专利名称：抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀的制备方法。
背景技术：
卡巴拉汀，通用名为利斯的明，市售药物一般为卡巴拉汀的重酒石酸盐，是乙酰胆碱酶抑制剂，用于中轻度阿兹海默病的治疗。利斯的明的氨基甲酸酯结构可以与胆碱酯酶的活性部位进行结合，抑制胆碱酯酶水解胆碱能神经末梢所释放的乙酰胆碱，从而提高靶组织中的乙酰胆碱水平，改善患者的记忆、认知和行为能力。并且，利斯的明本身不会破坏胆碱酯酶，只是暂时的和酶的活性位点结合使酶的活性受到暂时的抑制，因此是一种可逆性胆碱酯酶抑制剂。利斯的明口服给药后吸收迅速完全，血浆蛋白结合力较弱，分子量相对较小，容易通过血脑屏障，能够选择性抑制海马与大脑皮层中的胆碱酯酶，具有较高的脑选择性。代谢产物主要通过肾脏排泄，极少量通过粪便排泄，并且细胞色素P-450同工酶不参与利斯的明的代谢，因此无肝脏毒性。目前报道的利斯的明的合成方法主要包括以下几种
I、以间羟基苯乙酮为原料，经还原氨化，二甲基化，成酯，再经D-酒石酸拆分得到
(S)-异构体(化学试剂，2009, 37(07) : 511-514)。
权利要求
1.一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，该方法通过下列步骤实现
2.根据权利要求I所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤(I)、步骤(3)反应所用的无机碱性化合物为无水碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾。
3.根据权利要求I所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤(I)中投料摩尔比为化合物I :化合物2 :无机碱性化合物=1:1-3:1-4。
4.根据权利要求I所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤(I)反应温度为40-70°C ;步骤(3)中反应时的温度为10-40°C。
5.根据权利要求I所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤(I)所用的有机溶剂为四氢呋喃，丙酮，N, N-二甲基甲酰胺，乙酸乙酯；步骤(2)所用的有机溶剂为四氯化碳，氯仿，二氯化碳，环己烷；步骤(3)所用的有机溶剂为乙酸乙酯，甲苯，N, N-二甲基甲酰胺，丙酮。
6.根据权利要求I所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应投料摩尔比为化合物3 :溴代试剂引化剂=1:1-3. 5:0. 01-0. 2。
7.根据权利要求I所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤(2)优选如下条件有机溶剂选用环己烷；40-70°C时加入N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰，然后升温到80-100°C回流，之后每隔二十分钟后加入过氧化苯甲酰，过氧化苯甲酰共分三次加完。
8.根据权利要求I所述的卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤(3)中投料摩尔比为化合物4 :二甲胺盐酸盐无机碱性化合物=1:1-3:1-3。
9.一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀消旋体的合成方法，其特征在于，步骤(1)、(2)如权利要求I所述，步骤(3)采用如下方法将化合物4溶于有机溶剂中，加入二甲胺水溶液进行反应，得到卡巴拉汀的消旋体化合物5 ;所述的有机溶剂为甲苯，二氧六环，四氢呋喃；反应温度为60-90°C。
全文摘要
本发明公开了一种抗老年痴呆药物卡巴拉汀的合成方法，属于药物化学技术领域。该合成方法以间乙基苯酚为原料，经三步反应得到卡巴拉汀消旋体。本发明原料易得，反应步骤少，操作简单安全，且对环境友好，污染少，有利于大规模工业化生产。
文档编号C07C269/06GK102617403SQ201210060858
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月9日 优先权日2012年3月9日
发明者刘宏民, 吕爱桥, 张保寅, 张恩, 方园, 李聪 申请人:郑州大学