[0044] 物冻干粉针400支。
[0045] 实施例4
[0046] 取400g s60,在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入4g甘草醇，混合搅拌 30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物， 浓度为2mg/ml。
[0047] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0048] 实施例5
[0049] 取40g s40,在60°C下加热至熔融状态，然后向其中加入5g甘草醇，混合搅拌 30min，将所得熔融液加入到溶解了 3g精氨酸的2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得 本发明药物组合物，浓度为2. 5mg/ml。
[0050] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0051] 实施例6
[0052] 取120g s60,在90°C下加热至熔融状态，然后向其中加入10g甘草醇，混合搅拌 30min，将所得熔融液加入到溶解了 10g吐温80的2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既 得本发明药物组合物，浓度为5mg/ml。
[0053] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0054] 实施例7
[0055] 取150g sl50,在90°C下加热至熔融状态，然后向其中加入10g甘草醇，混合搅拌 30min，将所得熔融液加入到溶解了 30g EL35的1L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得 本发明药物组合物，浓度为l〇mg/ml。
[0056] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0057] 实施例8
[0058] 取200g s40,在60°C下加热至熔融状态，然后向其中加入15g甘草醇，混合搅拌 30min，使其完全混合均匀至熔融液。取10g精氨酸溶解于1L注射用水中，完全混合溶解后 加入熔融液，搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为15mg/ml。
[0059] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0060] 实施例9
[0061] 取10g吐温80和10g丙二醇，加入到2L水溶液中，搅拌均匀至完全溶解。
[0062] 取100g s20,在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入8g甘草醇，混合搅拌 20min，将所得熔融液到上述吐温水溶液中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物， 浓度为4mg/ml。
[0063] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0064] 实施例10
[0065] 取10g赖氨酸、10g组氨酸，加入到2L注射用水中混合搅拌均匀。
[0066] 取lOOg S150,在90°C下加热至熔融状态，然后向其中加入lOg甘草醇，混合搅拌 30min，将所得熔融液加入到上述水溶液中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物， 浓度为5mg/ml。
[0067] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0068] 实施例11
[0069] 取100g s40,在70°C下加热至熔融状态，然后向其中加入5g甘草醇，混合搅拌 20min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，既得本发明药物组合物， 浓度为2.5mg/ml。
[0070] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0071] 实施例12
[0072] 取50g s40,在70°C下加热至熔融状态，然后向其中加入12g甘草醇，混合搅拌 20min，得熔融液。取5g精氨酸加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，然后加入上述 熔融液搅拌至完全溶解，既得本发明药物组合物，浓度为6mg/ml。
[0073] 所得溶液在室温下静置24小时完全澄清。
[0074] 对比实施例1
[0075]
[0076] 将泊洛沙姆188加入到1L水中，在60°C下加热搅拌至其完全溶解均匀，然后向其 中加入剩余的水，并加入淀粉、麦芽糖环糊精、胶态二氧化硅、甘草醇，搅拌使其完全混合均 匀既得注射液。
[0077] 对比实施例2
[0078] 将2g甘草醇加入到8g椰子油中，以10g吐温80为乳化剂，10g丙三醇为助溶剂， 用水稀释至1L搅拌至完全混合均匀既得注射液。
[0079] 对比实施例3
[0080] 取l〇〇g S40,加入到1L水中搅拌使其完全溶解，然后向其中加入5g甘草醇，混合 搅拌30min，用注射用水定容至2L，既得注射液。
[0081] 几乎不溶解，室温下放置半个小时后出现明显沉淀。
[0082] 对比实施例4
[0083] 取300g PEG4000,在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入10g甘草醇，混合 搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，所得组合物浓度为 5mg/ml〇
[0084] 所得溶液在室温下静置24小时后基本澄清。
[0085] 对比实施例5
[0086] 取300g PVP K30,在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入10g甘草醇，混合 搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，所得组合物浓度为 5mg/ml〇
[0087] 所得溶液在室温下静置一小时保持基本澄清，然后开始出现浑浊。
[0088] 对比实施例6
[0089] 取300g泊洛沙姆188,在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入10g甘草醇，混 合搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均匀至完全溶解，所得组合物浓度 为 5mg/ml〇
[0090] 所得溶液在室温下静置24小时后开始混浊有明显沉淀析出。
[0091] 针对上述样品，申请人进行了稳定性测试，具体如下：
[0092] 取实施例11、12的溶液和对比实施例1、2、4的溶液（记为样品号1-5)在室温下 贮藏一年，检测其含量变化，并记录其澄清情况，结果记录于下述表格中：
[0093] 表1 :长期稳定性实验结果
[0094]
[0095] 由上述数据可知，传统的用于解决谷维素难容问题的方案用于解决水溶性更差的 甘草醇是没有效果的，采用其他的熔融用辅料用于甘草醇也效果不佳，所得到的注射制剂 均无法实现稳定保存；而本发明的技术方案则可以提供长期稳定澄清的甘草醇的药物组合 物溶液。
[0096] 同时，申请人取实施例11、12的药物组合物溶液和对比实施例1、2、4的注射液 (分别标号为1-5)进行了粒径测试，所得结果如下表2所示：
[0097] 表2 :粒径测试结果
[0098]
[0099] 由上述数据可知，本发明药物组合物溶液属于胶束的范围，更接近真溶液.而采 用现有技术方案制备的溶液则粒径很大，属于混悬液或者乳液的粒径范围。由此也可以看 出传统的方案用于解决甘草醇的水溶问题是不可行的。
[0100] 由表1、2的数据看出，在本发明技术方案的基础上加入所述的协同剂能显著改善 本发明药物组合物溶液的粒径，并显著提高其稳定性。
【主权项】
1. 一种药物组合物，包含甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯。2. 根据权利要求1的药物组合物，甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯的质量比是1 :5-200。3. 根据权利要求1的药物组合物，甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯的质量比是1 :10_100。4. 根据权利要求1的药物组合物，甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯的质量比是1 :20-60。5. 根据权利要求1的药物组合物，所述硬脂酸聚烃氧酯是硬脂酸聚烃氧40酯。6. 根据上述任一权利要求的药物组合物，还包含协同剂，所述协同剂选自泊洛沙姆、卵 磷脂、多元醇、碱性氨基酸、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物、吐温中的一种或一种以上的混合 物。7. 根据权利要求6的药物组合物，所述协同剂选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或 一种以上的混合物。8. 根据权利要求6的药物组合物，所述协同剂选自吐温80。9. 根据权利要求6的药物组合物，所述协同剂选自聚氧乙烯蓖麻油35或者聚氧乙烯氢 化蓖麻油40或二者的混合物。10. 权利要求1所述药物组合物的制备方法，包括将硬脂酸聚烃氧酯加热至熔融状态， 向其中加入甘草醇的步骤。11. 根据权利要求10的制备方法，包括下述步骤：1. 将硬脂酸聚烃氧酯加热至熔融，向其中加入甘草醇搅拌均匀使其完全溶解；2. 将步骤1的熔融液加入到水或者水溶液中,搅拌使其溶解均匀。12. 根据权利要求11的制备方法，包括在步骤2中加入协同剂的步骤。
【专利摘要】本发明公开了一种甘草醇的药物组合物，解决了甘草醇难溶于水的问题。本发明公开的药物组合物包含甘草醇和硬脂酸聚烃氧酯，通过将甘草醇加入到熔融的硬脂酸聚烃氧酯中获得了稳定、水溶的甘草醇药物组合物溶液。进一步的本发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和制剂用途。
【IPC分类】A61P1/02, A61P37/06, A61K47/34, A61K31/37, A61P3/10
【公开号】CN105616401
【申请号】CN201410586834
【发明人】郝守祝
【申请人】北京世纪博康医药科技有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年10月28日