卡巴拉汀盐处理方法及透皮给药贴剂与流程

文档序号：11223154阅读：456来源：国知局

本申请要求2016年3月1日提交中国专利局、申请号为201610113139.6、发明名称为“卡巴拉汀酒石酸盐的转化方法及其产物制成的贴片”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

本发明属于卡巴拉汀透皮传输领域，具体涉及卡巴拉汀盐处理方法及透皮给药贴剂。

背景技术：

阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)是一种中枢神经系统进行性退行性疾病，多发生于60岁以上的老年人。其临床表现首先是近期记忆功能障碍，随后产生持续性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等。主要病理特征是大脑萎缩，脑组织内老年斑及脑血管沉淀物形成、神经原纤维缠结。

卡巴拉汀，化学名为(s)-n-乙基-n-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯脂，是用于阿滋海默氏病的重要治疗药物。目前，卡巴拉汀的给药方式主要包括口服液、胶囊和贴剂。口服给药价格昂贵，存在较大的肝首过效应和肠胃道的不良反应。贴剂可以避免肝首过效应和肠胃道的不良反应，越来越多对卡巴拉汀贴剂的研究和开发，具体例如有如下的中国专利申请，cn1994290a公开了一种卡巴拉汀透皮贴剂，cn104114167a公开了一种对增粘剂改进减少皮肤刺激的卡巴拉汀透皮贴剂，cn104602687a公开了一种包含丙烯酸类粘合剂的粘合层以提高卡巴拉汀透皮利用率，cn106256348a公开了一种对卡巴拉汀透皮贴剂压敏层改进的技术方案，等等，但所有的研究使用的卡巴拉汀其成分都为未经处理的卡巴拉汀碱及其盐，作为透皮贴剂中使用时，常用的卡巴拉汀盐透过效率差，而卡巴拉汀游离碱易透过但持续时间短，所以作为贴剂使用时，不能制成长时间稳定给药的贴剂。

技术实现要素：

本发明的目的是，为解决上述所述利用卡巴拉汀作为贴剂使用时，无法兼顾透过效率与稳定持续时间的问题，从而提高贴剂卡巴拉汀的利用效率提供如下的技术方案：

一种卡巴拉汀盐的处理方法，其中，所述方法包括将卡巴拉汀盐与碱性物质进行混合反应处理。

优选的，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:0.1～1:10。

优选的，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:0.5～1:5。

优选的，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比为1:0.75～1:3。

优选的，所述的碱性物质选自于有机碱性物质或无机碱性物质中的一种或多种。

优选的，所述的无机碱性物质为碱金属氢氧化物、碱金属盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属盐或氢氧化铵。

优选的，所述的无机碱性物质为氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、或氢氧化钙。

优选的，所述的有机碱性物质为小分子有机胺或高分子有机胺。

优选的，所述小分子有机胺为三乙醇胺。

优选的，所述高分子有机胺为聚乙烯亚胺。

优选的，所述卡巴拉汀盐为卡巴拉汀酒石酸盐。

优选的，所述处理过程中加入适当的水。

一种透皮给药贴剂，所述药物层包含卡巴拉汀盐，所述卡巴拉汀盐经过上述的处理方法进行处理。

所述贴剂中，卡巴拉汀经皮稳定传输时间在48小时及以上。

所述贴剂中，卡巴拉汀经皮稳定传输时间在72小时及以上。

优选的，所述药物层中还包含压敏胶、增粘剂、矿物油、兼具亲水和亲油的两亲性高分子、或抗氧化物中的一种或多种。

优选的，所述压敏胶选自于为聚异丁烯压敏胶、聚异戊二烯压敏胶、聚甲基硅氧烷压敏胶、苯乙烯–丁二烯–苯乙烯共聚物压敏胶中的一种或多种。

优选的，所述增粘剂选自于烃树脂或低分子量的聚异戊二烯。

优选的，所述兼具亲水和亲油的两亲性高分子选自于交联聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物或聚丙烯酸中的一种或多种。

优选的，所述抗氧化物选自于二氧化碳吸附的二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、没食子酸丙酯、愈创树脂、半胱氨酸、生育醇或抗坏血酸中的一种或多种。

优选的，所述贴剂还包括背面保护层和释放衬垫，其中，药物层位于背面保护层和释放衬垫之间。

优选的，所述药物层与释放衬垫之间还设有卡巴拉汀控释层。

优选的，所述卡巴拉汀控释层组成为：

压敏胶，其重量为药物层压敏胶的65％～100％；

增粘剂,其重量为药物层增粘剂的0～20％；

兼具亲水和亲油的两亲性高分子，其重量为药物层兼具亲水和亲油的两亲性高分子的0～10％。

与现有技术相比，本发明通过对卡巴拉汀盐，利用碱进行反应处理，然后作为贴剂使用，从而可以保证卡巴拉汀透过率的同时，稳定维持较长的透过持续时间，提高了其利用率。

具体实施方式

通过背景技术的描述可以知道，目前作为透皮贴剂使用的卡巴拉汀都为非经处理的卡巴拉汀游离碱或其盐，然而，作为透皮贴剂中使用时，未经处理的卡巴拉汀盐透过效率差，卡巴拉汀碱透过率高但持续时间短，所以有必要寻求一种能兼顾卡巴拉汀透过效率与持续时间，从而提高透皮贴剂中卡巴拉汀的利用效率的方法。

本发明的发明人通过研究，利用碱性物质对卡巴拉汀盐进行反应处理，利用该处理后的卡巴拉汀盐作为贴剂可以兼顾卡巴拉汀对皮肤的透过效率与稳定透过的持续时间。推断其主要原因在于，卡巴拉汀游离碱具有两个带正电的胺基基团，通过皮肤后容易与皮肤上带负电的蛋白质结合架桥从而导致后续的卡巴拉汀无法进入，所以对于卡巴拉汀游离碱，易透过但持续时间短，而卡巴拉汀盐由于为盐的形式存在，亲油性差，难以透过皮肤，所以透过效率低，当利用碱与卡巴拉汀盐反应后，由于卡巴拉汀盐两个胺基的碱化能力存在差别，从而使其中一个胺基碱化，另外一个以盐的形式存在，从而在作为贴剂使用时可以同时兼顾卡巴拉汀的透过效率与持续时间。

因此，本发明提供一种卡巴拉汀盐的处理方法，其中，所述方法包括将卡巴拉汀盐与碱性物质进行混合反应处理。

本发明中，所述碱性物质的添加量过多有可能会造成卡巴拉汀完全碱化游离，过少又可能会达不到部分碱化的效果，所述卡巴拉汀盐的摩尔分数与所述碱性物质中具有碱性的基团的摩尔分数的比优选为1:0.1～1:10，进一步优选为1:0.5～1:5，更优选为1:0.75～1:3，具体比如可以是1:0.1，1:0.2，1:0.3，1:0.4，1:0.5，1:0.6，1:0.7，1:0.8，1:0.9，1:1，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9,1:2，1:2.5，1:3，1:3.5，1:4，1:4.5，1:5，1:6，1:7,1:8,1:9,或1:10等等。本发明中，所述的具有碱性的基团是指氢氧根离子基团或所述碱性物质中可在水中电离产生氢氧根离子从而使其具有碱性的无机基团或有机基团。具体的添加量可以根据实际情况进行调节，比如可以根据碱性强弱，反应强弱，进行相应的添加量调节，以便所述处理后的卡巴拉汀盐能获得较好的透过效率与稳定的持续时间。

本发明中，所述的碱性物质选自于有机碱性物质或无机碱性物质中的一种或多种。

对于所述无机碱性物质，可优选地使用碱金属氢氧化物、碱金属盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属盐或氢氧化铵。这些无机碱性物质的特定例子包括碱金属的氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯；碱土金属的氢氧化物例如氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化钡；碱金属的碳酸盐或碱金属的碳酸氢盐例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯；或碱土金属的碳酸盐例如碱性碳酸镁或碳酸钙；以及碱金属的羧酸盐例如乙酸钠或乙酸钾，进一步优选于氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾、或氢氧化钙中的一种或多种。

本发明中所述有机碱性物质，所述的有机碱性物质为小分子有机胺或高分子有机胺。作为小分子有机胺，具体可以举例如下，甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、辛胺、癸胺、十二胺、十六胺、苯胺或氨基苯甲醚等伯胺化合物，二甲胺、二乙胺、二丙胺、二丁胺、二戊胺、二己胺、二环己基胺、二苄基胺、乙基甲基胺，甲基丙基胺、丁基甲基胺、甲基戊基胺、或甲基己基胺等仲胺化合物，三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、三戊基胺、三己基胺、三乙醇胺、三丙醇胺，三丁醇胺、三戊醇胺、三己醇胺等叔胺化合物，四甲基铵、四乙基胺、四丙基铵、四丁基铵、四戊基铵、四己基铵、乙基三甲基铵、三甲基丙基铵、丁基三甲基铵、戊基三甲基铵、己基三甲基铵、环己基三甲基铵、苄基三甲基铵、三乙基丙基铵、三乙基丁基铵、三乙基戊基铵、三乙基己基铵、环己基三乙基铵或苄基三乙基铵等有机铵，吡啶及其衍生物、咪唑及其衍生物、或嘧啶及其衍生物等含氮杂原子的杂环化合物，等等，综合效果和获取便利性，优选为三乙醇胺。作为高分子有机胺，通常为重均分子量在5000以上的含胺基高分子化合物，具体例如有聚乙烯亚胺、聚烯丙胺、聚乙烯聚胺或乙氧基化的聚乙烯亚胺等，优选为聚乙烯亚胺。

本发明中所述的卡巴拉汀盐没有特别限制，具体可以举例如下：卡巴拉汀和乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一碳酸、十二碳酸等单羧酸盐；草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十一碳二酸、十二碳二酸、富马酸、琥珀酸、马来酸等二羧酸盐；羟基乙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸等羟基羧酸盐；碳酸盐；甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丙二磺酸等有机磺酸；盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐。其中，从获得的难易度及粘合剂层中的分散性考虑，优选卡巴拉汀酒石酸盐。

本发明中，对于所述碱性物质与卡巴拉汀盐反应处理的条件没有特别限定，根据需要，可以选择不同反应条件进行充分反应，为使反应充分，通常优选加入适当的水，反应过程中，由于容易产生剧烈放热，可以在低温水浴中进行。所述反应可以在卡巴拉汀透皮贴剂外进行，例如，将卡巴拉汀盐在外部与碱充分反应，或者进一步对其提取精制；所述反应也可以在卡巴拉汀透皮贴剂内进行，例如，将包含压力敏感胶、增粘剂、矿物油、兼具亲水和亲油的两亲性高分子、或抗氧化物等成分的卡巴拉汀盐与碱在透皮贴剂内直接充分反应，从而可以直接作为含药层使用。

本发明还提供一种透皮给药贴剂，所述药物层包含卡巴拉汀盐，所述卡巴拉汀盐经过上述的处理方法进行处理。

本发明中，所述卡巴拉汀贴剂中，卡巴拉汀经皮稳定传输是指其经皮传输速率为0.15-1.0mg/cm²/24hr,进一步优选为0.35mg-0.7mg/cm²/24hr。所述卡巴拉汀经皮稳定传输时间在48小时及以上，进一步优选为72小时及以上，作为上限，优选为240小时及以下，进一步优选为168小时及以下。因而，作为透皮用药时，能够稳定持续的经皮吸收，在人体血液中长时间保持稳定的血药浓度。

本发明的透皮给药贴剂，优选于所述药物层中还包含压敏胶、增粘剂、矿物油、兼具亲水和亲油的两亲性高分子、或抗氧化物中的一种或多种，所述添加成分其添加量没有特别限定，可以根据实际情况进行调配。

本发明的透皮给药贴剂，对于所述压敏胶没有特别限定，作为具体举例，可以是聚烯烃压敏胶、聚硅氧烷压敏胶、硅酮压敏胶、丙烯酸酯压敏胶、天然橡胶、巴布剂基质或由聚丙烯酸树脂配成的压敏胶中的一种或多种的组合，优选为聚异丁烯压敏胶、聚异戊二烯压敏胶、聚甲基硅氧烷压敏胶、或苯乙烯–丁二烯–苯乙烯共聚物压敏胶中的一种或多种的组合。

本发明的透皮给药贴剂，对于所述增粘剂没有特别限定，作为具体举例，可以是松香类树脂、多萜树脂、香豆酮-茚树脂、烃类树脂、或萜烯-酚醛树脂等中的一种或多种的组合，优选为烃类树脂，进一步优选为低分子量的聚异戊二烯、碳5(c5)树脂，或碳9(c9)树脂。

本发明的透皮给药贴剂，对于所述兼具亲水和亲油的两亲性高分子没有特别限定，作为具体举例，例如可以是选自于交联聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物或聚丙烯酸中一种或几种。

本发明的透皮给药贴剂，对于所述抗氧化物没有特别限定，作为具体举例，例如可以是自于二氧化碳吸附的二氧化硅、交联聚乙烯吡咯烷酮、没食子酸丙酯、愈创树脂、半胱氨酸、生育醇或抗坏血酸中的一种或几种。

本发明的透皮给药贴剂，根据具体情况还可以其它各种添加剂，比如赋形剂、分散剂、软化剂、增香剂、保湿剂或着色剂等等。

本发明的透皮给药贴剂，所述贴剂优选还包括背面保护层和释放衬垫，其中，药物层位于背面保护层和释放衬垫之间。所述贴剂可以为三层结构，第一层为背面保护层、第二层为含药层、第三层释放衬垫，还可以是四层以上结构，即还可以包含有其它结构层，例如可以在所述药物层与释放衬垫之间还可以设有卡巴拉汀控释层，为了达到良好的控释效果，所述控释层优选为以下的组成和含量：压力敏感胶，其重量为药物层压力敏感胶的65％～100％；增粘剂,其重量为药物层增粘剂的0～20％；兼具亲水和亲油的两亲性高分子，其重量为药物层兼具亲水和亲油的两亲性高分子的0～10％。

本发明的透皮给药贴剂，所述背面保护层没有特别限定，优选相对于药剂成分而言为不透过性或难透过性、并且柔软。作为具体举例，例如可以是聚乙烯、聚丙烯、乙烯与乙酸乙烯酯共聚物、乙烯与乙酸乙烯酯一氧化碳共聚物、乙烯与丙烯酸丁酯与一氧化碳共聚物、尼龙、聚酯、或铝片材等。可以将上述物质层合形成片材状，也可以与织布、无纺布一起层合。从进一步提高卡巴拉汀的稳定性的方面来看，优选聚对苯二甲酸乙二醇酯。

本发明的透皮给药贴剂，所述释放衬垫没有特别限定，作为具体举例，例如可以是玻璃纸、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯、聚苯乙烯等树脂膜、铝膜、发泡聚乙烯膜或发泡聚丙烯膜等、或者上述中2种以上的层叠物，进而，也可以使用对上述进行了硅酮加工的释放衬垫、进行了氟树脂加工的释放衬垫、实施了压花加工、亲水性加工、疏水性加工等的释放衬垫等。

本发明的透皮给药贴剂，所述贴剂的面积没有特别限定，可以根据需求而定，比如可以是1cm²、2cm²、5cm²、8cm²、10cm²、15cm²、20cm²、25cm²、30cm²等等。

实施例

本发明的测试方法说明：

卡巴拉汀经皮传输速率测试：将试样的药贴冲切成直径1.2cm的圆形，贴于巴马猪皮肤的角质层面(猪皮冲切成直径1.5cm的圆形)，并将其固定在透皮扩散仪的扩散室与接受室之间，皮肤角质层朝上。在接受室中注入接收液，接收液选择磷酸盐缓冲液(ph7.4)，并在相应时间点取出接收液，采用高效液相方法进行检测。

实施例1

卡巴拉汀盐的处理：

将2.4克卡巴拉丁酒石酸盐加入1.0克纯水溶解后，加入0.25克的氢氧化钠溶液(0.25克的氢氧化钠，溶解在0.5克的纯水中)，摄氏5度的水浴中充分混合，加入0.9克的聚乙烯亚胺，充分混合。

透皮卡巴拉汀贴剂的制备：

往以上经过处理的卡巴拉汀盐中加入0.05克的没食子酸丙脂和0.25克乙醇，充分混合后，加入1.0克碳五树脂和0.2克矿物油，充分混合让碳五树脂充分溶解后，加入3.6克聚异丁烯压敏胶，充分混合后，加入0.4克交联聚乙烯吡咯烷酮和1.0克正己烷后，充分混合后，涂布成5mm～6mm的凝胶后，在摄氏60度的烘箱中加热1小时～2小时，使成型获得药物层。将背面保护层、上述药物层和释放衬垫依次层叠成一体，然后冲切制备获得透皮卡巴拉汀贴剂。