一种甘草醇的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种甘草醇的药物组合物，包含甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯，属于医 药领域。
【背景技术】
[0002] 甘草为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的根，是最常用中药之一，有 补脾益气、清热解毒、润肺止咳、缓急止痛、调和诸药之功效。其主要化学成分有三萜皂苷、 香豆素和黄酮等。而甘草的多种化学成分都是非常重要的天然活性物质，因此国内外学者 先后对甘草提取物及其中一些单体的药理活性进行了深入的研究，并取得了一些可喜的成 绩。
[0003] 甘草醇（glycyrol)是甘草中的一类香豆素类化合物，国内也有报道称该化合 物为新甘草酚（王彩兰，张如意等，乌拉尔甘草中新香豆素的化学研究，药学学报，1991 : 26 (2) :147-151)，国内外学者对该化合物及其类似物的药理活性研究已取得很多有价值的 成果。Hatt〇ri，Ma Sa〇报道甘草醇及其它一些香豆素类化合物可以有效地抵抗造成龋齿的 细菌-转糖链球菌；同时甘草醇还可以抑制黑色素的生成，一些美白肌肤用的化妆品中都 含有这类单体，Saki，Tokimasa等又指出包括glycyrol在内多种成分均表现出对α-葡 萄糖苷酶的抑制作用（Glycyrrhizaextractsas a -glucosidaseinhibitors，Patent， Application :JP2002-5190920020227)，而α-葡萄糖苷酶活性又与高血糖相关。中国专利 200710003022. 3中，发明人发现该化合物具有免疫抑制活性，可作为一种新颖的免疫抑制 剂。
[0004] 甘草醇为考迈斯托醇类化合物，含有α，β -不饱和六元环内酯和两个芳环，其结 构式为：5_甲氧基-6-异戍烯基-7,12-二羟基香豆苯醚，结构式如下：
[0005]
[0006] 由于甘草醇为难容性物质，难于溶解，因此制成制剂非常困难，到目前为尚未有效 的制剂的报道。
【发明内容】
[0007] 发明人按照文献的方法（王彩兰，张如意等，乌拉尔甘草中新香豆素的化学研究， 药学学报，1991 :26(2) :147-151)通过有效的提取及分离获得了甘草醇，在获得甘草醇后 申请人经过大量研究，惊奇的发现，包含甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯的组合物有很好的溶解 性，解决了溶解性问题。
[0008] 本发明公开了一种甘草醇的药物组合物，包含甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯。在本发 明药物组合物中，甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯的质量比为1 :5_200,优选为1:10-100,最优选 为 1:20-60。
[0009] 本发明中，甘草醇的来源不受到限制，尽管申请人在上述内容中提供了一种该化 合物的分离制备方法，然而本领域技术人员依旧可以采用其他化学合成、分离纯化等技术 手段获得甘草醇，其依旧适用于本发明公开的增溶方案。本领域技术人员公知，通过不同的 分离方法或者提纯工艺所得到的甘草醇纯度是具有差异的，只要应用本发明的技术方案既 可以获得本发明所述的药物组合物。
[0010] 在本发明中，所述的硬脂酸聚烃氧酯是一种药学上普遍用于注射液的乳化剂辅 料，在化学上是聚乙二醇单硬脂酸酯的聚合物，分子式为C17H35C00(CH2CH20)nH，η表示不 同的聚合度，通常在药学上应用的有η = 2、6、8、10、12、20、25、30、32、40、50、60、100、150 等，均可以应用于本发明药物组合物。申请人通过大量实验发现，使用η = 40的硬脂酸聚 烃氧酯对于增溶甘草醇效果最佳，并且用量能得到有效控制，因此优选的应用于本发明的 硬脂酸聚烃氧酯是硬脂酸聚烃氧40酯（简称s40)，即η = 40,其熔点为46-51°C。通过将 甘草醇溶解于熔融态的硬脂酸聚烃氧酯中，甘草醇在硬脂酸聚烃氧酯的分子空间构型中完 全分散，从而被硬脂酸聚烃氧酯所包合，解决了甘草醇难溶于水的问题。
[0011] 本发明中，为了进一步改善药物组合物的稳定性，可以加入协同剂，适合的协同剂 可以是：
[0012] 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188 ;
[0013] 卵磷脂,包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；
[0014] 多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；
[0015] 吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80 ;
[0016] 碱性氨基酸酸类，包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物，优 选精氨酸；
[0017] 聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物（EL)，尤其是聚氧乙烯氢化蓖麻油（RH)，优选EL35、 RH40〇
[0018] 优选的，用于本发明药物组合物的协同剂是吐温、碱性氨基酸、聚氧乙烯蓖麻油， 更优选的是吐温80、精氨酸、EL35中的一种或一种以上的混合物。
[0019] 当本发明药物组合物加入上述协同剂时，其加入的量可以根据实际需要调整，优 选的采用硬脂酸聚烃氧酯质量的1/20-1倍。
[0020] 试验表明，本发明药物组合物显著改善了甘草醇的水溶性，并且稳定性良好。同时 申请人进行的试验表明，加入协同剂不仅可以增加本发明药物组合物的稳定性，并且能进 一步改善其水溶性：在同等用量硬脂酸聚烃氧酯下加入协同剂能溶解更多的甘草醇。
[0021] 另一方面，本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，包括将硬脂酸聚烃氧酯 加热至熔融状态，向其中加入甘草醇的步骤，进一步包括下述步骤：
[0022] 1.将硬脂酸聚烃氧酯加热至熔融，向其中加入甘草醇搅拌均匀使其完全溶解。
[0023] 2.将步骤1的熔融液加入到水或者水溶液中，搅拌使其溶解均匀。
[0024] 在上述制备方法步骤1中，针对不同型号的硬脂酸聚烃氧酯有不同的熔点，因此 在加热时需要采用不同的加热温度，对于本领域技术人员而言这是显而易见的。
[0025] 在上述制备方法步骤2中，可以向水中加入药用辅料，尤其可以是上述的协同剂。 根据最终产品和制剂的需要本领域技术人员可以选择不同的辅料加入。
[0026] 在上述发明的基础上，本发明药物组合物可以制备成不同的制剂通过合适的给药 途径进入人体，通常是口服液或者注射液、冻干粉针。可以采用任何可以应用的制剂方法 将本发明药物组合物制备成药物制剂。例如可以将上述步骤2所得的药物组合物溶液用 0. 45um滤膜过滤，检测合格后，装口服液瓶；可以将上述步骤2所得的药物组合物溶液经过 简单的脱碳过滤除菌、〇. 22um微孔滤膜进行精滤、装西林瓶等工艺将其制备为注射液；可 以将上述步骤2所得的药物组合物溶液加入合适的冻干支撑剂等采用合适的冻干工艺制 备成冻干粉针。对于本领域技术人员而言，这些制剂工艺是众所周知的。同样的，根据不同 的制剂需要，可以加入本领域常见的药物辅料，也是本领域技术人员公知的，例如可以加入 抗氧化剂，如Η)ΤΑ、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；助流剂，如微粉硅胶；芳香矫味剂，如糖精钠、 薄荷等。
[0027] 申请人对本发明药物组合物的溶解性和稳定性进行了实验证明本发明药物组合 物显著改善了甘草醇的水溶性，并具有良好的稳定性。
【具体实施方式】
[0028] 实施例1
[0029] 取20g s40,在60°C下加热至熔融状态，然后向其中加入4g甘草醇，混合搅拌 30min，将所得熔融液加入到5L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物， 浓度为〇· 8mg/ml。
[0030] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0031] 所得药物组合物溶液用〇.45um滤膜过滤，检测合格后，装口服液瓶，既得本发明 药物组合物口服制剂400支。
[0032] 实施例2
[0033] 取100g s32,在60°C下加热至熔融状态，然后向其中加入5g甘草醇，混合搅拌 50min，将所得熔融液加入到3L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物， 浓度为〇· 7mg/ml。
[0034] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0035] 将所得药物组合物溶液用0. 3 %注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0. 22um 微孔滤膜进行精滤后装西林瓶既得本发明药物组合物注射液500支。
[0036] 实施例3
[0037] 取200g s40,在70°C下加热至熔融状态，然后向其中加入4g甘草醇，混合搅拌 30min，将所得熔融液加入到4L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物， 浓度为lmg/ml。
[0038] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0039] 将上述药物组合物溶液加入0.3 %注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后， 0. 22um微孔滤膜进行精滤后，采用下述的冻干工艺：
[0040] 预冻：制品温度下降至一45°C，保温3小时后即可以进行升华干燥；
[0041] 升华干燥：升华干燥温度控制在一 12°C以下；
[0042] 再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35°C，干燥失重应符合规定；
[0043] 干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得本发明药物组合