一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸氢氯吡格雷(CAS: 135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名Clopidogrel Hydrogen Sulfate，化学名为：（s)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶_5(4H)乙 酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂。该产品由法国制药企业赛诺菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市，硫酸氢氯吡格雷于2001年进入中国， 临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要 有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。
[0004] 硫酸氢氯吡格雷
[0005] 硫酸氢氯吡格雷在湿热条件下不稳定，因此常规湿法制粒-压片的方法并不适用 于硫酸氢氯吡格雷制剂中，目前常用干法制剂工艺制备硫酸氢氯吡格雷制剂。然而，由于硫 酸氢氯吡格雷原料药容易吸潮，且粉体静电现象较为严重，如果采用直接压片工艺制备固 体制剂，则一方面因总混粉末流动性不佳而不适合直接压片，另一方面也会因化合物本身 的特性及处方的原因而在压片过程中发生粘冲，使得生产无法顺利进行，因此制备硫酸氢 氯吡格雷固体制剂通常需要经过制粒工序，将流动性不佳、粒径分布较宽的有效成分粉体 制备成适于压片的颗粒。现有技术主要采用干法制粒和熔融制粒两种制粒方法。
[0006] 专利CN1935119A公开了一种干法制粒工艺制备硫酸氢氯吡格雷固体制剂的工艺， 所得固体制剂具有稳定性高的特点。但是，由于硫酸氢氯吡格雷粉体静电现象较为严重，在 混合过程中的混合效果不够理想，使得有效成分均匀性不佳，尽管通过处方改进等措施可 以制备得到合格的制剂，但是制剂工艺在整体上并非最优。
[0007] 熔融制粒工艺以熔点较低的辅料为粘合剂，通过熔融后聚集粘合形成，冷却后形 成颗粒，该方法可以有效提高颗粒中原辅料均匀性，但是对于硫酸氢氯吡格雷产品的熔融 制粒，由于有效成分具有容易粘冲的化合物特性，使得开发该产品熔融制粒工艺需要同时 兼顾保证所得颗粒有利于后续压片工艺。专利CN101690719公开了一系列硫酸氢氯吡格雷 固体制剂，以PEG6000为粘合剂，采用熔融制粒法在50~90 °C的温度下在夹层锅或流化床中 制备得到，该工艺提高了原辅料混合均匀度，有效缓解了粘冲现象，所得固体制剂稳定性 高。但是，该熔融制粒工艺的批次用料比较多，即单位质量硫酸氢氯吡格雷需要较多的辅料 分散，可知其工艺依然有待提高。
[0008] 《中国药学杂志》2011年第46卷第2期第117页公开了一种硫酸氢氯吡格雷的熔融 制粒工艺，采用PEG6000作为粘合剂，采用熔融制粒的方法制备，该方法有效解决了粘冲的 问题，且所得固体制剂脆碎度和片重差异小，溶出符合临床用药要求。文献随后对熔融粘合 剂用量对制粒效果的影响情况进行陈述，认为粘合剂用量太少，难以制备成颗粒，而太多的 粘合剂使用则易造成颗粒硬且易成团块，影响制剂溶出。但是，该熔融制粒工艺的批次用料 仍然偏多，其工艺依然有提高的空间。
[0009]因此，减少熔融制粒工艺的批次用料量，提高颗粒中原料药含量，从整体上优化制 剂工艺，并最终制备得到符合临床用药要求的硫酸氢氯吡格雷固体制剂，是现有技术没有 解决的技术问题。
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂， 采用熔融制粒工艺制备，所得颗粒中原料药含量高，所得制剂具有均匀性好，片表面光滑， 片重差异小等特点，且溶出性能均符合临床用药要求。
[0011] 本发明的以上目的通过如下技术手段实现：
[0012] -种硫酸氢氯吡格雷固体制剂，包含内相颗粒和外加辅料，所述内相颗粒包含硫 酸氢氯吡格雷、填充剂、崩解剂和粘合剂，所述硫酸氢氯吡格雷固体制剂采用熔融制粒工 艺，其特征在于所述硫酸氢氯吡格雷的D90为30~100μπι，所述粘合剂为PEG6000,当硫酸氢 氯吡格雷的质量份为1时，所述粘合剂的用量为〇. 1~〇. 5份。
[0013]本发明的发明点在于控制硫酸氢氯吡格雷的粒径(D90)及作为粘合剂的PEG6000 的用量，如未特别说明，本发明所述硫酸氢氯吡格雷均以硫酸氢氯吡格雷计。
[0014]现有技术公开的熔融制粒方案，为了保证制粒效果和溶出性能，需要加入较大量 的粘合剂，并且对应加入大量内加辅料，使得硫酸氢氯吡格雷尽可能的包裹、分散在颗粒 中，影响了制剂效率。为了提高制剂效率，我们做了大量的实验以在尽可能增加颗粒中硫酸 氢氯吡格雷含量，进而提高制剂效率。研发过程中我们惊奇的发现，当控制硫酸氢氯吡格雷 的粒径(D90)为30~100μπι时，可以有效减少粘合剂PEG6000的用量，并进一步减少辅料的用 量，所得颗粒粒径均匀流动性好，易于与外加辅料混合，且在后续压片过程中无粘冲现象， 所得片剂具有均匀性好，片表面光滑，片重差异小等特点，且溶出性能均符合临床用药要 求。具体的，粘合剂在一定范围内用量越大，对应使用的内加辅料越多，越有利于制备得到 合格的颗粒;硫酸氢氯吡格雷粒径增大可以一定程度上减少粘合剂的用量，但是当粒径增 大到一定程度时，则不再对应粘合剂用量的下降，另外，大粒径的硫酸氢氯吡格雷趋于制备 得到大粒径的颗粒，对制剂溶出速率有影响，过少的粘合剂用量也会影响制粒效果，使得颗 粒松散，易破碎出现粉末，不利于后续制剂工艺;而偏小的硫酸氢氯吡格雷粒径则对应使用 更多的粘合剂，需要的内加辅料也更多，小粒径的硫酸氢氯吡格雷也趋于制备得到小粒径 内相颗粒，并存在较多粉末，同样不利于后续制剂工艺;对于熔融制粒工艺，当控制硫酸氢 氯吡格雷的粒径(D90)为30~100μπι时，可以对应适量的粘合剂PEG6000的用量，在有效提高 颗粒中硫酸氢氯吡格雷含量的同时，制备得到的颗粒粒径适中、粒径分布窄有助于实现后 续混合及压片工艺的优化，所得片剂各项指标符合硫酸氢氯吡格雷的临床用药要求。优选 的，所述硫酸氢氯吡格雷的粒径(D90)为40~90μηι，更优选硫酸氢氯吡格雷的粒径(D90)为 50 ~80μπι。
[0015] 本发明所述硫酸氢氯吡格雷固体制剂可以采用常用的硫酸氢氯吡格雷晶型，如现 有技术报道的I晶型、II晶型等，优选现有技术报道的I晶型，即晶型的X-射线粉末衍射谱图 在2Θ角为9.28。，10.96。，14.88。，15.55。，18.54。，19.02。，20.65。，23.24。，23.92。，25.59。 处存在衍射峰。
[0016] 在控制硫酸氢氯吡格雷的粒径在前述范围的基础上，可以降低粘合剂PEG6000的 用量，并将其他内加辅料的用量控制在合适的范围，进而提高硫酸氢氯吡格雷在颗粒中的 含量，进而在保证制粒效果的基础上，提高制粒效率。具体的，当硫酸氢氯吡格雷的质量份 为1时，粘合剂的质量份可为〇. 1~〇. 5;优选的，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，粘合剂 的质量份可为0.15~0.35。
[0017] 本发明所述硫酸氢氯吡格雷固体制剂的内相颗粒中所用辅料更少，硫酸氢氯吡格 雷的含量更高，有效提高了熔融制粒效率。所述内相颗粒还包括填充剂和崩解剂。
[0018] 所述内相颗粒中的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉等中的一种或两种 以上以任意比例的混合，优选微晶纤维素、乳糖中的一种或两种以上以任意比例的混合。具 体的，当硫酸氢氯吡格雷的质量份为1时，填充剂的质量份可为〇. 03~0.1。
[0019] 所述内相颗粒中的崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维 素钠、羧甲基淀粉钠等中的一种或两种以上以任意比例的混合。具体的，当硫酸氢氯吡格雷 的质量份为1时，崩解剂的质量份可为〇. 2~0.5。
[0020] 本发明的一个优选的内相颗粒处方，如下：
[0022]本发明的一个优选的内相颗粒处方，如下：
[0024]本发明的一个优选的内相颗粒处方，如下：
[0027]本发明的一个优选的内相颗粒处方，如下：
[0029]本发明的一个优选的内相颗粒处方，如下：
[0031] 所述熔融制粒可采用现有技术常用的设备，优选夹层锅或流化床制粒机，制粒工 艺中物料温度控制在50~80°C。所得颗粒粒径颗粒均匀，几无细粉或仅含有少量细粉，有效 成分均匀性高，流动性好。
[0032] 本发明所述硫酸氢氯吡格雷固体制