸羟考酮IR 10mg至少是同样有效的。在所有的活性成分治疗组中，在＜65和≥65岁的年龄之间以及男性和女性亚组之间的5天SPID评分是相似的。常见的副作用包括胃肠道副作用和中枢神经副作用。总体上，胃肠道副作用的发病率显示对他喷他多IR 50和75mg(分别为29％和40％)的剂量依赖性，该剂量依赖性低于盐酸羟考酮IR 10mg(69％)。在亚组中也观察到这种趋势。＜65和≥65岁的患者使用他喷他多IR 50mg(分别为25％和36％)比使用75mg(分别为42％和38％)报道更少的胃肠道副作用，两者均低于使用盐酸羟考酮IR 10mg(分别为66％和74％)。在男性和女性亚组中，与盐酸羟考酮IR 10mg分别为58％和81％相比，使用他喷他多IR 50mg分别为21％和39％的病例和使用他喷他多IR 75mg分别为28％和54％的病例报道了胃肠道副作用。

结论：

临床数据证实了他喷他多IR治疗骨关节炎引起的中度至重度疼痛的效果。对于胃肠道副作用，临床数据表明与盐酸羟考酮相比他喷他多具有更好的耐受性。