一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法。其特征在于包括如下步骤：二甲胺盐酸盐与碱反应生成二甲胺，在钛酸四异丙酯的存在下，与间甲氧基苯乙酮进行反应，反应时间5-24小时，反应温度0-50℃，在催化剂存在下，通入氢气，反应温度20-100℃，反应时间12-72小时，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺。本发明的制备方法为常压反应，具有反应条件温和、设备投资少、操作简便安全、对环境友好、污染少等优点，有利于大规模工业化生产。
【专利说明】—种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，特别是[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法
【背景技术】
[0002]卡巴拉汀是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEl)，主要用于治疗中、轻度老年痴呆症。卡巴拉汀的合成是主要是通过甲基乙基氨基甲酰氯与中间体3-[1-( 二甲基氨基)乙基]苯酚发生反应得到的。3-[1-( 二甲基氨基)乙基]苯酚作为反应的重要中间体，它的合成方法主要有两种:第一方法是以间羟基苯乙酮为起始原材料，通过与盐酸羟胺成肟、然后用铝镍合金还原制得伯胺，再用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应甲基化而得到(蒋咏文等，酒石酸卡巴拉汀的合成研究[J].华东师范大学学报，2001，(I):61-65)。这种方法有一定的局限性:首先，用铝镍合金还原得到的伯胺既含有显碱性的氨基基团，又含有显弱酸性的酚羟基基团，不能用强酸或者强碱调节PH值，而用弱碱调节pH值时，由于有Al离子的存在会产生胶状物，从而使得分离提纯比较困难；其次，用埃斯韦勒-克拉克(Eschweiler-Clarke)反应制备3_[1_( 二甲基氨基)乙基]苯酹时，得到的是伯胺，仲胺和叔胺的混合物，这种混合物的分离提纯比较困难，一般都是通过柱层析的方法得到
3-[1_( 二甲基氨基)乙基]苯酚，因此收率很低，两步总收率为18%。
[0003]第二种方法是以间甲氧基苯乙酮为起始原材料，先与二甲胺进行还原氨化，生成[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，再用强酸与[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺反应，生成3-[1-( 二甲基氨基)乙基]苯酚(TO 2004037771A1)。在这种方法中[1_(3_甲氧基苯基)乙基]二甲胺作为重要的中间体存在，因此，[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成就显得非常重要。
[0004]关于[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成的报道很少，只在少数几篇文献上有所提及。[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺最早的报道是在1929年(Stedman Edgar,Stedman Ellen.Methylurethans of the isomeric a-hydroxyphenylethyldimethylamines and their Miotic activity[J].Journal of the Chemical Society 1929,609-617),Stedmen Edgar和StedmanEllen以间甲氧基苯甲醒为起始原材料,和格氏试剂反应,然后经过溴代，再与二甲胺反应而制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺。这种方法步骤比较多，而且用到格氏试剂，价格比较昂贵而且反应条件要求严格，最后得到的产率也不高。在1995年Bhattacharyya Sukanta采用钛酸四异丙酯为催化剂，以硼氢化钠为还原剂合成了一系列N，N-二甲基烷基胺，在他的文章中提到[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成(Bhattacharyya,Sukanta.Red uctive alkylation of dimethylamine usingtitanium(IV)isopropoxide and sodium borohydride:an efficient, safe, and convenient methodfor the synthesis ofN, N-dimethylated tertiary amines[J].Journal of OrganicChemistry 1995,60 (15)，4928-4929)。这种方法使用硼氢化钠为还原剂，反应中会产生大量的固体废弃物，对环境污染比较大，而且硼氢化钠的价格昂贵，而且用量大，成本高。
【发明内容】
[0005]为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的合成方法，该方法解决了现有工艺合成路线较长，成本较高，环境污染的问题。
[0006]本发明的目的通过下述技术方案实现:在常压下，二甲胺盐酸盐与碱反应生成二甲胺，在常压下，在钛酸四异丙酯的存在下，与间甲氧基苯乙酮进行反应，反应时间5-24小时，反应温度0-50°C，在常压下，在催化剂存在下，通入氢气，反应温度20-100°C，反应时间12-72小时，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺；所述催化剂与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1: 10-1: 500 ;二甲胺与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1: 1-10: I。
[0007]本发明反应式如下所示，本反应属于催化加氢还原氨化反应，以现有的经过格氏试剂的多步合成或用硼氢化钠还原氨化反应技术不同，本发明是在催化剂存在下的常压氢化还原反应，是绿色还原反应。
[0008]
【权利要求】
1.一种卡巴拉汀前体[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤:二甲胺盐酸盐与碱反应生成二甲胺，在钛酸四异丙酯的存在下，与间甲氧基苯乙酮进行反应，反应时间5-24小时，反应温度0-50°C，在催化剂存在下，通入氢气，反应温度20-100°C，反应时间12-72小时，即制得[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺，以上各步反应均在常压下进行。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，二甲胺与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1: 1-10: I ;催化剂与间甲氧基苯乙酮的反应摩尔比为1: 10-1: 500。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述催化剂选自雷尼镍、氧化钼或钯碳中的任一种，优选钮碳。
4.如权利要求1至3任一项权利要求所述的制备方法，其特征在于，所述二甲胺与间甲氧基苯乙酮进行反 应的时间为10-18小时，反应温度20-40°C。
【文档编号】C07C213/00GK103896787SQ201210570754
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】王树明, 薛慧勇, 王丽, 高中远, 刘喜全, 宋莉, 孙莺, 郑志红, 谢昀, 石晓燕, 其他发明人请求不公开姓名 申请人:江苏康倍得药业有限公司