专利名称：一种新的卡巴拉汀制备方法
技术领域：
本发明属于卡巴拉汀的制备方法技术领域。
背景技术：
重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的第二代选择性作用于中枢的、可逆的、
长效非竞争性乙酰胆碱酯酶(AchE)和丁酰胆碱酯酶(BchE)抑制剂，其不仅可 用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆(AD)，而且可用于治疗轻、中度帕金森型 痴呆。对晚期重症AD患者疗效更显著，是目前国际普遍认可，评价最高的阿尔 茨海默型痴呆症状改善类药物。随着全球人口老龄化的趋势，老年痴呆患者也迅 速增多，该药的市场巨大，然而由于该药的生产成本较高而导致最终市场价格昂 贵，在经济上加重了因老年患者长期服用的负担，所以寻找合适的、更优化的合 成方法，降低生产成本，使其更适合在国内生产，最终价格平民化，造福广大老 年痴呆患者十分必要。
卡巴拉汀是重酒石酸卡巴拉汀的重要的中间体，其结构式如式(3)所示
其合成方法已有较多报道，主要分为两种， 一种是通过合成外消旋的卡巴拉 汀后进行拆分得到卡巴拉汀或者拆分另一前中间体3- (l-氨乙基)苯酚(或l-(3-甲氧基苯基)乙基胺)后继续制备卡巴拉汀，另一种是通过不对称合成直接 制备卡巴拉汀，前者由原研厂研发，而后者是目前开发的主流方向。DE3805744报道通过D-DTTA对外销旋的卡巴拉汀进行拆分获得了卡巴拉汀。 GB2203040和W02005061446更详尽地报道了用D-DTTA对外销旋的卡巴拉汀
进行拆分获得了卡巴拉汀的方法，但要获得高纯度的卡巴拉汀需要经过多次结
晶，收率仅为4.4%。
W020060122417报道了用D ( + ) -10-樟脑磺酸拆分3- (1-氨乙基)苯酚后
进一步制备卡巴拉汀。
Bull.Chem.Soc.Jpn. ，66,3414-3418报道用(S)扁桃酸拆分1- (3-甲氧基
苯基)乙基胺后进一步制备卡巴拉汀；通过拆分的方法虽然简单易行，但损耗巨
大，收率低。
WO2007104359报道了通过镱式路易斯酸不对称合成出一个包括3- ((S) -l- ((S) -l-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯的通式化合物，指 出该通式化合物可以用来制备卡巴拉汀，但没有具体的合成路线和实施例。
常规后拆分路线
常规前拆分路线:<formula>formula see original document page 6</formula>
发明内容
综合比较上述文献中各种卡巴拉汀制备方法的种种缺陷，本申请的发明人探 索出了一种新的不对称合成制备卡巴拉汀的方法，反应路线如下所示-
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本发明的目的就是提供这种新的卡巴拉汀的制备方法，该方法操作简单、产 品纯度高，成本低、污染小，所需设备大众化，适合国内工业化生产。 为达上述目的，本发明采取的具体技术方案如下 一种新的卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤 a、将式(1)化合物甲基化反应得到式(2)化合物
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b、将式(2)化合物催化氢化，脱除乙苯基得式(3)化合物(2) (3)
C、将式(3)化合物甲基化反应得到手性的卡巴拉汀式(4)
(3) (4)
上述的步骤a，甲基化反应时所用的试剂为多聚甲醛和甲酸，也可以选择甲
醛溶液与甲酸。由于甲酸在此反应中可以同时做为溶剂使用，所以不需要使用其
它的溶剂也是可行的。反应温度一般在40-12(TC，优选90-100。C。
上述的步骤b，所用的催化剂可以是以下物质的一种雷尼镍、钯碳、铂碳、
铂或钯的金属化物，最佳为钯碳。反应温度一般在30-15(TC，优选60-70。C。该 步反应合适的压力条件是2-50atm，由于在高压环境下能加快反应速度，同时考 虑设备及安全性等因素，优选在10-20atm。所用的溶剂为一般的常用有机溶剂， 如二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇或甲苯等，最佳为甲醇。
上述的步骤(c)，将得到的单甲基化的手性胺(3)再次甲基化反应得到手 性的卡巴拉汀。甲基化反应时所用的试剂为多聚甲醛和甲酸，也可以选择甲醛溶 液与甲酸。由于甲酸在此反应中可以同时做为溶剂使用，所以不需要使用其它的 溶剂也是可行的。反应温度一般在40-120°C，优选90-100。C。
式(1)化合物为已知化合物，本申请的发明人同时也发现了该化合物一种 新的制备方法，与现有技术相比大大节约了成本。因此，本发明优选的技术方案 是，式(1)化合物采用如下的方法制备将式(5)在钛酸四异丙酯催化下与手性胺反应，然后催化氢化得到目标产
物式(1):
(5) (1)
催化氢化反应时在常压或髙压条件下都是可行的， 一般选择在0-50atm的条 件下，优选10-20atm。反应温度30-150°C,优选60-70°C。 本发明的有益效果
1、 本发明的合成路线避免了由于后拆分路线带来的巨大损失，先成酯也避 免了前拆分路线后成酯带来的羟基脱保护问题，减少了污染。
2、 所得的最终产品纯度高，后处理简单。
3、 本发明每一步反应收率均较高，原料易得，无需特殊设备，操作简便， 污染较小，综合成本低，适合国内工业化生产。
4、 其关键中间体3- ((S) -1- ((S) -1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基) 氨基甲酸酯的合成在钛酸四异丙酯存在下获得了高收率和高纯度，钛酸四异丙酯 的价格是现有技术中使用的醋酸镱的十分之一，成本优势十分明显。
具体实施例方式
实施例1: 3- ((S) -1- ((S) -l-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨 基甲酸酯(化合物l)的制备
向反应器中投入3-乙酰苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯(式5) 10g (0.05mo1)，(S) -1-苯乙胺5. 5g (0. 05mol)，钛酸四异丙酯19g (0. 07mol)和乙酸乙酯85ml 于30。C搅拌反应2小时，加入109&钯碳0.5g，通氢，于65。C、 15atm下反应15 小时，TLC监测化合物(5)反应完全，冷却抽滤，向母液中加入1N氢氧化钠液 100ml室温搅拌1小时，抽滤，母液分层，水层用乙酸乙酯50mlX2次提取，合 并乙酸乙酯层，用饱和食盐水80mlX3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得黄 色清液13. 5g，收率92%，纯度98%。
实施例2: 3- ((S) -1-(甲基((S) -l-苯乙基)胺基)乙基)苯基乙基 (甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的制备
向反应器中投入化合物(1) 10g (0.03mol)，多聚甲醛1.8g (0.06mol)和 88呢甲酸5ml (0. llmol)加热搅拌于95。C反应8小时，冷却，于6(TC下旋干， 加入Km氢氧化钠液30ml和乙酸乙酯30ml，室温搅拌0. 5小时，分层，水层再 用乙酸乙酯30mlX2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水50mlX2 次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得淡黄色清液9. 5g，收率91%。
实施例3: 3- ((S) -1-(甲基((S) -l-苯乙基)胺基)乙基)苯基乙基 (甲基)氨基甲酸酯(化合物2)的制备
向反应器中投入化合物(1) 10g (0.03mol)，多聚甲醛1.8g (0.06mol)和 88%甲酸5ml (0. llmol)加热搅拌于45。C反应42小时，于60。C下旋干，加入10% 氢氧化钠液30ml和乙酸乙酯30ml，室温搅拌0. 5小时，分层，水层再用乙酸乙 酯30mlX2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水50mlX2次洗涤，无 水硫酸钠干燥后抽滤旋干得淡黄色清液8. 6g，收率82%。
实施例4: (S) -3- (1-甲基胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯 (化合物3)的制备向反应器中投入化合物(2) 9g (0. 03mol)和甲醇90ml，加入10%钯碳0. 5g， 搅拌通氢，于65。C、 15atm下反应12小时，TLC监测化合物(2)反应完全，冷 却抽滤，母液于4(TC下旋干，加入10%碳酸钾液90ml室温搅拌1小时，用乙酸 乙酯50mlX4次提取，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水50mlX3次洗涤，无水硫 酸钠干燥后抽滤旋干得黄色清液6g，收率97%。
实施例5 (S) -3- (l-甲基胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯 (化合物3)的制备
向反应器中投入化合物(2) 9g C0.03mo1)和甲苯90ml，加入10%钯碳lg， 搅拌通氢，于110。C下、2atm反应36小时，TLC监测化合物(2)反应完全，冷 却抽滤，母液加入到10%碳酸钾液90ml中室温搅拌1小时，用甲苯50mlX2次 提取，合并甲苯层，用饱和食盐水50mlX3次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干 得黄色清液5.7g,收率92%。
实施例6:卡巴拉汀(化合物4)的制备
向反应器中投入化合物(3) 5g (0.02mol)，多聚甲醛1. 2g (0.04mol)和 88%甲酸3.5ml (0.08mol)加热搅拌于45。C反应42小时，冷却，于60。C下旋干， 加入l(B氢氧化钠液20ml和乙酸乙酯20ml，室温搅拌0.5小时，分层，水层再 用乙酸乙酯20mlX2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水20mlX2 次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得淡黄色清液3. 8g,收率72%。
实施例7:卡巴拉汀(化合物4)的制备
向反应器中投入化合物(3) 5g (0.02mol)，多聚甲醛1. 2g (0.04mol)和 88%甲酸3.5ml C0.08mo1)加热搅拌于95。C反应8小时，冷却，于60。C下旋干， 加入l(m氢氧化钠液20ml和乙酸乙酯20ml，室温搅拌0. 5小时，分层，水层再用乙酸乙酯20ml X 2次提取，分层，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水20ml X 2 次洗涤，无水硫酸钠干燥后抽滤旋干得淡黄色清液5g，收率94%。
1权利要求
1. 一种新的卡巴拉汀的制备方法，包括如下步骤a、将式(1)化合物甲基化反应得到式(2)化合物b、将式(2)化合物催化氢化，脱除乙苯基得式(3)化合物c、将式(3)化合物甲基化得到式(4)
2. 如权利要求1所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤a所用的甲基化试剂为多聚甲醛和甲酸、甲醛溶液与甲酸。
3. 如权利要求1所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤a的反应 温度为90-IOO'C。
4. 如权利要求1所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤b所用的 催化剂是以下物质的一种雷尼镍、钯碳、铂碳、铂或钯的金属化物。
5. 如权利要求4所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤b所用的 催化剂是钯碳。
6. 如权利要求1所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤b的反应温度在60-70°C。
7. 如权利要求l所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤b反应的 压力条件为10-20atm。
8. 如权利要求l所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤b使用的 溶剂为甲醇。
9. 如权利要求l所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤(c)所用 的甲基化试剂为多聚甲醛和甲酸、甲醛溶液和甲酸。
10. 如权利要求1所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于步骤(c)的反 应温度为90-100°C。
11. 如权利要求1一10所述的任一新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于式(l)化合物是将式(5)在钛酸四异丙酯催化下与手性胺反应，然后催化氢化得到 的(》 (i)
12. 如权利要求11所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于催化氢化反 应时的压力为10-20atm。
13. 如权利要求11所述的新的卡巴拉汀的制备方法，其特征在于反应温度为 60—70°C。
全文摘要
本发明属于卡巴拉汀的制备方法技术领域。本发明所说的卡巴拉汀的制备方法，是将3-((S)-1-((S)-1-苯乙胺基)乙基)苯基乙基(甲基)氨基甲酸酯甲基化反应，然后催化氢化，脱除乙苯基，最后再次甲基化得到卡巴拉汀。本发明的合成路线避免了由于后拆分路线带来的巨大损失，先成酯也避免了前拆分路线后成酯带来的羟基脱保护问题，减少了污染。所得的最终产品纯度高，后处理简单。本发明每一步反应收率均较高，原料易得，无需特殊设备，操作简便，污染较小，综合成本低，适合国内工业化生产。
文档编号C07C271/44GK101481333SQ200910046779
公开日2009年7月15日 申请日期2009年2月27日 优先权日2009年2月27日
发明者雄 俞, 沈裕辉, 强 王, 袁哲东 申请人:上海医药工业研究院