一类牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物的医药用途。所述氨基甲酸牛蒡子 苷元氨基甲酸酯衍生物可降低β-淀粉样肽（Αβ)的含量，且在体内可代谢为牛蒡子苷元 (Arctigenin, ATG)，可作为治疗阿尔茨海默病的药物。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默病（Alzheimer' s disease，AD)又称老年性痴呆，是一种进行性的神 经退行性病变，主要是遭受不可逆性的神经元死亡以及随之而来的包括记忆和逻辑思维等 的智力损伤。导致AD的因素很多，有基因的和非基因的因素。约有5%的AD是家族性的， 其主要是由于淀粉样前体蛋白（APP)和早老素（PS)基因的突变而引起；而非家族性的潜在 的AD的诱发因素包括年龄、载脂蛋白E4、血管病变、以及外伤性脑损伤等【Hardy J，Selkoe D J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease:progress and problems on the road to therapeutics. Science, 2002 ;297:353-356.】。AD 的总病程为 3 ~20 年，确诊后 平均存活时间为10年左右。该病要经历两种死亡，首先是精神死亡，然后是肉体死亡。据估 计，目前全世界每年对AD患者照顾的费用达到了三千多亿美元（美国，阿尔茨海默病协会 统计）。因而AD已成为社会和家庭的沉重负担。随着我国逐步进入老年型社会，我国的AD 患者也逐年增加，因此寻找治疗AD的药物不仅成为一种医疗责任，更成为一种社会责任。
[0003] 治疗AD的上市药物主要包括以下几种：乙酰胆碱酯酶（AChE)抑制剂多奈哌 齐（Aricept，卫材制药）、卡巴拉汀（Exelon，诺华）、加兰他敏（Razadyne/Reminyl，强 生）、他克林（Cognex，华纳-兰伯特）、石杉碱甲（Huperizine,上海复旦复华药业）以及 NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂美金刚胺（Namenda/Axura，默克）。目前的AD疗 法都是针对疾病症状进行的。它们只能在6至12个月内小幅度的稳定或改善认知水平和 功能性症状，有些可以在这之后继续缓慢地发挥药效。但这些药物都没有能够停止或从实 质上减缓疾病进程。
[0004] AD患者尸检显示其脑组织出现明显的萎缩，脑细胞出现广泛死亡，特别是基底 神经节区的脑细胞，并可见老年斑、神经元纤维缠结等病变。AD的主要组织病理学特征 为：大脑皮质、海马、某些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的老年 斑（senile plaque, SP)形成。老年斑是由大量纤维状、分子量为4kD的β-淀粉样蛋白 (β-amyloid protein ;Αβ)聚集而成。
[0005] 研究发现AD的神经化学和神经病理学改变均与Α β有着密切的联系，目前AD病 理机制的主要假说是Αβ假说。该假说认为：Αβ的聚集是导致淀粉状沉淀斑的形成、神 经纤维的缠结、神经元炎症、神经元功能丧失及死亡、以及最后痴呆的形成等这一系列病理 变化的起始因子；当Αβ产生过多或者它的清除减少的时候，Αβ蛋白能够聚集成为有着 尚度神经毒性的多聚体；这种多聚蛋白能够引起机体广生氧化应激、炎症、Tau蛋白的尚度 磷酸化等诱导神经元死亡的因素。所以Αβ的生成和聚集是AD的主要发病机制的中心环 节。因此，基于Αβ在AD病理进程中所起的重要作用，靶向Αβ的抗AD药物一直被认为 是最有希望能够起到延缓AD病理进程的药物【Yamin G，Ono K，Inayathullah M，Teplow D B.Amyloid beta-protein assembly as a therapeutic target of Alzheimer, s disease.Current Pharmaceutical Design, 2008, 14:3231-3246 ;Kurz A,Perneczky R. Amyloid clearance as a treatment target against Alzheimer' s disease. Journal of Alzheimer's disease, 2011, 24[Suppl 2]:61-73.】。
[0006] 体内Αβ清除的调节因素非常多，其中一个重要的因素就是自噬。目前认为自 噬能够增加细胞内的Αβ清除，在自噬被启动后能够将Αβ吞入自噬小泡内，然后和溶 酶体进行融合而使Αβ被降解，从而达到清除细胞内Αβ的效果。因而增强自噬作用被 认为是治疗这些神经退行性疾病的一种好策略【Yang D S，Stavrides Ρ, Mohan P S，et al.Therapeutic effects of remediating autophagy failure in a mouse model of Alzheimer disease by enhancing lysosomal proteolysis. Autophagy, 2011, 7:788-789 ； Bachmeier C, Beaulieu-Abdelahad D, Mullan M, Paris D. Selective dihydropyiridine compounds facilitate the clearance of beta-amyloid across the blood-brain barrier. European Journal of Pharmacology, 2011, 659:124-129. ]〇
[0007]
[0008] 牛蒡Arctium lappa L.为菊科牛蒡属两年生草本植物。牛蒡子为其干燥成熟果 实，是我国传统的中药。ATG是牛蒡子最主要的活性成分。通过细胞水平上的筛选，发明 人发现ATG既能抑制Α β生成又能增加其清除。进一步分子机制研究发现，ATG能够通过 减少BACE1表达而抑制Α β生成，同时能够通过启动自噬而增强Α β的清除；对AD转基 因模型小鼠进行100天连续腹腔注射给药ATG (3mg/kg/d)，试验结果显示AD小鼠脑内蛋 白沉淀斑明显减少，记忆力损伤得到明显恢复。发明人的前期研究结果已发表在Journal of Neuroscience 上【Zhu Y, Yan J M, Jiang ff, Yao X G, Chen J, Chen L ；Li C J, Hu L H*，Jiang H L*，Shen X*. Arctigenin effectively ameliorates memory impairment in Alzheimer's disease model mice targeting both β -amyloid production and clearance. Journal of Neuroscience, 2013, 33(32) :13138-13149.】。之前的研究过程中， 发明人已经合成了一系列的牛蒡苷元氨基甲酸酯类衍生物，并申请了相关专利【发明人：胡 立宏、沈旭、朱志远、雷敏、陈静、颜建明；牛蒡子苷元碳酰胺衍生物及其制备方法、包含该衍 生物的组合物、及其用途；【申请号】201210186849. 3】。但是之前专利报道的牛蒡苷元氨基 甲酸酯类衍生物的脂溶性强、水溶性差、口服生物利用度较低，且不易结晶导致纯化困难。 为了克服上述化合物的不足，发明人重新设计了一类新的含有氨基取代的牛蒡苷元氨基甲 酸酯类衍生物，通过与酸成盐，可以提高其水溶性、口服生物利用度、化合物的稳定性，对盐 通过重结晶纯化，可大大简化其纯化工艺。
【发明内容】
[0009] 通过对牛蒡子苷元（ATG)的抑制Α β生成作用的分子机制研究，发明人发现ATG 能够通过减少BACE1表达而抑制Α β生成，同时能够通过启动自·而增强Α β的清除。但 是ATG 口服生物利用度低（F约1 % )，水溶性差（约为0. 01mg/mL)。于是为了提高ATG的 水溶性和口服生物利用度，发明人设计、合成了一类新的氨基甲酸牛蒡苷元酯类衍生物作 为ATG的前药。该类化合物结构上特点是，氨基甲酸酯的氮上均有一个含氮的取代基团，该 含氮的取代基能够与有机酸或无机酸成盐。这类化合物的水溶性比ATG提高了近50-500 倍，生物活性得到保持或提高，并且该类化合物成盐后，容易形成固体，便于化合物的分离、 提纯，也提高了化合物的稳定性。
[0010] 本发明的一个方面提供了一类下面通式（I)所示的牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生 物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途：
[0011]
[0012] X为-(CH2) n-或亚芳基；优选为-(CH2) n-或亚苯基；
[0013] η 为 1、2 或 3;
[0014] 札、私和1?3各自独立地为氢；CfC6烷基；(：3_(：8环烷基；未取代或被CfC 4烷基、CfC4 烷氧基、卤素、硝基、氰基和羟基中的取代基取代的芳基；未取代或其中芳基被CfC4烷基、 CfC4烷氧基、卤素、硝基、氰基和羟基中的取代基取代的芳基(^-(：4烷基；未取代或其中杂芳 基被CfC 4烷基、C i-C4烷氧基、卤素、硝基、氰基和羟基中的取代基取代的5-7元杂芳基C 烷基；优选地，&、私和R3各自独立地为氢、CfQ烷基、或(：3-(：6环烷基；更优选地，R 2为氢 或甲基；
[0015] 进一步优选地，X为亚苯基， 为与苯环邻位相连的N，N-二甲氨基。
[0016] 或者，
[0017]