作为用于治疗阿尔茨海默病的bace1抑制剂的2-氨基-3，5，5-三氟-3，4，5，6-四氢吡啶的制作方法

作为用于治疗阿尔茨海默病的bace1抑制剂的2-氨基-3，5，5-三氟-3，4，5，6-四氢吡啶的制作方法
【专利摘要】本发明针对BACE1酶的新颖抑制剂。本发明的单独方面针对包括所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗多种障碍，例如阿尔茨海默病的用途，对这些障碍而言Aβ沉积物的减少是有益的。
【专利说明】作为用于治疗阿尔茨海默病的BA化1抑制剂的2-氨基-3,5,5- Ξ氣-3,4,5,6-四氨P比暗 发明领域
[0001] 本发明提供了充当BACE1抑制剂的化合物。本发明的单独方面针对包括所述化合 物的药物组合物W及运些化合物治疗阿尔茨海默病的用途。
【背景技术】
[0002] 痴呆是临床综合征，其特征在于由不能通过正常衰老解释的多个认知区缺陷、功 能显著下降和不存在檐妄。另外，经常存在神经精神症状和局灶性神经发现。基于病因学， 将痴呆进一步分类。阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见原因，其次是混合型AD和血管性痴 呆、血管性痴呆、路易体痴呆(DLB)W及额颠叶痴呆。
[0003] β-淀粉样沉积物和神经原纤维缠结被认为是与AD相关的主要病理性表征，AD由记 忆、认知、推理、判断W及取向的丧失表征。随着疾病发展，还受影响的是运动、感觉和语言 能力，直到出现多种认知功能的整体缺损。β-淀粉样沉积物主要是A朗太的凝集体，该凝集体 转而是作为0-成淀粉样途径的一部分的淀粉样前体蛋白（APP)蛋白水解的产物，Αβ肤产生 自一种或多种丫-分泌酶在C-末端裂解ΑΡΡ并且β-分泌酶(BACE1)在Ν-末端裂解ΑΡΡ，该β-分 泌酶又称天冬氨酷蛋白酶2。BACE1活性与自ΑΡΡ生成A削太直接相关。
[0004] 研究表明BACE1的抑制妨碍Αβ肤的产生。此外，BACE1与其底物APP共定位于高尔基 体和胞吞区室中（威廉M(Willem Μ)等人，细胞与发育生物学研讨会（Semin. Cell Dev.Biol)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已经证实了不存在淀粉样蛋白肤形成，同时 运些动物是健康且能育的（大野Μ(化no M)等人，疾病神经生物学(Neurobiol.Dis.)，2007， 26,134-145)。过量表达ΑΡΡ小鼠中的BACE1遗传消除已经证实了不存在斑块形成W及认知 缺陷的逆转(大野M(0hno Μ)等人，神经元(Neuron); 2004,41,27-33)。在散发性AD患者的脑 中BACE1水平是升高的（汉佩尔化ampel)和沈(Shen)，临床与实验室研究斯堪的纳维亚杂志 (Scand.J.Clin.Lab.Invest.)2009，69,8-12)。
[0005] 运些聚合性发现表明，BACEl的抑制可W作为用于治疗ADW及A的冗积的减少对其 而言有益的障碍的治疗祀标。
[0006] 在溫哥华举行的2012阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer'S Association International Conference in化ncouver)中，若干药物研发者通告了其处于临床试验中 的BACE1抑制剂。礼来制药厂化li Lilly)科学家报告了已经进入II期研究的LY2886721的 临床前研究。默克公司(Merck)展示了一系列详细说明其BACE抑制剂MK-8931的I期研究的 海报，并且通告了单独的III期研究的开始，运些研究将在罹患前驱阿尔茨海默病的人中测 试该化合物持续两年。在过去的几年中，已经公开了众多针对BACE1抑制剂的专利申请。
[0007] 阿斯利康（AstraZeneca)于2012年10月通告了 AZD3839的发现，AZD3839是一种用 于治疗AD的有效且选定的BACE1抑制剂临床候选物（杰普逊，F. (Jeppsson，F.)等人，JBC， 2012，287,41245-41257)。导致发现AZD3839的努力被进一步描述于吉恩曼，T. (Ginman，Τ.) 等人，药物化学杂志（Journal of Medicinal 化6111131:巧），2013,56,4181-4205中。吉恩曼 (Ginman)公开物描述了克服与AZD3839的发现与鉴定相联系的问题。运些问题设及运些化 合物的弱的血脑屏障穿透性和P-糖蛋白介导的外排，从而导致缺乏脑暴露。
[000引吉恩曼(Ginman)原稿假定运些差异在很大程度上归因于核屯、结构并且提供了结 构活性关系数据，其中根据核屯、亚型，将报道的化合物的体外特性给出于四个表中。在表4 中，描述了一系列含脉化合物，运些化合物从活性视角被认为是令人感兴趣的。然而，数据 暗示含脉核屯、未展示出有利的血脑屏障穿透曲线。
[0009] 来自豪夫迈?罗氏公司（Hof fmann-La Roche )和锡耶纳生物技术（Si ena Biotech)的研究人员也报道了含脉化合物的发现(沃尔特林，T.J(Woltering，T.J.)等人， 生物有机化学与医药化学通讯（Bioorg.Med. Chem丄ett.)2013，23，4239-4243)。发现运些 化合物(该文章中化合物17和18)不具有任何体内作用(野生型小鼠脑中缺少AM0减少）。
[0010] 发明概述
[ΟΟ?]与吉恩曼(Ginman)等人和沃尔特林，T. J(Wolte;ring，T. J.)等人的教导相反，诸位 发明人已经发现了一系列脉化合物，运些脉化合物是脑穿透的并且因此在外周给药所述化 合物后能够在脑中抑制BACE1。因此，本发明设及具有BACE1抑制活性的新颖化合物，设及其 制备，设及其医学用途并且设及包括它们的药剂。
[0012] 本发明的目的在于提供抑制BACE1的化合物。因此，本发明设及具有化学式I的化 合物。
[0013]
[0014] Ar选自下组，该组由W下各项组成：苯基、化晚基、喀晚基、化嗦基、咪挫基、化挫 基、1，2，4-Ξ挫基、嚷吩基、嚷挫基、嗯挫基、异嗯挫基、1，3，4-嚷二挫基、异嚷挫基、1，3，4- 嗯二挫基、1，2，4-嗯二挫基、巧咱基W及1，2，4-嚷二挫基并且其中该Ar任选地被一个或多 个面素、CN、&-C6烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、&-C6氣烷基或C广C6烷氧基取代；
[0015] R堪C广C3烷基或打-C3氣烷基；
[001 W R堪氨、面素、打-〔3氣烷基或。-〔3烷基;并且
[0017] R3是C1-C3烷基;或其药学上可接受的盐。
[0018] 本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的具有化学式I 的化合物W及药学上可接受的载体。
[0019] 本发明提供了治疗罹患阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括向该受试者给 予治疗有效量的具有化学式I的化合物。
[0020] 本发明是针对如在化学式I中定义的化合物用于生产治疗阿尔茨海默病的药剂的 用途。
[0021] 立即在下文提供本发明的另外的实施例：
[0022] 在一个实施例中，该化合物具有化学式la
[0023]
化学式la;
[0024] 或其药学上可接受的盐。
[0025] 在一个实施例中，r1是C出。
[0026] 在一个实施例中，R2是F或H。
[0027] 在一个实施例中，R3是C出。
[002引在一个实施例中，Ar任选地被一个或多个F、C1、CN、&-C3烷基、&-C3氣烷基或C广C3 烷氧基取代。
[0029] 在一个实施例中，立体化学是(2R，5S)。
[0030] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的苯基。
[0031 ]在一个实施例中，Ar是任选地取代的化晚基。
[0032] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的喀晚基。
[0033] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的化嗦基。
[0034] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的咪挫基。
[0035] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的化挫基。
[0036] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的1，2，4-Ξ挫基。
[0037] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的嚷吩基。
[003引在一个实施例中，Ar是任选地取代的嗯挫基。
[0039] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的异嗯挫基。
[0040] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的1，3,4-嚷二挫基。
[0041 ]在一个实施例中，Ar是任选地取代的嚷挫基。
[0042] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的异嚷挫基。
[0043] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的1，3,4-嗯二挫基。
[0044] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的1，2,4-嗯二挫基。
[0045] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的巧咱基。
[0046] 在一个实施例中，Ar是任选地取代的1，2,4-嚷二挫基。
[0047] 在本发明的单独实施例中，该化合物选自披露于实验部分的示例化合物中的一 种。
[0048] 单独实施例是针对药物组合物，该药物组合物包括该化合物或其药学上可接受的 盐W及药学上可接受的载体。
[0049] 另一个实施例是针对治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予治疗有效量的该 化合物。
[0050] 又另一个实施例是针对化合物用于生产治疗阿尔茨海默病的药剂的用途。
[0051] -个实施例是用于在疗法中使用的化合物。
[0052] 又另一个实施例是针对用于在治疗阿尔茨海默病中使用的化合物。
[0053] 也被包括在本发明中的是同位素标记的化合物，运些化合物与化学式I中要求的 那些相同，其中一个或多个原子被具有与自然界中经常发现的原子质量或质量数不同的原 子质量或质量数的原子置换。可W被渗入本发明的化合物中的同位素的实例包括氨、碳、 氮、氧、硫、氣、氯W及舰的同位素，例如分别为2h、3h、i3c、iic、i 4c、i5n、i8o、"o、35s、"f、36ciW 及1251。本发明的化合物、其前药W及包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述 化合物或所述前药的药学上可接受的盐位于本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的 化合物，例如渗入放射性同位素(包括但不限于化和i4c)的那些，在药物和/或底物组织分布 测定中是有用的。
[0054] 附图简要说明
[0055] 图1示出了如发现于晶体结构的不对称单位中的两个分子。使用的X射线方法不能 区分氨(?)和気(D或2H)。因此，将d3-甲氧基中的気原子描绘为氨。
[005引发明详述
[0057]本发明是基于W下发现，具有化学式I的化合物是BACE1的抑制剂，并且正因为如 此，有用于治疗相关障碍。下文更加详细地解释本发明的某些方面，但是本说明不旨在是本 发明W其而实施的所有不同方式，或可W加入本发明中的所有特征的详细编录。因此，W下 说明旨在阐明本发明的一些实施例，并不旨在完全详细说明出其所有排列、组合W及变化。 [005引如在此所使用，术语乂 1-C6烷基"是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子的直链 或支链饱和控。此类取代基的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-下基、2-下 基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基W及正己基。类似地，术语"直链或支链C1-C3烧 基"是指具有从一个至=个(包含端值)碳原子的饱和控。此类取代基的实例包括但不限于， 甲基、乙基和正丙基。
[0059] 同样地，术语乂 1-C6烷氧基"是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子并且开放原 子价在氧上的直链或支链饱和烷氧基。此类取代基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、 正下氧基、叔下氧基W及正己氧基。乂 1-C6烷氧基"任选地被一个或多个氣原子取代。
[0060] 如在此所使用，术语乂 1-C6氣烷基"是指具有从一个至六个(包含端值)碳原子的被 一个或多个氣原子取代的直链或支链饱和控。此类取代基的实例包括但不限于，Ξ氣甲基、 五氣乙基、1-氣乙基、单氣甲基、二氣甲基、1,2-二氣乙基W及3,4-二氣己基。类似地，术语 "直链或支链C1-C3氣烷基"是指具有从一个至Ξ个(包含端值)碳原子，每个碳原子被一个或 多个氣原子取代的饱和控。
[0061] 术语"面素'是指氣、氯、漠 W及舰。
[0062] 术语乂 2-6-締基"是指具有从两个至六个碳原子和一个双键的支链或非支链締基， 包括但不限于乙締基、丙締基和下締基。
[0063] 术语乂 2-6-烘基"应意指具有从两个至六个碳原子和一个Ξ键的支链或非支链烘 基，包括但不限于乙烘基、丙烘基和下烘基。
[0064] 贯穿本说明书和权利要求书，每个化合物编号都对应于在其中披露了生产方法的 实验的编号。化合物4和18已经使用如披露于实例4a和18a中的修饰的生产方法进行了再合 成。
[0065] 如在此所使用，当应用于本发明的化合物时，短语"有效量"旨在表示足W引起预 期的生物效应的量。当应用于本发明的化合物时，短语"治疗有效量"旨在表示足W改善、减 轻、稳定、逆转、减慢或延缓障碍或疾病状态的进展、或者该障碍或疾病的症状的进展的该 化合物的量。在实施例中，本发明的方法提供了化合物组合的给药。在此类情况下，"有效 量"是足W引起预期的生物效应的该组合的量。
[0066] 如在此所使用，术语"治疗（treatment)"或"治疗（treating)"意指改善或逆转疾 病或障碍的进展或严重性、或者改善或逆转运种疾病或障碍的一种或多种症状或副作用。 如在此所使用，"治疗（treatment)"或"治疗(treating)"还意指抑制或阻断，如延迟、阻止、 限制、阻碍或妨碍疾病或障碍的系统、病症或状态的进展。出于本发明的目的，"治疗 (treatment)"或"治疗（treating)"另外意指用于获得有益的或希望的临床结果的方法，其 中"有益的或希望的临床结果"包括但不限于症状的缓解、障碍或疾病程度的减小、稳定化 的（即没有恶化的）疾病或障碍状态、疾病或障碍状态的延缓或减慢、疾病或障碍状态的改 善或减轻、W及疾病或障碍的缓解，不论是部分地或全部地、可检出的或不可检出的。
[0067] 本发明还提供了治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向对其有需要的哺乳动物给 予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中该疾病或障碍是神 经退行性或认知疾病或障碍。
[0068] 在本发明的实施例中，该神经退行性或认知疾病或障碍是阿尔茨海默病、轻度认 知缺损、21Ξ体综合征(唐氏综合征）、大脑淀粉样血管病、带有荷兰型淀粉样变性的遗传性 脑出血（Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-Type, HCHWA-DT)、退行性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤或中风。
[0069] 在实施例中，该疾病或障碍是周围淀粉样变性，例如淀粉样神经病变或膜腺炎。
[0070] 在实施例中，该疾病或障碍是周围神经损害。
[0071] 本发明提供了治疗患者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括向对运样的治疗有需 要的患者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
[0072] 本发明进一步提供了抑制患者的BACE1的方法，该方法包括向对其有需要的患者 给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
[0073] 本发明还提供了抑制β-分泌酶介导的裂解淀粉样前体蛋白的方法，该方法包括向 对运样的治疗有需要的患者给予治疗有效量的至少一种具有化学式I的化合物。
[0074] 在另外的实施例中，本发明提供了具有化学式I的化合物用于生产治疗阿尔茨海 默病的药剂的用途。本发明还提供了具有化学式I的化合物用于生产抑制BACE1的药剂的用 途。本发明进一步提供了具有化学式I的化合物用于生产抑制Αβ肤的产生或积累的药剂的 用途。
[0075] 本发明还提供了用于在患者的疗法中使用，例如在治疗阿尔茨海默病中使用或用 于减缓患者的轻度认知缺损发展为阿尔茨海默病的具有化学式I的化合物。
[0076] 在另外的实施例中，本发明提供了适于W上治疗和用途中的任一种的药物配制 品。
[0077] 在一些实施例中，本发明的方法的哺乳动物是人。
[0078] 在其他实施例中，本发明的方法的患者是人类患者。
[0079] 在本发明的一些实施例中，治疗神经退行性或认知疾病或障碍的至少一种症状。
[0080] 药学上可接受的盐
[0081] 本发明还包括本发明化合物的盐，典型地是药学上可接受的盐。此类盐包括药学 上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
[0082] 适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氨漠酸、氨舰酸、憐酸、硫酸、氨基横酸、硝 酸W及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、Ξ氯乙酸、Ξ氣乙酸、丙酸、苯 甲酸、肉桂酸、巧樣酸、反下締二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烧横酸(methanesulf oniC)、顺 下締二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酬酸、水杨酸、下二酸、甲烧横酸 (me thane SU1 f on i C)、乙烧横酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫（pamo i C)酸、双亚甲基水杨酸、乙 烧二横酸、葡萄糖酸、巧康酸、天冬氨酸、硬脂酸、栋桐酸、抓TA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨 酸、苯横酸、对甲苯横酸、茶碱乙酸W及8-面代茶碱(例如，8-漠茶碱W及类似物）。药学上可 接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在S.M.贝尔热（S.M.Berge)等人，药物科学 杂志(1口}1曰^11.5(^.)，1977,66,2中列出的药学上可接受的盐。
[0083] 此外，本发明的化合物能W未溶剂化形式存在W及W与药学上可接受的溶剂如 水、乙醇等的溶剂化形式存在。
[0084] 本发明的化合物可W具有一个或多个不对称中屯、并且意图在于，作为分离的、纯 的或部分纯化的光学异构体的任何光学异构体（即对映异构体或非对映异构体)及其任何 混合物(包括外消旋混合物）（即立体异构体的混合物)都被包括在本发明的范围内。
[0085] 在此上下文中，应该理解的是，当指明对映异构体形式时，则该化合物处于对映异 构体过量，例如基本处于纯的形式。因此，本发明的一个实施例设及具有至少60%、至少 70%、至少80%、至少85 %、至少90%、至少96 %、优选至少98%的对映异构体过量的本发明 的化合物。
[0086] 可W通过已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如通过用光学活性酸分离 其非对映异构盐并且通过用碱处理来离析光学活性胺化合物。可W例如通过分步结晶来实 现此类非对映异构体盐的分离。适于此目的的光学活性酸可W包括但不限于d-或1-酒石 酸、苯乙醇酸或精脑横酸。另一种用于将外消旋体拆分为旋光对映体的方法是基于在光学 活性基质上的层析。本发明的化合物还可W通过从手性衍生化试剂(例如，手性烷基化或酷 基化试剂)形成并层析分离非对映异构体衍生物，随后裂解手性助剂来拆分。W上方法中的 任一种都可W应用于拆分本发明的化合物的旋光对映体自身或应用于拆分合成的中间体 的旋光对映体，然后可W通过在此描述的方法将其转化为作为本发明的化合物的光学活性 拆分的终产物。
[0087] 可W使用本领域的普通技术人员已知的用于拆分光学异构体的另外的方法。此类 方法包括由J.杰奎斯(J. Jaques)、A.科勒特(A. Co 11 et)和S.维伦(S. Wi 1 en)在"对映异构 体，外消旋体与拆分化nantiomers ,Racemates ,and Resolutions)"，约翰威利父子（John Wiley and Sons),纽约，1981中讨论的那些。光学活性化合物还可W制备自光学活性起始 材料。
[0088] 药物组合物
[0089] 本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的具有化学式I 的化合物W及药学上可接受的载体。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗 有效量的披露于本说明书中，例如披露于实验部分中的具体化合物中的一种W及药学上可 接受的载体。
[0090] 本发明的化合物能W单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体或 赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可w用药学上可接受的载体或稀释剂w及任何 其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，运些常规技术是例如在W下中披露的技术： 雷明顿:药学科学与实践(Remington:The Science and Practice of Pharma巧），第21 版， 特洛伊（Troy)编，利平科特·威廉斯&威尔金斯(Xippincott Williams&Wnkins)，己尔的 摩，马里兰州，美国。
[0091] 用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、 粉剂W及颗粒剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，运些组合物可W制备为具有包衣，例 如肠溶衣，或者它们可W被配制W提供活性成分的控制释放，例如持续或长久释放。用于经 口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆W及馳剂。用于非经肠给予的药物组合物 包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液W及欲在使用之前在无菌可注 射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。其他适合的给予形式包括但不限于，栓剂、喷雾剂、软 膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片W及植入物。
[0092] 典型的经口剂量范围在每日约O.Olmg/kg体重至约lOOmg/kg体重。
[0093] 本发明的化合物通常W游离物质形式或W其药学上可接受的盐形式利用。一个实 例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当具有化学式I的化合物含有游离碱时，此类盐 W常规方式通过用一摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有化学式I的游离碱的溶液或悬 浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于上文。
[0094] 适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液W及各种有机溶剂。固 体载体的实例包括乳糖、白±、薦糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸儀、 硬脂酸W及纤维素的低级烷基酸。液体载体的实例包括但不限于，糖浆、花生油、橄揽油、憐 月旨、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙締 W及水。类似地，该载体或稀释剂可W包括单独或与蜡混 合的本领域中已知的任何持续释放材料，例如单硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。通过组 合具有化学式I的化合物与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着W多种适于所披 露的给予途径的剂型容易地给予。运些配制品可W方便地通过药学领域已知的方法W单位 剂型呈现。
[0095] 若将固体载体用于经口给予，则该制剂可W被压片、W粉剂或丸粒形式置于硬明 胶胶囊中或它可呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量将广泛变化，但将在每剂量单位从约 25mg至约Ig的范围。若使用液体载体，则该制剂可W呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注 射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
[00%] 实验部分
[0097] 可W通过W下反应方案1-3和实例中所概述的方法制备本发明的具有通式I的化 合物(其中1?1、护、护^及4'如上所定义）。在所描述的方法中，使用其本身为本领域的熟练化 学师已知或对本领域的普通技术人员而言可W是显而易见的变体或修饰是可能的。此外， 根据W下反应方案和实例，用于制备本发明的化合物的其他方法对本领域的普通技术人员 而旨将是容易显而易见的。
[0098] 例如，方案1-2描述了在合成本发明的化合物的过程中使用选择性保护基。本领域 的普通技术人员将能够选择用于具体反应的适当保护基。此外，在下文描述的合成方法中， 对于例如氨基、酷胺基、醒及径基的取代基而言，渗入保护和脱保护策略可W是必要的，W 合成具有化学式I的化合物。此类基团保护和脱保护的方法在本领域是熟知的，并且可W发 现于Τ.格林（Τ.Green)等人，有机合成中的保护基（Protective Gro叩s in Organic Synthesis) ,1991，第2版，约翰威利父子(John Wiley&Sons)，纽约中。
[0099] 对于能W两种或更多种互变异构体的混合物或两种或更多种互变异构体的平衡 状态存在的化合物而言，在方案中仅体现了一种互变异构体，尽管它可能不是最稳定的互 变异构体。对于能W对映异构体、立体异构体或几何异构体形式存在的化合物而言，指明了 其几何构型;否则的话，该结构表示立体异构体的混合物。
[0100] 使用W下方法获得分析性LC-MS数据。
[0101] 方法 A:
[0102] 在沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由W下各项组成:包括柱管 理器的沃特斯Aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nM下操作）、化S检测 器W及配备有W正离子模式操作的APPI源的TQ-MS。
[0103] LC-条件：该柱是Acquity IMX 邸Η C18 1.7μπι;2.1χ 50mm，在60°C下操作，二元 梯度为1.2ml/min，该二元梯度由水+0.05%Ξ氣乙酸(A)和乙腊巧％水+0.05%^氣乙酸组 成。梯度：0.00111111:10%6;1.00111111:100%8;1.01111111:10%8;1.15111111:10%8。总运行时间： 1.15min〇
[0104] 方法 B:
[01化]在沃特斯Aquity UPLC-MS上运行LC-MS，其由W下各项组成:包括柱管理器的沃特 斯Aquity、二元溶剂管理器、样品组织器、PDA检测器(在254nM下操作）、化S检测器W及配备 有W正离子模式操作的APPI源的SQ-MS。
[0106] LC-条件：该柱是Acquity IMX 邸Η C18 1.7μπι;2.1χ 150mm，在60°C下操作，二元 梯度为〇.6ml/min，该二元梯度由水+0.05%Ξ氣乙酸(A)和乙腊巧％水+0.03%^氣乙酸组 成。梯度：0.00111111:10%8;3.00111111:99.9%8;3.01111111:10%8;3.60111111:10%8。总运行时间： 3.60min〇
[0107] 在化uker Avance AV-III-600仪器上于600MHz下记录1h NMR光谱。W相对卵m值 表示化学位移值。W下缩写用于醒R信号的多重性:S =单峰，d =双重峰，t = Ξ重峰，q =四 重峰，dd =双二重峰，ddd =双双二重峰，化=双Ξ重峰，br =宽峰并且m =多重峰。
[0108] 作为举例并且其中苯环的邻位中R2是氣，可W如方案1所示制备具有通式XVIa和 XV扣的化合物。
[0109] 方案 1
[0110]
[01川其中Ri和R3是如在化学式I下定义的，R4和R5是烷基（例如甲基或乙基)并且R 6和R7独立地选自胺保护基(例如叔下氧基幾基）。
[0112]具有通式IV的化合物(方案1)可W通过使具有通式II的化合物与亚横酷胺(例如 III)在路易斯酸化ewiS acid)/干燥剂(例如四乙氧基铁）的存在下反应来制备。在化粉的 存在下或在二乙基锋和Ξ(Ξ苯基麟)锭（I)氯化物的存在下，用具有通式V的化合物（例如 漠二氣乙酸乙醋)处理具有通式IV的化合物给出具有通式VI的化合物。具有通式νπ的化合 物从具有通式VI的化合物通过用还原剂（例如氨化二异下基侣）处理而获得。在一些情况 下，化合物VII可W处于水合物形式或其低聚物形式。在氯化裡和碱(例如Ν，Ν-二异丙基乙 胺）的存在下，用例如2-(二乙氧基憐酷基)-2-氣乙酸乙醋的条件处理具有通式VII的化合 物给出具有通式VIII的化合物。通过在催化剂(例如钮碳)的存在下氨化具有通式VIII的化 合物获得具有通式IX的化合物。通过在甲醇中用酸(例如盐酸)处理具有通式IX的化合物， 随后在甲醇中用碳酸钟处理来获得具有通式X的化合物。通过在催化量的DMAP(N，N-二甲 基-4-氨基-化晚)存在下，用二碳酸二叔下醋处理具有通式X的化合物获得具有通式XI的化 合物。通过用碱(例如六甲基二娃基胺基裡)处理具有通式XI的化合物，随后用烷基面进行 烷基化来获得具有通式ΧΠ 的化合物。将具有通式XII的化合物脱保护给出具有通式XIII的 化合物，然后使用硝酸将其硝化，W给出具有通式XIV的化合物。将具有通式XIV的化合物的 硝基还原，随后保护形成的苯胺部分给出具有通式XX的化合物。用试剂（例如劳氏试剂 (Xawesson ' s reagent，2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二憐杂下环-2,4-二硫化 物））处理具有通式XV的化合物，随后层析分离给出具有通式XVIa和XVIb的化合物。
[0113] 具有通式I的化合物可W如方案2所示制备。
[0114] 方案 2
[0115]
[0116] 其中r1、R2、R3及Ar是如在化学式I下定义的并且R7是胺保护基（例如叔下氧基幾 基)。
[0117] 可W通过将具有通式XVI的化合物脱保护获得具有通式XVII的化合物(方案2)。可 W通过使用本领域的熟练化学师已知的程序，使具有通式XVII的化合物与具有通式XVIII 的簇酷氯反应或通过与具有通式XIX的簇酸反应制备具有通式XX的化合物。用氨处理具有 通式XX的化合物给出具有通式I的化合物。在一些情况下，添加氧化剂(例如叔下基过氧化 氨物)对于协助反应而言可能是必要的。
[0118] 具有通式I的化合物可W如方案3所示制备。
[0119] 方案 3
[0120]
[012。 其中r1、R2、R3及Ar是如在化学式I下定义的。
[0122]可W通过用氨处理具有通式XVII的化合物获得具有通式XXI的化合物(方案3)。可 W通过使用本领域的熟练化学师已知的程序，使具有通式XXI的化合物与具有通式XVIII的 簇酷氯反应或通过与具有通式XIX的簇酸反应制备具有通式I的化合物。
[012引 中间体的制备
[0124] 中间体：（R)-N-(l-(2-氣苯基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚横酷胺
[0125]
[01%] 将1-(2-氣苯基）乙酬（15g，109mmol)和（R)-2-甲基丙烷-2-亚横酷胺（15.79邑， 130mmo 1)放置于配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中。添加四氨巧喃(90ml)(用4A MS干燥），随 后添加 Ti((ffit)4(49.5g，217mmol)并且将所得黄色溶液在溫和回流下揽拌过夜。允许反应 冷却至室溫并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙醋（200mL)中并在剧烈揽拌下滴加盐 水（lOOmL)。添加盐水导致立即形成大量的白色沉淀。在室溫下揽拌lOmin后，将悬浮液通过 娃藻±塞使用乙酸乙醋洗脱进行过滤。将滤液转移至分液漏斗中，将层分离，并且有机层用 盐水（150mL)洗涂。将有机层用MgS化干燥，过滤并在减压下浓缩并且使用CombiFlash系统 纯化(330gSi〇2,梯度洗脱;庚烧：乙酸乙醋100:0 一 70:30)，W提供(R)-N-(l-(2-氣苯基)亚 乙基)-2-甲基丙烷-2-亚横酷胺（20.6邑，70.8%收率）1!1醒1?(6001化，〔0(：13)87.69(1，1 = 7.1Hz，lH) ,7.43(dd，J= 13.0,6.0Hz，1H) ,7.18( td，J = 7.7,1.0Hz，1H), 7.11 (ddd，J = 11.3,8.3,0.8Hz，lH)，2.78(d，J = 3.4Hz，3H)，1.32(s，9H)。
[0127] 中间体：（R)-乙基3-( (R)-i，i-二甲基乙基亚横酷氨基）-2,2-二氣-3-(2-氣苯 基)-下酸醋
[012 引
[0129] 将Ξ (Ξ苯基麟)锭（I)氯化物（1.50g，1.62mmo 1)放置于干燥的圆底烧瓶中。将烧 瓶抽真至并填充氣（x3)。将（R)-N-( 1-(2-氣苯基）亚乙基）-2-甲基-丙烷-2-亚横酷胺 α5.6g，64.6mmol)溶解于四氨巧喃（265ml)(用4AMS干燥）中并添加至反应烧瓶中，随后添 加漠二氣乙酸乙醋(26.2g，16.6ml，129mmol)。使用冰/水浴将暗红色/澄色反应混合物冷却 至0°C。W逐滴方式添加二乙基锋（126ml，126mmol，1M在己烧中）。完成添加后，将反应在0°C 下再揽拌化，除去冷却并将反应在室溫下揽拌过夜。将反应用乙酸乙醋(250mL)稀释并用饱 和化肥化水溶液（lOOmL)泽灭。将所得悬浮液通过娃藻±塞过滤，将各相分离，并且将有机 层用MgS〇4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料使用CombiFlash系统纯化(330g Si〇2,梯 度洗脱;庚烧：乙酸乙醋100:0 一 60:40),?提供(R)-乙基3-((R)-l，l-二甲基乙基亚横酷氨 基）-2,2-二氣-3-( 2-氣苯基）下酸醋（14. Ig，59.7 %收率）。基于居先的文献（W0 2012110459)指定立体化学 1h NMR(600MHz,CDCl3)S7.46(t, J = 8.0Hz，lH),7.41-7.35(m, lH)，7.19-7.14(m，lH)，7.07(dd，J=13.0,8.2Hz，lH)，4.65(d，J = 2.細z，lH)，4.25(q，J = 7.2Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.30-1.21(m，12H)。
[0130] 中间体：（R)-乙基5-((R)-l，l-二甲基乙基亚横酷氨基)-2,4,4-Ξ氣-5-(2-氣苯 基)己-2-締酸醋
[0131]
[0132] 将(R)-乙基3-((R)-l，l-二甲基乙基亚横酷氨基)-2,2-二氣-3-(2-氣苯基）下酸 醋(7.6g，20.8mmo 1)溶解于甲苯（100ml)(用4 AMS干燥）中并转移至干燥的圆底烧瓶中。使 用干冰/丙酬浴将溶液冷却至-78°C。W逐滴的方式，使用注射累添加 DIBA^H(41.6ml， 41.6mmol，lM在甲苯中）（添加速率ImL/min)。完成添加后，将反应在-78°C下再揽拌Ih 20min。在-78°C下，通过添加 lOmL的乙酸乙醋，随后添加150mL的酒石酸钢钟饱和水溶液将 反应泽灭。完成添加后，除去冷却，允许反应加溫至室溫并在此溫度下揽拌化。将混合物用 乙酸乙醋（200mL)稀释并通过娃藻±塞使用乙酸乙醋洗脱进行过滤。将滤液转移至分液漏 斗中并且将有机层分离。将水相用乙酸乙醋萃取（2x lOOmL)，将合并的有机物用盐水 (lOOmL)洗涂，用MgS化干燥，过滤，并在减压下浓缩，W提供中间体。将中间体不经进一步纯 化而立即用于后续步骤中。将氯化裡(2.20g，52.0mmol)放置于圆底烧瓶中，在真空下用加 热干燥并允许在真空下冷却至室溫。添加乙腊(87mL)，随后添加2-(二乙氧基憐酷基)-2-氣 乙酸乙醋（5.79g，23.9mmo 1)。使用冰/水浴将溶液冷却至0°C并添加 N，N-二异丙基乙胺 (4.03邑，5.51111，31.2111111〇1)。在此溫度下揽拌1〇111111后，添加在乙腊(331111)中的上述中间体溶 液。完成添加后，除去冷却并且将反应在室溫下揽拌过夜。将反应混合物浓缩至大约50mL (在真空下），添加乙酸乙醋(250mL)、水(50mL)和饱和畑此1水溶液(50mL)。将各相分离并且 将水层用乙酸乙醋萃取（2x100 mL)。将合并的有机物用MgS化干燥，过滤，并在减压下浓缩。 将粗材料使用CombiFlash系统纯化(220g Si〇2，梯度洗脱;庚烧：乙酸乙醋100:0一60:40)， W提供(R)-乙基5-((R)-l，l-二甲基乙基亚横酷氨基)-2,4,4-Ξ氣-5-(2-氣苯基）己-2-締 酸醋（5.1g，60%收率）。4 NMR(600MHz，CDCl3)S7.45(tt，J = 4.3,2.2Hz，lH)，7.40-7.33(m， lH)，7.16(tt，J = 5.4,2.7Hz，lH)，7.09(ddd，J=13.2,8.2，1.2Hz，lH)，6.00(dt，J = 20.3， 14.5Hz，lH) ,4.98(d，J = 4. ΙΗζ,ΙΗ) ,4.30(q，J = 7.1Hz，2H) ,2.03(s，3H) ,1.32(t，J = 7.2Hz，3H)，1.24(s，9H)。
[0133] 中间体：（6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣苯基)-6-甲基赃晚-2-酬
[0134]
[0135] 将(R)-乙基5-((R)-l，l-二甲基乙基亚横酷氨基)-2,4,4-Ξ氣-5-(2-氣苯基）己- 2-締酸醋（5.1 g，12.5mmo 1)溶解于乙酸乙醋（200mmo 1)中并且放置于帕尔烧瓶（Parr- ^曰31〇中。添加钮碳（2.65旨，2.49111111〇1，10%)并且将帕尔烧瓶放置于帕尔摇床。日町- shaker)中（最初此-压力=2.8己）。在室溫下于帕尔摇床中1化后，将反应混合物通过娃藻 ±塞使用乙酸乙醋洗脱进行过滤。将滤液在减压下浓缩。将此材料溶解于乙酸乙醋（200ml， 3494mmol)中并且将反应混合物等分进两个帕尔烧瓶中。将钮碳(2.65g，2.49mmol，10% )分 为两个相等的部分并添加至两个帕尔烧瓶中。将烧瓶放置于两个不同帕尔摇床中（最初此- 压力=2.8己）并且平行地运行。在室溫下于帕尔摇床中16h后，将两种悬浮液合并，并通过 娃藻±塞使用乙酸乙醋洗脱进行过滤。将滤液在减压下浓缩。将W此获得的材料溶解于甲 醇（330ml)中。添加 HC1(4.7ml，19mmol，4M在1,4-二嗯烧中）并且将反应在室溫下揽拌化 3〇111111。添加1(2〇)3(5.16肖，37.4臟〇1)并且将反应在室溫下再揽拌化3〇111111。将反应在减压下 浓缩至干燥并且将残余物在水(200mL)与乙酸乙醋（250mL)之间分配。将各相分离并且将水 层用乙酸乙醋萃取(2x lOOmL)。将合并的有机物用盐水洗涂，用MgS〇4干燥，过滤，并在减压 下浓缩。将粗材料使用CombiFlash系统纯化（120g Si〇2，梯度洗脱;庚烧：乙酸乙醋100:0一 45:55)，W提供呈半固体/泡沫的（6R)-3,5,5-S氣-6-(2-氣苯基）-6-甲基赃晚-2-酬 (1.86g，57.2%收率）（非对映异构体的l:l混合物)LC-MS(m/z)262.2(MH+)tR = 0.57分钟(方 法B)。
[0136] 中间体：（2R)-叔下基3,3,5-Ξ氣-2-(2-氣苯基)-2-甲基-6-氧代赃晚-1-甲酸醋
[0137]
[0138] 将(6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣苯基)-6-甲基赃晚-2-酬（2.42g，9.26mmol)(非对映 异构体的1:1混合物)放置于圆底烧瓶中。添加 DMAP(0.283g，2.316mmo 1)，随后添加四氨巧 喃（170ml)中的二碳酸二叔下醋(6.07g，27.8mmol)溶液。将溶液在室溫下揽拌化。将反应用 乙酸乙醋（200mL)稀释并用水(50mL)和饱和水性畑此1 (50mL)的溶液进行洗涂。将各相分离 并且将水层用乙酸乙醋萃取（2x lOOmL)。将合并的有机物用盐水（50mL)洗涂，用MgS〇4干 燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料使用CombiFlash系统纯化（120g Si〇2，梯度洗脱；庚 烧：乙酸乙醋100:0 一55:45),?提供(2R)-叔下基3，3，5-Ξ氣-2- (2-氣苯基)-2-甲基-6-氧 代赃晚-1 -甲酸醋(2.60g，78 %收率)（非对映异构体的1:1混合物）。
[0139] 中间体：（6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣苯基)-3，6-二甲基赃晚-2-酬
[0140]
[0141] 对于第一步，用如下所述的总量在相同条件下平行地运行两个反应。
[0142] 将（2R)-叔下基3，3,5-Ξ氣-2-( 2-氣苯基）-2-甲基-6-氧代赃晚-1-甲酸醋 (1.30g，3. eOmmol)(非对映异构体的1:1混合物)溶解于四氨巧喃（36mL)(用4 AMS干燥）中 并添加至干燥的圆底烧瓶中。使用干冰/丙酬浴将溶液冷却至-78°CdW逐滴的方式添加 LiHMDS(六甲基二娃基胺基裡）（4.50mL，4.50mmol，1.0M在四氨巧喃中）并且将所得溶液在- 78 °C下揽拌比。W逐滴的方式添加甲基舰(2.55g，1.13血，18mmo 1)并且将溶液在-78 °C下揽 拌45min，然后除去冷却并且将溶液在室溫下再揽拌15min。将溶液再冷却至-78°C并且用饱 和NH4C1水溶液(25mL)泽灭。除去冷却浴并且允许将反应加溫至室溫。将两种反应混合物合 并并且添加乙酸乙醋（200mL)和水（50mL)。将各相分离并且将水层用乙酸乙醋萃取 (2x100 mL)。将合并的有机物用盐水洗涂，用MgS〇4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所有W此 获得的材料溶解于1,2-二氯乙烧（85ml)中并且使用冰/水浴将溶液冷却至(TC。添加 TFA (21ml，273mmol)并且在揽拌反应混合物下允许冷却浴缓慢过夜终止。将反应用甲苯(50mL) 稀释并在真空下浓缩至大约25mL。将残余物用乙酸乙醋（150mL)稀释并用饱和化肥化水溶 液(50mL)洗涂。将各相分离并且将水层用乙酸乙醋萃取(2巧5mL)。将合并的有机物用盐水 洗涂，用MgS〇4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗材料使用CombiFlash系统纯化(80g Si〇2， 梯度洗脱;庚烧：乙酸乙醋100:0一50:50)，W提供(6R) -3，5，5-Ξ氣-6- (2-氣苯基)-3，6-二 甲基赃晚-2-酬（1.86旨，6.76111111〇1，94%收率）（非对映异构体的1:1.8混合物化(：-15(111八） 276.2(]\^+八1? = 0.62分钟（方法8)。
[0143] 中间体：（6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣-5-硝基苯基)-3，6-二甲基赃晚-2-酬
[0144]
[0145]将(61〇-3,5,5-;氣-6-(2-氣苯基)-3,6-二甲基赃晚-2-酬（1.86旨，6.76111111〇1)(非 对映异构体的1:1.8混合物)悬浮于Ξ氣乙酸（11.5ml，149mmol)中。将混合物冷却至0°C并 添加浓H2S04( 2.86ml，52 . Ommol，97 % )。最后，W逐滴的方式添加发烟HN03 (ο . 33ml， 7.4mmol)并且将反应在0°C下揽拌lOmin。将反应混合物倾倒在150g冰上并使用5MNaOH碱化 至抑>11。将所得悬浮液用乙酸乙醋（250mL)萃取。将各相分离并且将水层用乙酸乙醋萃取 (2x 1 OOmL)。将合并的有机物用饱和水性畑此1 (50mL)和水(50mL)的溶液洗涂，用MgS化干 燥，过滤，并在减压下浓缩，W提供(6R)-3，5，5-Ξ氣-6-(2-氣-5-硝基苯基)-3，6-二甲基赃 晚-2-酬(2.08g，6.50mmol，96%收率）（非对映异构体的l:1.8混合物化C-MS(m/z)321.1(MH + Hr = 0.62分钟(方法B)。
[0146] 中间体；（6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-酬
[0147]
[014 引将（6R)-3,5,5-S 氣-6-(2-氣-5-硝基苯基）-3,6-二甲基赃晚-2-酬（2.08g， 6.50mmo 1)(非对映异构体的1:1.8混合物）溶解于甲醇（28ml)中。添加甲酸锭（2.05g， 32.5mmol)，随后分批添加钮碳（1.38g，1.30mmol，10% )。反应是轻微放热的并且将反应混 合物短暂地浸入冰/水浴中，W控制溫度升高。初始溫度升高已经不变后，将反应在室溫下 再揽拌lOmin。将反应通过娃藻±塞使用甲醇洗脱进行过滤。将滤液在减压下浓缩并在乙酸 乙醋（1 OOmL)与饱和化HC化水溶液（50mL)之间分配。将各相分离并且将水层用乙酸乙醋萃 取（2x 50mL)。将合并的有机物用MgS04干燥，过滤并在减压下浓缩，W提供(6R)-6-(5-氨 基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-酬（1.73g，5.96mmol，92%收率）（非对映异 构体的1:1.8混合物）。LC-MS主要的：（m/z) 291.0(MH+-叔下基)tR = 0.40分钟(方法B);次要 的：（m/z)291.0(MH+)tR = 0.41分钟(方法B)。将粗材料不经进一步纯化而用于接下来的步骤 中。
[0149] 中间体：（4-氣-3-( (2R)-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-6-氧代赃晚-2-基)苯基)氨基 甲酸叔下醋
[0150]
[0151] 将（6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ 氣-3,6-二甲基赃晚-2-酬（1.73邑， 5.96mmo 1)(非对映异构体的1:1.8混合物)放置于圆底烧瓶中并添加四氨巧喃（25ml)(用 4 AMS干燥）中的二碳酸二叔下醋（1.56g，7.15mmo 1)溶液。将溶液加热至50°C并在此溫度 下揽拌过夜。将反应在减压下浓缩并且将粗材料使用CombiFlash系统纯化(80g Si〇2,梯度 洗脱;庚烧：乙酸乙醋 100:0一50:50)，W 提供(4-氣-3-((2R) -3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6- 氧代赃晚-2-基)苯基)氨基甲酸叔下醋(2. Ig，5.38mmol，90%收率）（非对映异构体的1:1.7 混合物KLC-MS主要的：（m/z)335.0(MH+-叔下基）tR = 0.74分钟（方法B);次要的：（m/z) 391.2(1护八1? = 0.76分钟(方法8)。
[0152] 中间体：（4-氣-3-( (2R,5S)-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-6-硫代赃晚-2-基)苯基)氨 基甲酸叔下醋和(4-氣-3-( (2R，5R)-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-硫代赃晚-2-基）苯基)氨 基甲酸叔下醋
[0153：
[0154] 将(4-氣-3-( (2R) -3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-氧代赃晚-2-基)苯基)氨基甲酸叔 下醋（2.1旨，5.38111111〇1)(非对映异构体的1:1.7混合物）放置于圆底烧瓶中并溶解于甲苯 (60ml)(用4 AMS干燥）中。将氣鼓泡通过该反应持续lOmin，随后添加劳氏试剂(Lawesson' S reagent,2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二憐杂下环-2,4-二硫化物）（2.18g， 5.38mmol)。将反应小屯、地抽真空并回填氣(x3)。将悬浮液加热至80°C。将反应在此溫度下 揽拌化30min。允许反应冷却至室溫并在减压下浓缩。将粗材料悬浮于CHC13中并过滤。将 滤液在减压下浓缩并且将粗材料使用CombiFlash系统纯化（120g Si〇2，梯度洗脱;庚烧：乙 酸乙醋 100:0一80: 20)，W 提供(4-氣-3-((2R，5S) -3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-硫代赃晚- 2-基)苯基)氨基甲酸叔下醋（1.15g，52.6%收率）（快速洗脱异构体化C-MS(m/z)407.4(MH +) tR = 0.83分钟(方法B)和(4-氣-3- ((2R，5R) -3，3，5-Ξ 氣-2，5-二甲基-6-硫代赃晚-2-基） 苯基）氨基甲酸叔下醋（〇.816g(60%纯度），22.4%收率）（缓慢洗脱异构体化C-MS(m/z) 407.4(MH+) tR = 0.82分钟(方法B)。
[0155] 中间体：（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬
[0156]
[0157] 将(4-氣-3-((23,55)-3,3,5-^氣-2,5-二甲基-6-硫代赃晚-2-基）苯基)氨基甲 酸叔下醋（1.15g，2.83mmol)溶解于二氯甲烧（13ml)中。将溶液冷却至(rC并添加 TFA (6.5ml，84mmol)。将溶液在0°C下揽拌比20min。将反应用甲苯(25血)稀释并在减压下浓缩 至大约1 OmL。将残余物用乙酸乙醋（50mL)稀释并用饱和化HC化水溶液（25mL)洗涂。将各相 分离并且将水层用乙酸乙醋萃取(2x 25mL)。将合并的有机物用MgS〇4干燥，过滤并在减压 下浓缩，W提供（3S , 6R)-6-( 5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-二氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬 (548mg(70%纯度），63.2%收率）。将粗产物不经进一步纯化而用于接下来的步骤中。
[015 引 10]?5(111八）307.2(]^〇11? = 0.49分钟（方法6)1!1醒1?(6001化，〔0(：13)87.93化3， lH),6.93-6.88(m,lH),6.66-6.61(m,lH),6.59-6.55(m,lH),2.62-2.57(m,2H),1.90(s, 抓），1.86((1，1 = 22.4化，3扣[日]2〇,〇 = -211°巧89皿，。=0.1邑/100血，]^(^
[0159] 中间体：（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬
[0160]
[0161 ] 将(4-氣-3-((2R，5R)-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-硫代赃晚-2-基）苯基)氨基甲 酸叔下醋（816mg，2.01mmol)溶解于二氯甲烧（9.2mL)中。将溶液冷却至0°C并添加 TFA (4.6mL，59.5mmol)。将溶液在0°C下揽拌化20min。将反应用甲苯（15mL)稀释并在减压下浓 缩至大约1 OmL。将残余物用乙酸乙醋（50mL)稀释并用饱和化HC化水溶液（25mL)洗涂。将各 相分离并且将水层用乙酸乙醋萃取(2x 25mL)。将合并的有机物用MgS〇4干燥，过滤并在减 压下浓缩，W提供(3R, 6R)-6-( 5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬 (587mg(50%纯度），47.7%收率）。将材料不经进一步纯化而用于接下来的步骤中。
[0162] LC-MS(m/z)307.0(MH+)tR = 0.47分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，CDCl3)S8.18(bs, lH)，6.92(dd，J=12.0,8.7Hz，lH)，6.69-6.63(m，lH)，6.52-6.45(m，lH)，2.78-2.66(m, IH)，2.56-2.43(m, IH)，1.91 (s，3H)，1.79(dd J = 20.3，12.甜z，3H)。
[01创中间体:5-(甲氧基-d3)邮晚甲酸
[0164]
[01化]将5-径基化晚甲酸甲醋（2.88g，18.81mmol)溶解于DMF(108mL)中。添加碳酸钟 (7.20g，52 . Immol)并将悬浮液在室溫下揽拌45分钟。添加甲基-d3-舰（3.27g，1.40ml， 22.6mmol)。将反应混合物在室溫下揽拌2小时。
[0166] 添加水和乙酸乙醋。将混合物用乙酸乙醋萃取Ξ次。将合并的有机相用盐水洗涂， 用MgS〇4干燥，过滤并在真空中浓缩。
[0167] 将产物在硅胶上层析分析，W获得5-(甲氧基-d3)化晚甲酸甲醋（2.17g，68 %收 率)。
[0168] 将5-(甲氧基-d3川比晚甲酸甲醋（0.58邑，3.41111111〇1)溶解于水(41111)和1，4-二嗯烧 (12mL)中。添加 Li0H(0.20g，8.5mmol)并且将反应混合物在室溫下揽拌2小时。将反应混合 物用6M HC1(水性)酸化至抑2。将反应混合物在真空中浓缩，随后与两部分的甲苯共沸除 去残留水，W给出5-(甲氧基-d3川比晚甲酸。不经进一步纯化而用于接下来的步骤中。LC-MS (m/z)157.1(MH+)tR = 0.19 分钟(方法 A)
[0側本发明化合物的制备
[0170] 实例 l:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氣R比晚酷胺
[0171]
[0172] 将5-氣化晚甲酸(269mg，1.906mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1Η-1，2,3-Ξ 挫并[4，5-bM晚鐵3-氧化物六氣憐酸醋化ATU) (797mg，2. lOmmol)放置于圆底烧瓶中，溶 解于DMF(5.2mL)中并在室溫下揽拌5min。添加（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ 氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬（292mg，0.953mmol)，随后添加 N，N-二异丙基乙胺（830μl， 4.77mmol)并且将反应在室溫下揽拌5min。将反应用乙酸乙醋（50mL)稀释并用水(25mL)和 饱和NH4C1水溶液（25mL)的混合物洗涂。将各相分离并且将水层用乙酸乙醋萃取（2x 50mL)。将合并的有机物用MgS04干燥，过滤，并在减压下浓缩。将中间体5-氣-N-(4-氣-3- ((2R，5S)-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-6-硫代赃晚-2-基）苯基川比晚酷胺使用CombiFlash系 统纯化(40gSi02,梯度洗脱；庚烧：乙酸乙醋100:0一 60:40)。将中间体（225111邑，0.52311111101) 分为两个相等的部分并放置于两个单独的反应小瓶中。也将氨（14.61^，102臟01，71在甲醇 中）分为两个相等的部分并添加至运两个小瓶中。将小瓶加帽并使用油浴加热至65°C。在此 溫度下揽拌化后，允许将反应冷却至室溫，将混合物合并并在减压下浓缩。使粗材料经受娃 胶层析(洗脱液;庚烧：乙酸乙醋=50:50一ο :100)，W提供N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3，3,5- Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2-基）-4-氣苯基）-5-氣化晚酷胺（124mg，57 %收 率)。
[0173] LC-MS(m/z)413.2(MH+);tR = 0.54(方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)S9.78(br S, lH)，8.45(d J = 2.7Hz，lH)，8.33(dd J = 8.7,4.細z，lH)，7.89(dddJ = 8.8,3.8,2.9Hz, lH)，7.59(ddd J = 8.6,8.0,2.8Hz，lH)，7.57(dd J = 6.8,2.7Hz，lH)，7.09(dd J=11.8, 8.8Hz，lH)，4.74(br s，2H) ,2.60-2.37(m，2H)，l.79(t，J = 2.細z，3H)，1.76(d，J = 23.6Hz, 3H)。
[0174] W类似于实例1的方式制备W下化合物：
[01 巧]实例2: N-(3-( (2R，5R)-6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氣化晚酷胺
[0176]
[0177] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-氣 化晚甲酸制备
[017引 LC-MS(m/z)413.1(MH+)tR = 0.55分钟（方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)S9.78(br S, lH)，8.45(d J = 2. Wz，lH)，8.：M-8.31(m，lH)，7.84(dddJ = 8.8,3.8,2.9Hz，lH)，7.61- 7.57(m，2H)，7.08(dd，J=11.6,8.8Hz，lH)，4.69(br s，2H)，2.75-2.62(m，lH)，2.47-2.40 (m，lH)，1.82(s，3H)，1.75(d，J = 23.9Hz，3H)
[0179] 实例 3:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氯R比晚酷胺
[0180]
[0181] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-氯 化晚甲酸制备
[0182] LC-MS(m/z)429.2(MH+)tR = 0.57分钟（方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)S9.81(br S, lH)，8.56(dd，J = 2.4,0.7Hz，lH)，8.24(dd，J = 8.4,0.7Hz，lH)，7.91-7.85(m，2H)，7.59 (dd，J = 6.9,2.7Hz，lH)，7.09(dd，J=11.8,8.8Hz，lH)，2.61-2.35(m，2H)，1.80(t，J = 2.8Hz，3H)，1.76(d，J = 23.6Hz，3H)
[0183] 实例 4:n-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-S 氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氛基化晚酷胺
[0184]
[01化]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-氯 基化晚甲酸制备
[0186] LC-MS (m/z) 420.0 (MH+) tR = 1.79分钟（方法B) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 10.82 (br s，lH)，9.20(dd，J = 2.0,0.8Hz，lH)，8.58(dd，J = 8.1，2.0Hz，lH)，8.28(dd，J = 8.2,0.7Hz， lH)，7.94(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.89-7.83(m，lH)，7.15(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.22 (br s，2H),2.74-2.59(m，lH),2.49-2.38(m，lH)，1.67(d，J=22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0187] 实例5:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基化嗦-2-甲酯胺
[018 引
[0189] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 氧基化嗦-2-甲酸制备
[0190] LC-MS(m/z)426.3(MH+)tR = 0.51 分钟（方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)59.50(br S, lH),9.00(d J=1.3Hz,lH) ,8.13(d,J=1.3Hz,lH),7.88(ddd,J = 8.8,3.8,2.9Hz,lH), 7.58(ddJ = 6.8,2.7Hz，lH)，7.08(ddJ=11.8,8.8Hz，lH)，4.80(br s，2H)，4.06(s，3H), 2.59-2.35(m，2H)，1.79(t J = 2.細z，3H)，1.75(dJ = 23.6Hz，3H)
[01W]实例 6:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1-(二氣甲基)-lH-化挫-3-甲酯胺
[0192]
[0193] 由（3s，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-^氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和1-(二 氣甲基)-lH-化挫-3-甲酸制备[0194] LC-MS(m/z)4：M.2(MH+)tR = 0.49分钟（方法A)1h NMR(600MHz，CDCl3)58.66(br S: lH)，7.86(d J = 2.7Hz，lH)，7.78(ddd J = 8.8,3.7,2.9Hz，lH)，7.58(dd J = 6.8,2.7Hz: lH)，7.18(t J = 60.3Hz，lH)，7.07(dd J=11.7,8.8Hz，lH)，7.03(d J = 2.7Hz，lH)，4.5^ (br s，2H) ,2.59-2.：M(m，2H)，l.80(t，J = 2.細z，3H)，1.74(d，J = 23.6Hz，3H)[019 引实例7:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-甲基嗯挫-4-甲酯胺
[0197]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和2-甲 基嗯挫-4-甲酸制备[019引 LC-MS(m/z)399(MH+)tR = 0.46分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.12(br s，lH)，8.62(s，lH)，7.82(dd，J = 7.1，2.5Hz，lH)，7.75(dt，J = 8.5,3.2Hz，lH)，7.09(dd，J =11.9,8.8Hz，lH)，6.19(br s，2H),2.71-2.57(m，lH),2.51(s，3H),2.47-2.35(m，lH), 1.66(d，J = 22.8Hz，3H)，1.61(s，3H)
[0199] 实例8:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)嚷挫-2-甲酯胺
[0200]
[0201] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和嚷挫- 2-甲酸制备
[0202] LC-MS(m/z)401(MH+)tR = 0.49分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.83(br s，lH)，8.13(d，J = 3.1Hz，lH)，8.10(d，J = 3.1Hz，lH)，7.97(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.78 (dt，J = 8.7,3.4Hz，lH)，7.14(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.22(br s，2H)，2.73-2.59(m，lH), 2.49-2.37(m，lH)，1.68(d J = 22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[020；3]实例9: N-(3-( (2R，5S)-6-氨基-3，3，5-;氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-漠-1 -甲基-1H-咪挫-2-甲酯胺
[0204]
[0205] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-漠- 1-甲基-1H-咪挫-2-甲酸制备
[0206] LC-MS(m/z)475.9(MH+)tR = 0.55分钟（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds)δ 10.42(br s，lH)，7.83(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.76-7.72(m，lH)，7.63(s，lH)，7.09(dd，J = 11.9, 8.8Hz，lH)，6.20(br s，2H),3.96(s，3H),2.72-2.58(m，lH),2.49-2.36(m，lH)，1.67(d，J= 22.7Hz，3H)，1.61(s，3H)
[0207] 实例10:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-甲基嚷挫-2-甲酯胺
[020引
[0209]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-甲 基嚷挫-2-甲酸制备
[0^0] LC-MS(m/z)415(MH+)tR = 0.53分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.74(br s，lH)，7.95(dd J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.78(dt J = 8.7,3.4Hz，lH)，7.68(d J = 0.細z，lH), 7.12(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.22(br s，2H),2.72-2.59(m，lH),2.50(s，3H),2.49-2.36 (m，lH)，1.67(d，J = 22.8Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0211 ]实例 11: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(Ξ氣甲基川比晚酷胺
[0212]
[0213]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-(立 氣甲基川比晚甲酸制备
[0^4] LC-MS(m/z)463(MH+)tR = 0.61 分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.81(br s，lH)，9.13-9.11(m，lH)，8.49(dd，J = 8.3,2.1Hz，lH)，8.：M(d，J = 8.2Hz，lH)，7.95(dd，J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.90(dt，J = 8.7,3.4Hz，lH)，7.16(dd，J = 11.9,8.8Hz，lH)，6.25(br s, 2H)，2.74-2.61 (m, IH)，2.51-2.38(m, IH)，1.69(d J = 22.7Hz，3H)，1.64(s，3H) [0215]实例l2:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基喀晚-2-甲酯胺
[0216]
[0217] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 氧基喀晚-2-甲酸（如描述于斯科特，杰克D. (Scott, Jack D.)等人，PCT国际申请 2011044181中制备)制备
[0別引 LC-MS(m/z)426(MH+)tR = 0.45分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.60(br s，lH)，8.72(s，2H)，7.90-7.86(m，lH)，7.83(dd，J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.14(dd J = 11.9, 8.8Hz，lH)，6.23(br s，2H),4.02(s，3H),2.74-2.59(m，lH),2.49-2.37(m，lH)，1.67(d，J= 22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[0219]实例l3:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-(二氣甲基)嗯挫-4-甲酯胺
[0220]
[0221] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和2-(二 氣甲基)嗯挫-4-甲酸制备
[0222] LC-MS(m/z)435(MH+)tR = 0.51 分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.42(br s，lH)，9.01(s，lH)，7.81(dd J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.76(dt J = 8.5,3.3Hz，lH)，7.33(t J = 51.9Hz，lH)，7.12(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.20(br s，2H)，2.74-2.58(m，lH)，2.48-2.36 (m，lH)，1.67(d，J = 22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0。；3]实例l4:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-(氣甲基)嗯挫-2-甲酯胺
[0224]
[0225] 由（3S,6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-二氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-(氣 甲基)嗯挫-2-甲酸制备
[0226] LC-MS(m/z)417(MH+)tR = 0.46分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sll.04(br s，lH)，8.56(d，J = 5.0Hz，lH)，7.88(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.80-7.75(m，lH)，7.14(dd，J = 11.9,8.8Hz，lH)，6.21(br s，2H),5.43(d，J = 48.0Hz，2H) ,2.74-2.58(m，lH) ,2.48-2.35 (m，lH)，1.67(d，J = 22.8Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0227] 实例 l5:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-(氣甲基)嚷挫-2-甲酯胺
[022引
[0229] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-(氣 甲基)嚷挫-2-甲酸制备
[0230] LC-MS(m/z)433(MH+)tR = 0.52分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.90(br s，lH)，8.25(d，J = 3.2Hz，lH)，7.94(dt，J=11.2,5.6Hz，lH)，7.81-7.73(m，lH)，7.13(dd，J = 11.9,8.8Hz，lH)，6.21(br s，2H),5.57(d，J = 47.7Hz，2H) ,2.72-2.57(m，lH) ,2.48-2.36 (m，lH)，1.67(d，J = 22.8Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0Z3" 实例16:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(二氣甲基川比嗦-2-甲酯胺
[0232]
[0233] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-(二 氣甲基川比嗦-2-甲酸制备
[0234] LC-MS(m/z)446(MH+)tR = 0.52分钟（方法A)lH醒R(600MHz，CDCl3)δ9.63(brs, lH)，9.53(s，lH)，8.92(s，lH)，7.90-7.86(m，lH)，7.63(dd，J=6.8,2.7Hz，lH)，7.11(dd，。 = 11.6,8.8Hz，lH)，6.80(t，J = 54.甜z，lH)，4.76(brs，2H)，2.64-2.：M(m，2H)，1.80(t，。 =2.7Hz，3H)，1.77(d J = 23.5Hz，3H)
[0235] 实例 17: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基化晚酷胺
[0236]
[0237] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 氧基化晚甲酸制备
[023引 LC-MS(m/z)425(MH+)tR = 0.52分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.42(br s，lH)，8.39(dd，J = 2.9,0.4Hz，lH)，8.13-8.11(m，lH)，7.91-7.85(m，2H)，7.61(dd，J = 8.8,2.9Hz，lH)，7.16-7.09(m，lH)，6.27(br s，2H),3.93(s，J=2.9Hz，3H),2.73-2.59(m, lH)，2.49-2.38(m，lH)，1.68(d J = 22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[0239]实例 18: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氯基-3-甲基化晚酷胺
[0240]
[0241] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-氯 基-3-甲基R比晚甲酸（如描述于己蒂格尔，桑加蒙施(Badiger ,Sangamesh)等人，PCT国际申 请2012095469中制备)制备
[0242] 1018(111八)434(]\01+八1? = 0.53分钟(方法八）。
[0243] 实例 19: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基-3-甲基化嗦-2-甲酯胺
[0244]
[0245] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 氧基-3-甲基R比嗦-2-甲酸（如描述于吉泽，一博(化shizawa,Kaz址i;ro)等人，PCT国际申请 2013162065中制备)制备
[0246] LC-MS (m/z) 440.1 (MH+) tR = 0.58分钟（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 10.42 (S， lH)，8.23(s，J = 0.5Hz，lH)，7.88-7.83(m，lH)，7.76(dd，J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.12(dd，J = 11.9,8.8Hz，lH)，6.23(s，2H)，3.99(s，3H)，2.75(s，3H)，2.73-2.58(m，lH)，2.49-2.38(m， lH)，1.67(d J = 22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[0247] 实例20:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲基-1，3，4-嗯二挫-2-甲酯胺
[024引
[0249] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 基-1，3，4-嗯二挫-2-甲酸制备
[0巧0] LC-MS (m/z) 400.1 (MH+) tR = 0.42分钟（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 11.51 (d， J = 37.細z，lH)，11.40(s，lH)，10.01(s，lH)，9.89(s，lH)，8.06-8.01(m，lH)，7.97(dd，J = 7.3,2.5Hz，lH)，7.35(dd，J=12.3,9.0Hz，lH)，3.18-3.04(m，lH)，2.93-2.80(m，lH)，2.64 (s，3H)，1.94-1.89(m，6H)
[0巧。实例21:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-3-甲基-1，2，4-嗯二挫-5-甲酯胺
[0 巧 2]
[0巧3] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和3-甲 基-1，2，4-嗯二挫-5-甲酸制备
[0巧4] LC-MS(m/z)400 (MH+) tR = 0.46分钟（方法A) 1h 醒R( 600MHz，DMSO-ds) δ 11.54 (S， lH)，11.40(s，lH)，10.01(s，lH)，9.89(s，lH)，8.06-8.00(m，lH)，7.97(dd，J=7.3,2.5Hz， lH)，7.：M(dd，J=12.3,9.0Hz，lH)，3.19-3.04(m，lH)，2.92-2.79(m，lH)，2.64(s，3H)，1.92 (m,6H)
[0 巧引实例 22:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1-甲基-lH-l，2,4-Ξ挫-3-甲酯胺
[0 巧 6]
[0巧7] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和1-甲 基-1H-1，2，4-Ξ挫-3-甲酸制备
[0巧引 LC-MS(m/z) 399 (MH+) tR = 0.39分钟（方法A) 1h 醒R( 600MHz，DMSO-ds) δ 10.40 (S， IH) ,8.68( s，lH)，7.84(dd，J = 7.2,2.7Ηζ，1Η) ,7.82-7.76 7.12(dd，J = l 1.9, 8.8Hz，lH)，6.50-6.03(s，2H)，3.98(s，3H)，2.75-2.60(m，lH)，2.49-2.35(m，lH)，1.68(d，J = 22.8Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0 巧 9]实例 23:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1-(二氣甲基)-lH-化挫-3-甲酯胺
[0260]
惦61]由（3r，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和1-(二 氣甲基)-lH-化挫-3-甲酸制备
[0%2] LC-MS(m/z)434(MH+)tR = 0.5分钟（方法A)1h 匪R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.49(s, lH)，8.41(t，J = 3.4Hz，lH)，7.92(t，J = 58.7Hz，lH)，7.80-7.64(m，2H)，7.13(dd，J=11.9, 8.7Hz，lH)，7.01(d，J = 2.7Hz，lH)，6.32(s，2H)，2.63-2.45(d，J = 23.4Hz，lH)，2.28-2.11 (m，lH)，1.69(d，J = 23.3Hz，3H)，1.67(s，3H) 惦63]实例 24: N-( 3-( (2R，5R) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(二氣甲基川比嗦-2-甲酯胺
[0264]
[0265]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-(二 氣甲基川比嗦-2-甲酸制备
[0%6] LC-MS(m/z)446 (MH+) tR = 0.52分钟（方法A) 1h 醒R(600MHz，DMSO-ds) δ 11.03 (S， lH)，9.37(t，J = 2.4Hz，lH)，9.09(s，lH)，7.89-7.80(m，2H)，7.26(t，J = 53.9Hz，lH)，7.18 (dd J= 11.9,8.7Ηζ，1Η),6.34(s，2H) ,2.62-2.51 (m，lH) ,2.29-2.14(m，lH), 1.71 (d，J = 23.2Hz，3H)，1.68(s，3H)
[0%7] 实例25:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基化嗦-2-甲酯胺
[0%引
[0269] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 氧基化嗦-2-甲酸制备
[0270] LC-MS(m/z)426(MH+)tR = 0.5分钟（方法A)1h 匪R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.63(s, lH)，8.88(d J= 1.3Hz，1H), 8.41 (dj= 1.3Hz，1H), 7.82(ddJ = 7.2,2.6Hz，1H), 7.78(dt, J = 8.6,3.4Hz，lH)，7.14(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.31(s，2H)，4.02(s，3H)，2.60-2.49(m, lH)，2.28-2.13(m，lH)，1.70(d J = 23.0Hz，3H)，1.67(s，3H) 惦7"实例26:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲氧基喀晚-2-甲酯胺
[0272]
[0273] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 氧基喀晚-2-甲酸制备
[0274] LC-MS(m/z)426 (MH+) tR = 0.45分钟（方法A) 1h 醒R( 600MHz，DMSO-ds) δ 11.65 (S， IH),10.99(s,lH),10.20(s,lH),10.08(s,lH),8.74(s,2H),8.13,8.05(d,J= 7.1Hz，lH)，7.：M(t J= 10.6Hz，1H) ,4.04( s，3H) ,3.13-2.99(m，lH) ,2.76-2.60(m，lH), 1.97-1.86(m，6H) 惦7引实例27:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-甲基嚷挫-2-甲酯胺
[0276]
[0277]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-甲 基嚷挫-2-甲酸制备
[027引 LC-MS(m/z)415(MH+)tR = 0.54分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.89(s, lH)，7.83-7.76(m，2H)，7.69(d，J = 0.9Hz，lH)，7.15(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.40(s，2H)， 2.59-2.52(m，IH)，2.50(s，3H)，2.19(m，IH)，1.74-1.67(m，細） 惦79]实例 28:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(二氣甲基川比晚酷胺
[0280]
[0281] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-(^ 氣甲基川比晚甲酸制备
[0282] LC-MS(m/z)463(MH+)tR = 0.61 分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.96(s, lH)，9.18-9.09(m，lH)，8.48(dd，J = 8.3,2.1Hz，lH)，8.33(d，J = 8.2Hz，lH)，7.89-7.81(m， 2H)，7.17(dd，J=11.9,8.7Hz，lH)，6.58-6.29(m，2H)，2.62-2.52(m，lH)，2.31-2.16(m， IH), 1.77-1.66(m,細）
[028；3] 实例29:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-(二氣甲基)嗯挫-4-甲酯胺
[0284]
[0285] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和2-(二 氣甲基)嗯挫-4-甲酸制备
[0286] LC-MS(m/z)435(MH+)tR = 0.51分钟（方法A)lH醒R(600MHz，DMS0-d6)δl0.52(s, lH)，9.03(s，lH)，7.73(dd J = 7.2,2.細z，lH)，7.72-7.68(m，lH)，7.33(tJ = 51.9Hz，lH), 7.14(dd，J=l1.9,8.8Hz，lH),6.31(8，2H),2.58-2.48(m，lH),2.25-2.111.72- 1.64(m,細）
[0287] 实例30:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-(氣甲基)嗯挫-2-甲酯胺
[028引
[0289]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-(氣 甲基)嗯挫-2-甲酸制备
[0巧0] LC-MS(m/z)417(MH+)tR = 0.47分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sll.l5(s， lH)，8.57(d，J = 5.0Hz，lH)，7.81-7.71(m，2H)，7.16(dd，J=11.9,8.7Hz，lH)，6.34(s，2H)， 5.43(d，J = 48. OHz，2H)，2.58-2.48(m, IH)，2.23-2.09(m, IH)，1.73-1.64(m,6H) 惦川实例 31:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-(氣甲基)嚷挫-2-甲酯胺
[0292]
[0293]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-(氣 甲基)嚷挫-2-甲酸制备
[0巧4] LC-MS(m/z)433 (MH+) tR = 0.52分钟（方法A) 1h 醒R(600MHz，DMSO-ds) δ 11.03 (S， lH)，8.25(d，J = 3.2Hz，lH)，7.85-7.75(m，2H)，7.16(dd，J = 11.9,8.7Hz，lH)，6.35(dd，J = 22.8，15.9Hz，lH)，5.58(d，J=47.7Hz，2H)，2.61-2.52(m，lH)，2.19(m，lH)，1.76-1.64(m， 細）
[0 巧引实例32:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氯基化晚酷胺
[0296]
[0297]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-氯 基化晚甲酸制备
[029引 LC-MS(m/z)420(MH+)tR = 0.52分钟（方法A)1h 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.96(s, lH)，9.20(dd，J = 2.0,0.8Hz，lH)，8.57(dd，J = 8.2,2.1Hz，lH)，8.31-8.26(m，lH)，7.87- 7.78(m，2H)，7.16(dd，J=11.9,8.7Hz，lH)，6.34(s，2H)，2.62-2.52(m，lH)，2.28-2.13(m， IH), 1.73-1.65(m,細）
[0 巧 9]实例 33:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氯R比晚酷胺
[0300]
[0301] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-氯 化晚甲酸制备
[0302] LC-MS(m/z)429(MH+)tR = 0.55分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.80(s, lH)，8.80-8.76(m，lH)，8.18(dd，J = 8.4,2.4Hz，lH)，8.15(d，J = 8.4Hz，lH)，7.85-7.77(m， 2H)，7.15(dd，J=11.9,8.7Hz，lH)，6.31(d，J = 25.7Hz，2H)，2.58-252(m，lH)，2.28-2.15 (m，lH)，1.75-1.66(m，6H)
[0303]实例 34: N-( 3-( (2R，5R) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-甲基嗯挫-4-甲酯胺
[0304]
[0305] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和2-甲 基嗯挫-4-甲酸制备
[0306] LC-MS(m/z)399(MH+)tR = 0.46分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.29(br s，lH)，7.79(m，lH)，7.72(m，lH)，7.59(s，lH)，7.13(dd，J=11.7,9.0Hz，lH)，6.40(br S, 2H)，2.55(m，lH)，2.44(s，3H)，2.20(m，lH)，1.71(d，J=23.4Hz，3H)，1.69(s，3H)
[0307] 实例 35:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲基-l，2,4-嗯二挫-3-甲酯胺
[030引
[0309] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 基-1，2，4-嗯二挫-3-甲酸制备
[0310] LC-MS(m/z)400(MH+)tR = 0.43分钟(方法A)
[0311] 实例36:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)嚷挫-2-甲酯胺
[0312]
[0313]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和嚷挫- 2-甲酸制备
[0；314] LC-MS(m/z)401(MH+)tR = 0.47分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.97(br s，lH)，8.14(d，J = 3.1Hz，lH)，8.10(d，J = 3.1Hz，lH)，7.79(m，2H)，7.15(dd，J=11.9, 8.8Hz，lH)，6.33(br s，2H)，2.55(m，lH)，2.18(m，lH)，1.70(d，J=23.0Hz，3H)，1.67(s，3H) [0315]实例37:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-漠-1 -甲基-IH-咪挫-2-甲酯胺
[0316]
[0317]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-漠- 1-甲基-1Η-咪挫-2-甲酸制备
[0；31 引 LC-MS(m/z)476(MH+)tR = 0.53分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sl0.59(br s，lH)，7.74(dt J = 8.7,3.3Hz，lH)，7.69(dd J = 7.2,2.6Hz，lH)，7.63(s，lH)，7.11(dd，J =11.9,8.8Hz，lH)，6.32(br s，2H)，3.95(s，3H)，2.55(m，lH)，2.18(m，lH)，1.69(d，J= 23.1Hz，3H)，1.66(s，3H)
[0319]实例38:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-Ξ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1，4-二甲基-IH-咪挫-2-甲酯胺
[0320]
[0321] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和 1，4- 二甲基-1H-咪挫-2-甲酸制备
[0322] LC-MS(m/z)412.3(MH+)tR = 0.46分钟（方法B)1h NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl0.39(s， IH) ,7.74-7.71 7.68(dd，J = 7.2,2.細z，lH), 7.14(s，J= 15.0Hz，1H) ,7.12-7.07 (m,lH),6.30(s,2H),3.91(s,3H),2.58-2.52(m,lH),2.26-2.15(m,lH),2.17(s,3H),1.69 (d，J = 23.0Hz，3H)，1.66(s，3H)。
[0；32；3]实例 39:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-1-甲基-lH-化挫-3-甲酯胺
[0324]
[0325] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-^氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和1-甲 基-IH-化挫-3-甲酸制备
[0326] LC-MS(m/z)398(MH+)tR = 0.42分钟（方法B)lH醒R(600MHz，DMS0-d6)δ9.93(brs， lH),8.31(s,lH),8.00(tJ = 2.3Hz,lH),7.63(m,lH),7.61(m,3H),6.31(br s,2H),2.56 (m，lH)，2.21(m，lH)，1.69(d，J = 23.3Hz，3H)，1.67(s，3H)
[0327] 实例 40: N-( 3-( (2R，5R) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-3-甲基异嗯挫-5-甲酯胺
[032引
[0329] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和3-甲 基异嗯挫-5-甲酸制备
[0330] LC-MS(m/z)399.1 (ΜΗ+)tR = 0.47分钟（方法A) 1η NMR(600MHz，DMSO-ds)δ 10.84(br s，lH)，7.73(m，lH)，7.70(dd，J = 7.1，2.7Hz，lH)，7.16(dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，7.11(s， lH)，6.35(br s，2H)，2.55(m，lH)，2.：M(s，3H)，2.20(m，lH)，1.68(d，J = 22.6Hz，3H)，1.67 (s，3H)
[0；33" 实例41:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-甲基巧喃-2-甲酯胺
[0332]
[0333] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-甲 基巧喃-2-甲酸制备
[0334] LC-MS(m/z)398.3(MH+)tR = 0.52分钟（方法B) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds)δ 10.16(br s，lH)，7.67(dd J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.63(ddd J = 8.7,3.8,2.9Hz，lH)，7.23(m，lH)，7.12 (dd，J=11.9,8.8Hz，lH)，6.32(dd，J = 3.4，1.0Hz，lH)，6.31(br s，2H)，2.55(m，lH)，2.38 (s，3H)，2.19(m，lH)，1.69(d J = 23.1Hz，3H)，1.66(s，3H)
[0；33 引实例42:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-2-甲基嗯挫-5-甲酯胺Ξ氣乙酸盐
[0336]
[0337]由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和2-甲 基嗯挫-5-甲酸制备
[033引 LC-MS(m/z)399(MH+)tR = 0.43分钟（方法Α)1η 醒R(600MHz，DMS0-d6)Sll.64(s， lH)，10.62(s，lH)，10.17(s，lH)，10.07(s，lH)，7.90-7.85(m，3H)，7.36-7.31(m，lH)，3.14- 3.02(m，lH)，2.77-2.62(m，lH)，2.54(s，3H)，1.92(s，3H)，1.89(d，J=23.0Hz，4H)
[0；339]实例43:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(甲氧基-cb川比晚酷胺
[0340]
惦41 ] 由（3R，6R)-6-( 5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-(甲 氧基-d3)邮晚甲酸制备
[0；342] LC-MS(m/z)428.2(MH+)tR = 0.54分钟（方法A)1h NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl0.58(s， lH),8.39(d J = 2.9Hz,lH),8.12(d J = 8.7Hz,lH),7.84-7.81(m,lH),7.78(d J = 8.1Hz, lH)，7.60(dd J = 8.7,2.9Hz，lH)，7.13(dd J = 11.8,8.9Hz，lH)，6.32(s，2H)，2.59-2.45 (m，lH)，2.36-2.10(m，lH)，1.71(d，J = 23.0Hz，3H)，1.67(s，3H) 惦创实例 44:N-(3-((2R，5R)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-4-氯苯甲酯胺
[0344]
[0345] 由（3R，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和4-氯 苯甲酸制备
[0；346] LC-MS (m/z) 428.1 (ΜΗ+) tR = 0.58分钟（方法A) 1η NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 10.46 (S， lH),7.96(d J = 8.4Hz,2H),7.76-7.65(m,2H),7.60(d J = 8.4Hz,2H),7.15(dd J=11.7, 8.9Hz，lH)，6.37(s，2H)，2.61-2.49(m，lH)，2.29-2.14(m，lH)，1.70(d，J=22.2Hz，3H), 1.68(s，3H)
[0；347]实例 45: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-(二氣甲氧基川比晚酷胺
[0；34 引
[0349]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-(二 氣甲氧基)邮晚甲酸制备
[0；350] LC-MS(m/z)461.1(MH+)tR = 0.55分钟（方法A)1h NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl0.59(s， IH)，8.62(d，J = 2.8Hz，lH),8.22(dd，J = 8.7,0.甜z，lH) ,7.93-7.89(m，2H) ,7.89-7.85(m, lH)，7.50(t J = 72.9Hz, IH), 7.14(ddJ=l 1.9,8.8Hz，lH) ,6.23( s，2H) ,2.74-2.59(m, lH)，2.55(s，3H)，2.49-2.38(m，lH)，1.68(d，J=22.7Hz，3H)，1.63(s，3H)
[0；35" 实例46:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-3-氣-5-甲氧基化晚酷胺
[0352]
[口巧3]由（3S,6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-二氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬和3-氣- 5-甲氧基化晚甲酸制备
[0；354] LC-MS (m/z) 443.1 (MH+) tR = 0.51 分钟（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds) δ 10.40 (S， lH)，8.28(dd，J = 2.3,0.8Hz，lH)，7.84-7.81(m，lH)，7.78(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.62 (dd，J=12.7,2.4Hz，lH)，7.12(dd，J=12.0,8.8Hz，lH)，6.22(s，2H)，3.94(s，3H)，2.72- 2.59(m，lH)，2.49-2.36(m，lH)，1.67(d，J=22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0；355]实例 47: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4氣苯基)-2，5-二甲基嗯挫-4-甲酯胺
[ο%7]由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和2，5- 二甲基嗯挫-4-甲酸制备
[0；35引 LC-MS(m/z)413.1 (ΜΗ+) tR = 0.51 分钟（方法A) 1η NMR(600MHz，DMSO-ds) δ9.90 (S， lH)，7.80(dd，J = 7.2,2.7Hz，lH)，7.75(ddd，J = 8.7,3.8,2.9Hz，lH)，7.08(dd，J=12.0, 8.8Hz，lH)，6.21(s，2H)，2.71-2.60(m，lH)，2.57(s，3H)，2.47-2.40(m，lH)，2.45(s，3H)， 1.67(d，J = 22.8Hz，3H)，1.61(s，3H)
[0；359]实例 48:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-5-(甲氧基-d3川比晚酷胺
[0360]
[0361] 由（3S，6R)-6-( 5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-(甲 氧基-d3)邮晚甲酸制备
[0362] LC-MS(m/z)428.1(MH+)tR = 0.51 分钟（方法A)1h NMR(600MHz，DMS0-d6)Sl0.41(s， lH)，8.39(dd，J = 2.9,0.5Hz，lH)，8.12(dd，J = 8.7,0.5Hz，lH)，7.88-7.85(m，2H)，7.61 (dd，J=8.7,2.9Hz，lH)，7.15-7.09(m，lH)，6.22(s，2H)，2.72-2.59(m，lH)，2.48-2.38(m， lH)，1.67(d J = 22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[036；3] 实例49:N-(3-((2R，5S)-6-氨基-3,3,5-ミ氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氣-3-甲基化晚酷胺
[0364]
[0365] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-氣- 3-甲基化晚甲酸制备
[0366] LC-MS(m/z)427.1 (MH+)tR = 0.54分钟（方法A) 1h NMR(600MHz，DMSO-ds)δ 10.51 (S， lH)，8.53(dd J = 2.7,0.4Hz，lH) ,7.89-7.84(m，lH),7.81 (dddj = 9.8,2.7,0.細z，lH), 7.75(dd J = 7.2,2.7Hz，lH), 7.12(dd，J= 12.0,8.8Hz，lH) ,6.22( s，2H) ,2.75-2.61 (m, lH)，2.58(s，3H)，2.49-2.37(m，lH)，1.67(d，J=22.7Hz，3H)，1.62(s，3H)
[0367] 实例 18a: N-(3-( (2R，5S)-6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚- 2-基)-4-氣苯基)-5-氯基-3-甲基化晚酷胺
[036引
[0369] 将（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3,5,5-Ξ 氣-3,6-二甲基赃晚-2-硫酬（750mg， 2.44mmol)溶解于在甲醇中的7M氨(36ml，252mmol)里。将反应混合物在密封小瓶中于60°C 下揽拌过夜。允许将反应混合物冷却至室溫并在减压下浓缩，W提供呈淡黄色固体的（3S， 6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ 氣-3,6-二甲基-3,4,5,6-四氨化晚-2-胺（708111邑， 2.448111111〇1，100%收率）。
[0370] 将5-氯基-3-甲基化晚甲酸（232mg，1.432mmol)(如描述于己蒂格尔，桑加蒙施 (Badige;r,Sangamesh)等人，PCT国际申请2012095469中制备)放置于圆底烧瓶中并溶解于 DMF(7血）中。添加 HATU(669mg，1.760mmol)并且将反应在室溫下揽拌5min，添加 Ν,Ν-二异丙 基乙胺(0.7血，4. Immo 1)。将反应混合物冷却至0°C并且在0°C下，滴加至DMF(7血）中的（3S， 6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基）-3,5,5-Ξ 氣-3,6-二甲基-3,4,5,6-四氨化晚-2-胺（47〇111邑， 1.63mmol)溶液中。将反应混合物在(TC下揽拌30min，然后在室溫下揽拌30min。将反应混合 物用乙酸乙醋（50mL)稀释并用水洗涂。将各相分离并且将水层用乙酸乙醋萃取（2x lOOmL)。将合并的有机相用MgS〇4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗材料使用RediS邱自动 闪蒸系统在80g硅胶上纯化(洗脱液:乙酸乙醋/庚烧）。通过W下程序进一步纯化产物:将产 物溶解于乙酸乙醋（50mL)中并用饱和化肥化水溶液/水（1 /1)的溶液洗涂。将有机相共洗涂 15次(每次使用lOmL)。将有机相用MgS〇4干燥，过滤，并蒸发，W给出N-(3-((2R，5S)-6-氨 基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氨R比晚-2-基)-4-氣苯基)-5-氛基-3-甲基R比晚酷 胺（153mg，26% 收率）。
[0371] 1018(111八)434(]\01+八1? = 0.53分钟(方法八）。
[0372] 1h NMR(600MHz，CDCl3)δ9.97(s，lH)，8.72(dd，J=1.9,0.細z，lH)，7.99-7.90(m， 2H)，7.44(dd，J = 6.8,2.8Hz，lH)，7.09(dd，J=11.7,8.8Hz，lH)，4.71(s，2H)，2.86(s，3H)， 2.48(m，2H)，1.81-1.74(m，6H)。
[0373] W类似于实例18a的方式制备W下化合物：
[0374] 实例 4a: N-( 3-( (2R，5S) -6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚-2- 基)-4-氣苯基)-5-氛基化晚酷胺
[0375]
[0376] 由（3S，6R)-6-(5-氨基-2-氣苯基)-3，5，5-Ξ氣-3，6-二甲基赃晚-2-硫酬和5-氯 基化晚甲酸制备
[0377] LC-MS (m/z) 420.0 (MH+) tR = 1.79 分钟(方法 B)
[037引立体化学
[0379] 通过从庚烧和乙酸乙醋的混合物中重结晶化合物48获得晶体。通过所述晶体的X 射线结晶学阐明化合物48的结构。如发现于化合物48的X-射线结构的不对称单位中的两个 分子示于图1中并且显示立体构型是(2R，5S)。
[0380] 可W由此合理化本发明的例示化合物的绝对构型。所有实例都合成自中间体XVIa 或XV扣(其中ri=r3=甲基并且护二叔下氧基幾基）
[0381]
[0382] 方案4.用于指定例示化合物的绝对与相对立体化学的原理。r1 = R3=甲基，R4=乙 基并且护二叔下氧基幾基
[0383] 基于实例48的X射线结构，已经将中间体XVIa(Ri = R3=甲基并且护二叔下氧基幾 基）的相对与绝对立体化学指定为（2R，5S)。基于中间体XV(Ri =甲基并且R4=乙基）的绝对 构型(其绝对构型基于居先的文献(W02012110459)指定），将中间体XVIa(Ri = R3=甲基并且 R7 =叔下氧基幾基）的2-位的绝对立体化学指定为（2R)。指定5-位处的立体化学的两种方 式是一致的。
[0384] 中间体XVIb(Ri = R3=甲基并且护二叔下氧基幾基）的绝对立体化学是基于中间体 XV(Ri=甲基并且R4=乙基）的绝对构型（其绝对构型基于居先的文献指定）。6-氨基-3,3,5- ;氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚的5-位处的立体化学与中间体XVIa(Ri = R3=甲基并 且R7 =叔下氧基幾基）的该位置处的立体化学相反，因此，中间体XVIb的立体化学为（2R， 5S)。
[0385] 含有(2R，5R)-6-氨基-3，3，5-Ξ氣-2，5-二甲基-2，3，4，5-四氨化晚结构的例示化 合物(例如实例2)的立体化学是基于中间体XV化(ri=r3=甲基并且R7=叔下氧基幾基）的 立体化学。
[03化]药理学测试
[0387] BACE1结合测定
[0388] 如基于SPA的测定使用从自由式肥K293细胞(Freestyle肥K293cell)重组表达并 且随后纯化的生物素化形式的人类BACE1进行结合测定。在白色清底384板（康宁公司 (Co;rning)#3653)中于50mM乙酸钢缓冲液（pH4.5)中运行结合测定，该缓冲液包含50mM NaU和0.03%Tween-20。将lOnM(终浓度)放射性配体（[3H]-N-((lS，2R)-1-苄基-3-环丙基 氨基-2-径基-丙基)-5-(甲烧横酷基-甲基-氨基)-N-((R)-1-苯基-乙基)-异献酷胺）（购自 GE医疗基团（GE Healthcare)的TRQ11569)与给定浓度的测试化合物、6nM(终浓度）人类 BACE1和25yg链霉亲和素包衣的PVT核SPA珠粒（RPNQ0007，GE医疗集团生命科学部（GE 化althcare Life Sciences))混合，总体积为40μ1。在测定中测试每种测试化合物的若干 浓度，用于确定ICso。将板在室溫下解育一小时并且在Wallac Trilux计数器中计数。分别使 用缓冲液和ΙμΜ(终浓度）的高亲和力BACE1参比抑制剂（S)-6-[3-氯-5-(5-丙-1-烘基-化 晚-3-基)-苯硫-2-基]-2-亚氨基-3,6-二甲基-四氨-喀晚-4-酬确定总的和非特异性的结 合。对于每种测试化合物，IC50值(介导放射性配体的特异性结合的50%抑制的浓度)确定自 浓度-反应曲线并用于从等式Ki = IC5〇/(l+L/Kd)计算Ki，其中L和Kd分别是用于测定的放射 性配体的终浓度和放射性配体的解离常数。放射性配体的Kd确定自饱和结合实验。
[0389] 表1:所选化合物的结合亲和力
[0390]
[0391]
[OW。BACEl有效性测定
[039引如基于FRET的测定使用可商购BACEl试剂盒（美国生命技术公司（Life Technologies)，P2985)进行有效性测定。将化1的ΙΟμΜ(终浓度)测试化合物和来自试剂盒 的15μ1 BACEl酶(终浓度3ηΜ)在室溫下预解育15分钟，之后添加来自该试剂盒的15μ1底物 (250ηΜ终浓度），并且在室溫下再解育90分钟。随后在化eras化r(Ex540/血590)中对测定板 进行读数。将存在测试化合物情况下观察到的酶活性标准化为分别存在缓冲液和ΙΟμΜ(终 浓度）的局萊和力BACEl参比抑制剂（S)-6-[3-氯-5 (5-丙-1-烘基-R比晚-3-基）-苯硫-2- 基]-2-亚氨基-3,6-二甲基-四氨喀晚-4-酬情况下观察到的酶活性。在ΙΟμΜ(终浓度）下评 估测试化合物的有效性并且使用等式％抑制= l〇〇%-W百分比计的标准化酶活性，将有效 性定义为酶活性的百分比抑制。
[0394]表2:所选化合物的BACEl活性
[0395]
[0396]
[0巧7] BACEl抑制后，评价大鼠脑和血浆中的Ag水平。
[0；3側动物。
[0399] 根据丹麦议会，所有大鼠护理和实验程序都被灵北化un化eck)兽医人员批准。将 大鼠 Wl2/12-h光暗循环养护在障碍设施中并且任意给予食物和水。
[0400] 首试大鼠的处理。
[0401 ] 大约250g重的年轻成年雄性斯普拉-道来(Sprague Dawley)大鼠购自查尔斯河公 司（化arles River)并且仅通过口服强饲（P.O)接受0-30mg/kg的运载体（10%册0CD+1M MeS化，pH 2.5)或测试化合物(溶解于运载体中）。^51111/1^的体积给予化合物。对于每种处 理条件，建立5-10只动物的同类组。
[0402]由兽医人员密切监测经历处理的动物的任何中毒症状。监测参数包括体重、体态、 皮毛(coat)外观的变化、无端行为的出现W及对外界刺激的反应迟纯或夸大。
[040引组织收集。
[0404]在初次给药后Τ= 180分钟时，将动物打昏并用测除刀断头。在将动物断头后，将主 干血加样于抓ΤΑ涂布的试管中。将血液在4°C下W2200G离屯、15分钟并收集血浆并且将其冷 冻在-80°C下。将血液等分用于A距LISA和DMPK分析。处死后立即提取脑并将其分为两等份。 将右半脑在干冰上快速冷冻并储存在-80°C下。将左半部分解剖；其中额前脑用于进行A0 ELISA并且剩余部分用于进行DMPK分析。也将运些样品在干冰上快速冷冻并储存在-80°C 下，直到分析使用。
[04化]组织加工。
[0406] 在将皮层样品用速度设定为5的小容量分散仪（T10基础（basic )ULTRA- TURRAX較）均质化5-7sec之前，将其在湿冰上稍微解冻。将组织在其重量的10倍体积的 缓冲液中加工，例如将10 0 m g的组织在10 0 0化的均质化缓冲液中均质化。均质化缓冲液： 50ml Milli Q水巧OnM 化C1+0.2%二乙胺（DEA)+1 片完全蛋白酶（Complete Protease)抑 制剂混合物+lnM 4-(2-氨基乙基)苯横酷氣盐酸化物不可逆丝氨酸蛋白酶抑制剂(AEBS巧。
[0407] 均质化后，将样品的45化L等分部分收集在1.5ml埃彭道夫管化ppendo计tube)中 并放置在湿冰上，将0.5 % NP-40 (50ul)添加至所有样品中并且然后将其在冰上解育30min。 运之后使用具有20kHz匀声的超声匀浆器（S0N0PLUS HD2070,班德林电子（Bandelin Electronic))(10脉冲设定在12%-13%功率)声处理所有样品W提取所有Αβ种类。然后，将 样品在4°C下W20000G离屯、(Ole Dich 157MPRF微量离屯、机)20分钟。离屯、后，将28扣L的上 清液用移液管吸取进60化L微管中并用1 SiiL的1M化is-HCL缓冲液中和。
[040引 化ISA方案。
[0409] 使用WAK0 294-62501人类/大鼠 Αβ淀粉样蛋白（40)试剂盒进行所有化ISA分析。将 如W上所描述产生的30化血浆样品或30化的皮层上清液置于在湿冰上的6(Κ)化微管试管 中。向其中添加30化的8Μ脈(艾普力(Appli化em)A1049,9025)，W产生2倍稀释。将血浆和皮 层上清液两者都在冰上解育30min。标准品列制备自提供于试剂盒中的标准肤储备物W及 包含1.6M脈(200化8M脈+800化的标准稀释物)和0.8M脈(400化8M脈+3600化标准稀释物） 的标准稀释物。制备从lOOpmol/ml至Opmol/L的A04O的连续2倍稀释用于进行测定。
[0410] 在用脈解育之后，通过添加5倍的来自试剂盒的标准稀释物进一步稀释所有样品。 运通过将24化L标准稀释物添加至60化样品/脈混合物中然后将其充分混合来进行。将10化 L的每种稀释样品一式两份地用移液管吸取进化ISA板的指定孔中。然后将板覆盖并在4Γ 下解育过夜。第二天，在使用之前将化ISA试剂盒带至室溫。将解育板用稀释于Milli Q水中 的20x洗涂溶液洗涂5次。将10化L HRP-偶联物施加至每个孔中，并且将板覆盖且在4 °C下解 育Ihr。再次重复洗涂5次。将10化1 3,3'，5,5'-四甲基联苯胺(TMB)溶液施加至每个孔中并 且将板覆盖并在室溫下于黑暗中解育30分钟。接下来，将10化L终止溶液施加至每个孔中， 并且在将终止溶液添加至孔中的30min内，将板在分光光度计（实验室系统酶标仪 (Labsystems Multiscan Ascent))中于450nm波长下进行读数。
[0411]基于生成自包含已知浓度的合成AMO的标准品的标准曲线来确定样品中的Αβ浓 度。本领域的普通技术人员将意识到，二乙胺(DEA)和脈萃取将分别释放可溶性Αβ和不可溶 性Αβ。由于化ISA试剂盒是经过验证的且广泛使用，所W可接受的是只要对于每种测试化合 物而言处理条件和测定条件相同，则测定应该针对测试的化合物产生一致的稳健数据并产 生最小差异。
[0412] 数据分析
[0413] 为了确定样品中的Αβ40浓度，将装载在板上的样品的内插值乘W20，W将当DEA、 脈和中和溶液的体积累加时产生的稀释考虑在内。将值计算为与运载体处理的动物相比的 ΑΜ0的百分比变化。
[0414] 将化合物1、5、17、18及24W10或30mg/kg的剂量口服强饲给予并且在给药后3小时 收集脑和血浆样品并且如W上所描述测量W下的暴露W及AM0水平的减少。
[04巧]表3:化合物1的结果
[0416]
[0417] 表4:化合物5的结果
[0425]如表3-7所示，本发明的化合物能够穿透血脑屏障并且可有效降低动物脑中的Α0 40水平。
【主权项】
1. 具有化学式I的化合物Ar选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、1， 2，4-三唑基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1，3，4-噻二唑基、异噻唑基、1，3，4-噁二唑 基、1，2，4-噁二唑基、呋咱基以及1，2，4-噻二唑基，并且其中该Ar任选地被一个或多个卤 素、CN、Cl -C6烷基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、Cl-C6氣烷基或Cl -C6烷氧基取代； 妒是&-(：3烷基或C1-C3氟烷基； R2是氛、??素、Cl_C3氣烷基或Cl_C3烷基； R^C1-C3烷基;或其药学上可接受的盐。2. 根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有化学式Ia或其药学上可接受的盐。3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是CH3。4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2是F或H。5. 如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R3是CH3。6. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Ar任选地被一个或多个FXUCNX1-C3 烷基、C1-C3氟烷基SC1-C3烷氧基取代。7. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中立体化学是(2R，5S)。8. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组 成： N-(3_( (2R，5S)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛P 比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺； N-(3_( (2R，5R)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛 P比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺； N-(3_( (2R，5S)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛P 比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)_5_氯啦啶酰胺； N-(3_( (2R，5S)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛P 比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)-5_氰基吡啶酰胺； N-(3_( (2R，5S)-6_ 氛基 _3，3，5_ 二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_ 四氛P 比啶 _2_ 基)_4_ 氣-苯 基)-5_甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-卜(二氟甲基)-1Η-吡唑-3-甲酰胺；以及 N-(3_( (2R，5S)_6_氛基_3，3，5_二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_四氣P比啶_2_基)_4_氣苯 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐。9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组 成： 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氯啦啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-氰基吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1-(二氟甲基)-1Η-吡唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-溴-1-甲基-IH-咪唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基嘧啶-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-(氟甲基)噁唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-甲氧基吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-甲基-1，3,4-噁二唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-3-甲基-1，2,4-噁二唑-5-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1_甲基-1H-1，2,4-三唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1-(二氟甲基)-1Η-吡唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基吡嗪-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基嘧啶-2-甲酰胺； N-(3_( (2R，5R)_6_氛基_3，3，5_二氣_2，5_二甲基_2，3，4，5_四氣P比啶_2_基)_4_氣苯 基)-4-甲基噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-(二氟甲基)噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-(氟甲基)噁唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-氰基吡啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氯啦啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-甲基噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)噻唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4-溴-1-甲基-IH-咪唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1，4_二甲基-IH-咪唑-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-1_甲基-IH-吡唑-3-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-3_甲基异噁唑-5-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-甲基呋喃-2-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2-甲基噁唑-5-甲酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(甲氧基_d3)吡啶酰胺； 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-4_氯苯甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(二氟甲氧基)吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-3_氟-5-甲氧基吡啶酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-2，5-二甲基噁唑-4-甲酰胺； 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(甲氧基_d3)吡啶酰胺；以及 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_氟-3-甲基吡啶酰胺。10. 如权利要求8或9所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成： 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)_5_氟啦啶酰胺， 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基吡嗪-2-甲酰胺， 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5_甲氧基吡啶酰胺， 1(3-((21?，53)-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-氰基-3-甲基吡啶酰胺，以及 1(3-((21?，51〇-6-氛基-3,3,5-二氣-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氣啦啶-2-基)-4-氣-苯 基)-5-(二氟甲基)R比嗪-2-甲酰胺11. 药物组合物，包括如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 以及药学上可接受的载体。12. 治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括给予治疗有效量的如权利要求1-10中任一 项所述的化合物。13. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物用于生产治疗阿尔茨海默病的药剂的用 途。14. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，用于在疗法中使用。15. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，用于在阿尔茨海默病的治疗中使用。
【文档编号】C07D405/12GK106029639SQ201580009034
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年2月17日
【发明人】K·朱尔, M·马里戈, L·塔摩斯, T·延森
【申请人】H.隆德贝克有限公司