阿尔茨海默病新的治疗和诊断方法

专利名称：阿尔茨海默病新的治疗和诊断方法
技术领域：
本发明涉及医学和生物学领域。特别地，它涉及阿尔茨海默病的预防、治疗、风险 评估和诊断。
背景技术：
不应必然地将本说明书中明显已经出版的文件的清单或讨论视为承认该文件是 本领域状态的一部分或是普通的一般知识。阿尔茨海默病(AD)是进行性神经退化疾病，其折磨大约1 %的超过65岁的人群。 该病的特征包括由配对螺旋细丝的异常tau蛋白组成的神经原纤维缠结、神经元损失和多 个神经递质系统中的改变。显著的病理特征是过多的弥散和致密的与大脑边缘区域有关的 老年斑。尽管这些斑块含有多种蛋白质，它们的核心主要由淀粉样蛋白、源自淀粉样蛋 白前体蛋白(APP)的39-42个氨基酸的蛋白质水解片段组成。β-淀粉样蛋白在哺乳动物 大脑中沉积是阿尔茨海默病的定义特征，存在炎症途径的激活对该病的发病机制作用重要 的证据。磷酰胆碱(PC)不仅是像血小板激活因子-PAF的炎症性磷脂(其中它对与 PAF-受体的相互作用是基本的)和oxLDL中的主要成分，也作为许多细菌包括肺炎链球 菌(S. pneumoniae.)的免疫原成分。此外,PC由凋亡细胞表达(Binder等人，2002. Nature Medicine 8,1218-26)。几十年前就已知道人类中针对PC(抗PC)抗体的存在(Siaw等人，2000. J Clin Invest 105,1731-1740)并已经将其与肺炎联系(Nordenstam 等人，1990. kand J Infect Dis丝，187-195)，并且也已经与口部病原体和牙龈炎相联系(Schenkein等人，1999. Infect Immun位，4814-4818。PC是肺炎球菌胞壁酸的免疫显性决定子。一段时间前已经 知道，PC结合物免疫能保护小鼠免受细菌的致命感染，所述细菌如肺炎球菌(Briles等人， 1982. J Exp Med 156,1177-1185)。PC抗体(抗PC)存在于正常健康个体中并因此被描述为天然抗体，其在进化上保 守并且在小鼠中发现了类似的抗体(Brown等人，1984. J Immunol 132,1323-1328)。在美国专利5，455，032中，已经在用于诱导抗感染的免疫保护作用的疫苗中使用 了 PC结合物，所述感染如肺炎链球菌(Sti^ptococcus pneumoniae)感染。在Binder等人 2003年对肺炎球菌疫苗在小鼠中的研究中(Nature Medicine 2，736-43)，也显示接种降低 了动脉粥样硬化病变形成。据发现，源自动脉粥样硬化小鼠的许多抗oxLDL自身抗体与抗 普通感染性病原体的抗体分享了结构同一性，所述病原体包括肺炎链球菌。在另一个研究中(Zanchetti等人，1998. J Hypertens 边，949-61)，其显示，在 患有牙周病的人类中抗PC抗体(抗PC)血清水平升高。结论是，PC是与牙周病菌群中 的生物有关的重要口腔抗原，并且作为牙周病的后果，PC抗体水平被升高。已经显示高血 清水平的PC抗体(抗PC)是高血压患者中对动脉粥样硬化的保护因素(Su等人，2006. Atherosclerosis 188,160-6),已经显示减少的血清水平的PC抗体(抗PC)与增加的心脏血管疾病风险相关(W0 2005/100405)。已经显示抗PC结合物的抗体的被动免疫降低了 apoE-/-小鼠中动脉粥样硬化的 患病(Faria-Neto 等人，2006. Atherosclerosis 189,83-90)。近来，已经显示 PC 结合物的 主动免疫降低了 apoE-/-小鼠中动脉粥样硬化的患病(Caliguiri等人，2007. J Am Coll Cardiol 迎，540-546)。

发明内容
本发明研究令人惊奇地发现，低水平的与PC结合物具有反应性的抗体(抗PC)与 增加的阿尔茨海默病患病或进展风险有关。因此，本发明涉及包含PC结合物的药物组合物，或与PC和/或PC结合物具有反 应性的抗体制备物，如单克隆抗体，及这些组合物在防止、预防和/或治疗阿尔茨海默病中 的用途。此外，本发明也涉及PC结合物或所述的抗体制备物(如单克隆抗体)在生产用于 防止、预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物组合物(可选地与佐剂组合)中的用途。此外，本发明涉及诊断与增加的或减少的阿尔茨海默病患病风险有关的、与PC和 /或PC结合物具有反应性的抗体的缺乏、存在和/或水平，所述抗体如IgM、IgG或IgA抗 体，并涉及该信息在测定一个个体是否处于患阿尔茨海默病的风险，和/或处于实际已经 患有阿尔茨海默病的风险中的用途。因此，本发明的第一方面提供了评估患者阿尔茨海默病患病或进展风险的方法， 该方法包含评估患者与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合物具有反应性的抗体水平。低水平的 与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合物具有反应性的抗体是增加的阿尔茨海默病患病或进展风 险的前兆。一般地，评估取自患者的样品中的与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合物具有反应 性的抗体水平，所述样品如离体样品。例如，该方法可评估与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合 物具有反应性的IgM、IgG和/或IgA抗体的水平。例如，该方法可通过使用磷酰胆碱结合 物评估与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合物具有反应性的抗体水平。在第二个方面，本发明提供了使用磷酰胆碱结合物诊断与增加的或减少的罹患阿 尔茨海默病风险有关的IgM、IgG或IgA抗体的存在或缺乏的方法。与增加的或减少的罹患 阿尔茨海默病风险有关的IgM、IgG或IgA抗体可以是与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合物具 有反应性的抗体。低水平的与增加的或减少的罹患阿尔茨海默病风险有关的IgM、IgG或 IgA抗体是增加的阿尔茨海默病患病或进展风险的前兆。一般地，评估取自患者的样品中的 与增加的或减少的罹患阿尔茨海默病风险有关的IgM、IgG或IgA抗体水平，所述样品如离 体样品。在根据本发明的第一和/或第二方面的方法中，PC结合物可或不可包含经由间隔 物连接到载体的磷酰胆碱。PC结合物可或不可包含连接到载体蛋白，如KLH(钥孔血蓝蛋 白)、人血清白蛋白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA)的磷酰胆碱。在根据本发明第一和/或第二方面的方法中，测定可以是免疫测定。在根据本发明第一和/或第二方面的方法中，患者可以例如是人。在那种情况下， 试样可取自年龄至少为40、50、60、65、70、75、80、85以上年龄的人类患者。因此，在本发明的第三方面提供了磷酰胆碱结合物在评估个体阿尔茨海默病患病或进展风险的方法中的用途，其中，评估了个体的与磷酰胆碱结合物具有反应性的抗体的 水平，所述抗体如IgM、IgG或IgA抗体。因此，第三方面的用途可用于评估与本发明的第一 和/或第二方面的方法有关的与磷酰胆碱结合物具有反应性的抗体水平。本发明的第四方面提供了预防性和/或治疗性治疗罹患阿尔茨海默病或面临罹 患阿尔茨海默病风险的受治者的方法，其包含给予所述受治者以与磷酰胆碱(PC)和/或PC 结合物具有反应性的抗体制备物的步骤。本发明的第五方面提供了免疫和预防、防止和/或治疗受治者以抵抗阿尔茨海默 病的方法，该方法包含给予受治者包含与磷酰胆碱结合物具有反应性的抗体制备物的药物 组合物的步骤。在根据本发明第四或第五方面的方法中，与PC和/或PC结合物具有反应性的抗 体制备物可例如包含与PC和/或PC结合物具有反应性的单克隆抗体，或者，如下文进一步 讨论的，可以使用其他抗体制备物，如获自静脉滴注免疫球蛋白制备物的富集抗PC的制备 物，或重组生产的抗PC抗体和/或其他人工创制的抗PC抗体衍生物。在第六方面，本发明提供了用于预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的包含与磷 酰胆碱结合物(例如，如上面关于本发明第五和/或第六方面所定义的)具有反应性的抗 体的药物组合物。该组合物可例如适用于注射给药。在第七个方面，本发明提供与磷酰胆碱结合物具有反应性的抗体制备物(例如， 根据第六个方面的抗体制备物)，在制备预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的药物组合物 中的用途。治疗可以例如通过注射给药。在第八个方面，本发明提供预防性和/或治疗性治疗罹患阿尔茨海默病或面临罹 患阿尔茨海默病风险的受治者的方法，其包含给予所述受治者治疗有效量的至少一种磷酰 胆碱结合物的步骤。在第九个方面，本发明提供免疫和预防、阻止和/或治疗受治者以抵抗阿尔茨海 默病的方法，该方法包含给予受治者包含至少一种磷酰胆碱结合物的药物组合物的步骤。在第十个方面，本发明提供用于预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的包含磷酰 胆碱结合物的药物组合物，例如通过注射。在第十一个方面，本发明提供磷酰胆碱结合物在制备用于预防、阻止和/或治疗 阿尔茨海默病的药物组合物中的用途，例如通过注射，可选地，所述药物组合物与佐剂组
I=I O在第四个至第十一个方面的任一个方面，患者(或受治者)可或不可是人类，如年 龄为至少40、50、60、65、70、75、80、85以上年龄的人类患者。在第四个至第十一个方面的任一个方面，患者(或受治者)可或不可已经被诊断 为具有增加的阿尔茨海默病患病或进展风险。例如，利用根据本发明的第一、第二或第三方 面的任意一个的方法或用途，患者(或受治者)可或不可已经被诊断为具有增加的阿尔茨 海默病患病或进展风险。因此，如此处所公开，本发明提供至少一种PC结合物，或与PC和/或PC结合物具 有反应性的抗体制备物在制备用于免疫和预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的 用途，所述抗体制备物例如单克隆抗体。该药物用于提供具有抗阿尔茨海默病的免疫原性 或治疗性性质的主动的(其中组合物包含至少一种PC结合物)或被动的(其中组合物包含定义的抗体)免疫。换言之，本发明提供用于预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的至少一种PC结合 物，或与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体制备物(例如单克隆抗体)。本发明也提供抗阿尔茨海默病的免疫和治疗方法，该方法包含给予受治者包含至 少一种PC结合物，或与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体制备物(例如单克隆抗体) 的药物组合物的步骤。药物组合物用于提供具有抗阿尔茨海默病的免疫原性或治疗性性质 的主动或被动免疫。药物制备物可通过注射给予。PC结合物指可选地经由间隔物连接到载体的PC部分。结构成分PC可或不可包含 PC衍生物。载体可以例如是蛋白质、碳水化合物、脂类、聚合物、胶乳珠或胶体金属。PC结合 物可例如是蛋白质-PC结合物，如人血清白蛋白(HSA)-PC结合物、钥孔血蓝蛋白(KLH)-PC 结合物或牛血清白蛋白(BSA)-PC结合物。产生PC结合物和抗PC抗体的范例例如公开在 WO 2005/100405和美国专利5，455，032中，其内容通过引用包括在此处。本发明也提供如本发明前述的相关方面所定义的一种或多种PC结合物在制备用 于阻止、预防和/或治疗阿尔茨海默病的免疫治疗或治疗的药物组合物中的用途，所述药 物组合物可选地与佐剂组合。本发明也提供预防性或治疗性治疗罹患阿尔茨海默病或面临罹患阿尔茨海默病 风险的受治者的方法，借此，给予治疗有效量的至少一种PC结合物或与PC和/或PC结合 物具有反应性的抗体制备物，如单克隆抗体。本发明也提供测定与PC结合物具有反应性的抗体的存在或缺乏的方法，所述抗 体如IgM、IgG或IgA抗体，所述抗体与增加的或减少的阿尔茨海默病患病风险有关。因此，本发明也提供使用PC结合物诊断与增加的或减少的阿尔茨海默病患病风 险相关的抗体的存在或缺乏的方法，所述抗体如IgM、IgG或IgA抗体。因此，本发明也提供PC结合物在评价个体阿尔茨海默病患病或进展风险的方法 中的用途，其中评价个体的与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体水平，所述抗体如IgM、 IgG或IgA抗体。可使用免疫测定评价个体的与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体的水平，所 述抗体如IgM、IgG或IgA抗体。合适的免疫测定的例子在下文公开且在任何情况下对本领 域技术人员而言都是明显的。预期此处公开的任何方法或组合物均能关于此处公开的任何其他方法或组合物 而实施。相似地，关于本发明的一个方面所讨论的任何实施方案均可用于本发明任何其他 方面的情况下。贯穿本申请，术语“大约”用于表明数值包括用于测定该数值的设备或方法的标准 偏差。另外可选地，它可用于表示数值为宣称数值的士20、10、5、4、3、2、1或小于的数值。如本说明书中所用，“a”或“an”可指一个或多个。如本权利要求书中所用，当与 用语“包含”联用时，单词“a”或“皿”可指一个或大于一个。如此处所用，“另一个”可指至 少一个第二个或更多个。权利要求书中术语“或”的使用用于指“和/或”，除非明确表明仅指两个中的一个 或替代物被互相排除，尽管本公开支持仅指两个中的一个和“和/或”的定义。
本发明的其他目标、特征和优点参考下述具体实施方式
将会变得明显。然而，应明 白，具体实施方式
和具体的实施例尽管指明了本发明的优选具体实施方式
，但仅是为了解 释的目的，因为在本发明的精神和范围内，根据该具体实施方式
，各种改变和修饰对本领域 技术人员是明显的。
具体实施例方式I.诊断和风险评估本发明基于令人惊奇的发现低水平的与PC结合物具有反应性的抗体(抗PC)与 增加的阿尔茨海默病患病风险有关，并与增加的实际已经患有的阿尔茨海默病风险有关。因此，考虑了测定与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体的缺乏、存在和/或水 平的方法能用做阿尔茨海默病患病可能性的早期警报机制(即预测方法)和/或用作该病 存在的标记。如上所述，本发明的一个方面是提供使用PC结合物诊断与PC和/或PC结合物具 有反应性的抗体的缺乏、存在和/或水平的方法，所述抗体如IgA、IgM或IgG抗体(即抗 PC抗体)，该因子与增加的或减少的阿尔茨海默病患病风险相关，并涉及使用该信息测定 一个个体是否处于阿尔茨海默病患病的风险，和/或处于实际已经患有阿尔茨海默病的风 险中。优选的方法是免疫测定。该方法可用于评估一个个体阿尔茨海默病患病或进展的风 险和/或用于监测本发明的利用主动或被动免疫的治疗方法的功效，只要它们用于增加个 体中抗PC滴度以有效预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病。一般在取自实验受治者的样品上进行该诊断方法，所述样品如离体样品。该样品 可例如是离体血清样品或离体血浆样品。一般地，实验受治者是人类。取了试样的人类受 治者的年龄例如为至少40、50、60、65、70、75、80、85以上年龄。个体的与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体水平可例如通过暴露PC结合物 到取自实验受治者的样品并检测结合到PC结合物上的抗体而评估，所述抗体如IgM、IgG或 IgA抗体。因此，可使用免疫测定测定抗体水平。合适的免疫测定的范例在下文公开，并且 在任何情况下对本领域技术人员而言均是明显的。优选地，当用于根据本发明的诊断方法时，PC经由间隔物连接到载体。在该具体 实施方案中，载体一般是蛋白质，优选KLH (钥孔血蓝蛋白)、转铁蛋白、人血清白蛋白(HSA) 或牛血清白蛋白(BSA)。另外可选地，载体可以是胶乳珠。通过测定与PC和/或PC结合物具有反应性的所有抗体，或仅测定特定同种型的 抗体，如IgM、IgG或IgA，或测定两种或多种抗体同种型的组合物表示抗体水平的特征。在 一个具体实施方案中，测定了 IgM抗体的水平。免疫测定可以是竞争性的或非竞争性的。在典型的竞争性免疫测定中，样品中的 抗体和标记的抗体竞争性地与PC和/或PC结合物结合。然后检测结合到PC和/或PC结 合物的标记的抗体量。在样品中的抗体浓度与检测的标记抗体的数量间存在反相关性。在 非竞争性免疫测定中，样品中的抗体被结合到PC和/或PC结合物，然后，标记的检测试剂 被结合到抗体，所述标记的检测试剂一般是抗免疫球蛋白抗体。然后检测结合到抗体的标 记的检测试剂量。不同于竞争性方法，非竞争性方法的结果将与抗体浓度直接成比例。在非竞争性免疫测定或Western blot中，标记的检测试剂可用于检测结合到PC和/或PC结合物的抗体，所述标记的检测试剂一般是抗免疫球蛋白抗体。合适的抗免疫球 蛋白抗体将特异性结合到物种的免疫球蛋白，所述物种是由其获得样品的物种。它可结合 到该物种的所有免疫球蛋白同种型，或仅结合到一组同种型。例如，它可仅结合到IgA、IgD、 IgE、IgG或IgM，或这些同种型的两种或多种的组合物上。优选结合到IgM。抗免疫球蛋白 抗体可仅特异性结合到任意给定的同种型的某些亚型上。人IgA的亚型是IgAl和IgA2。 抗免疫球蛋白抗体可结合到这些亚型的一个或两个。人IgG的亚型是IgGl、IgG2、IgG3和 IgG4。抗免疫球蛋白可结合到这些人IgG亚型的一个或多个。人IgM的亚型是IgMl和 IgM2。抗免疫球蛋白抗体可结合到这些亚型的一个或两个。人们理解，在不同的脊椎动物 物种中有不同的同种型和亚型。在放射性免疫测定中，抗体或检测试剂被标以放射性同位素，如131I或125I。在酶法 免疫测定中，抗体或检测试剂被标以酶。合适的酶包括那些能使用显色底物检测的酶。显 色底物是作为与酶反应的结果从而升高有色产物浓度的物质，所述有色产物因而能用分光 光度计检测。已经广泛使用了来源于大肠杆菌E. coli的酶，如辣根过氧化物酶、碱性磷酸 酶、β-半乳糖甘酶和焦磷酸酶。也可使用基于酶的化学发光系统，所述酶如荧光素酶。其 他的标记包括荧光标记，如Alexa系列的荧光团。经常使用与维生素生物素结合的抗体或检测试剂，因此这能容易地通过它与连接 有酶或荧光团的抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素的反应而进行检测，所述抗体或检测试剂 以极高的特异性和亲和性结合到所述抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素。在典型的非竞争性酶免疫测定中，待分析的样品与吸附到固体基底上的PC和/或 PC结合物接触并孵育。任何可能存在于样品中的抗PC抗体因此特异性地被吸附到固体基 底上的PC和/或PC结合物所结合，从而产生抗PC和PC和/或PC结合物间的复合物。然 后，将样品从固体基底上分离下来以消除未结合的物质，例如，通过洗涤。在该方法的下一 步骤中，将能结合以复合物形式存在于基底上的任何抗PC抗体的指示物抗体加到固体基 底上，从而产生抗PC、PC和/或PC结合物和指示物间的复合物。指示物抗体可例如是在非 人动物物种中诱发的抗人IgM或IgG免疫球蛋白。最后，检测在固体基底上的抗PC、PC和 /或PC结合物和指示物间复合物的存在，在固体基底上所述复合物的存在是来源于该个体 的样品中存在抗PC抗体的指示。一般地，固体基底是微量滴定板，例如普遍用于进行ELISA免疫测定的类型。微量 滴定板优选是聚苯乙烯板。其他合适的固体基底是胶乳颗粒、珠子和包被的红血细胞。方 便地，通过将缓冲液中的PC和/或PC结合物与固体基底孵育将PC和/或PC结合物吸附 到固体基底上。合适的缓冲液包括碳酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲盐水。另外可选地，可将PC 和/或PC结合物共价连接到固体基底上。一般地，在将PC和/或PC结合物吸附或共价连 接到固体基底上后，将固体基底与封闭剂孵育以降低来源于样品的物质与固体基底的非特 异性结合。合适的封闭剂包括牛血清白蛋白。优选地，利用一种或多种上述技术获得能结合到PC和/或PC结合物的抗体的定 量估计。在典型的非竞争性测定中，可假定测量的变量和抗体浓度间的线性关系，不管该变 量是光密度或某些其他读出。例如，假如在测定中样品A的光密度是样品B的光密度的两 倍(已经将背景从二者消减)，则可假定与B相比，A中的抗体浓度加倍。然而，优选设立一 群阳性血清样品的连续稀释物的标准曲线。优选地，这样的稀释物在与试样相同的时间进行测定。通过如此操作，在测定样品中的抗体数量时可考虑到来源于线性关系的任何变动。用于评估样品中PC和/或PC结合物的抗体水平的特别优选的免疫测定使用 了商业上可获得的CVDefine 测定试剂盒，其可从Athera Biotechnologies AB获得。 CVDefine 测定已经在无数的出版物中进行了讨论，如GrSnlund等人2009 ；de Faire等 人 2008a ；Dahlbom 等人 2009 ；de Faire 等人 2008b ；Frosteg^d等人 2007 ；SjSberg等人 2008a ；SjSberg等人 2008b 和 Su 等人 2006。CVDefine 测定是用于定量测定人类血清或血浆中抗磷酰胆碱(抗PC) IgM抗体 的间接非竞争性酶法免疫测定。微板的孔用PC抗原包被。存在于患者样品中的PC特异性 IgM抗体结合到该抗原。在第二步，酶标记的第二抗体(结合物)结合到抗原抗体复合物， 其导致形成酶标记的结合物-抗体-抗原复合物。酶标记的抗原抗体复合物转化加入的底 物来形成有色溶液。从色原体形成颜色的速率是与结合的抗体复合的结合物的量的函数， 并因此与患者样品中各个抗体的初始浓度成比例。CVDefine 试剂盒含有下述试剂- 微板板条用结合到牛血清白蛋白(BSA)上的PC包被的12板条X8孔(用于 96个测定)，其维持在含有干燥剂的包装袋里。 校准物溶于含有BSA、0. 095% (w/v)叠氮化钠、去污剂和人血清的缓冲液中的 浓度为0-6. 25-12. 5-25-50-100U/ml的抗PC IgM抗体校准物的小瓶，每瓶1. 5ml,即用型。 高对照含有BSA、0. 095% (w/v)叠氮化钠、去污剂和人血清的缓冲液的小瓶， 1. 5ml,即用型。在该对照中的IgM抗PC的水平应足够高，以在利用下述操作进行测定时提 供大于0.6的光密度。 低对照含有BSA、0. 095% (w/v)叠氮化钠、去污剂和人血清的缓冲液的小瓶， 1. 5ml,即用型。在该对照中的IgM抗PC的水平应足够低，以在利用下述操作进行测定时提 供小于0.2的光密度。 洗涤缓冲液浓缩物装有20 XPBS浓缩物和去污剂的小瓶，75ml 样品稀释剂装有含BSA、< 0. 1% (w/v)叠氮化钠和去污剂(Tween 20)的PBS 的小瓶，100ml (呈黄色)，即用型。· IgM HRP结合物装有山羊抗人IgM HRP (辣根过氧化物酶)的小瓶，20ml，即用型。 底物 TMB:装有溶于 20ml 水、浓度<0.05% (w/v)的 TMB (3，3，，5，5，-四甲基
联苯胺)的小瓶，即用型。 终止溶液装有0. 5M H2SO4的小瓶，20ml (无色)，即用型CVDefine 测定的操 作如下(i)使用样品稀释剂稀释血清/血浆(1 101)。(ii)从包装袋中移出微板板条并牢固地置于板条架中。将平板用溶于磷酸盐缓 冲盐水(PBQ的PC-BSA(IOygAil)SO μ L/孔包被。在4°C过夜孵育包被的平板。在用PBS 洗涤后，在室温用2% BSA/PBS封闭平板2小时并用PBS洗涤。(iii)分配将100 μ 1的校准物、高对照和低对照及稀释的患者样品分配到适当的 孔中。(iν)孵育 30 分钟。(ν)从孔中吸出液体并用洗涤缓冲液洗涤孔3次，在2次洗涤间进行浸泡步骤，如下。分配300μ 1的IX洗涤缓冲液到每个孔中，孵育20秒；通过吸气或通过将平板反放在 洗涤槽上并剧烈摇动从孔中移出洗涤缓冲液；通过在清洁的吸水纸上拍打反放的平板移除 残留的洗涤缓冲液。重复步骤另外2次。(vi)分配100 μ 1 IgM HRP结合物到所有的孔中。(vii)孵育 30 分钟。(viii)从孔中吸出液体并用洗涤缓冲液洗涤孔3次，在2次洗涤间进行浸泡步骤 (参见上面的步骤(ν))。(ix)分配100 μ 1的底物TMB到所有孔中。(χ)于暗处孵育10分钟。(xi)分配50 μ 1的终止溶液到所有孔中。(xii)在加入终止溶液后的最多30分钟读取450nm处的吸光度(OD)值。推荐 620nm的参考波长。CVDefine 测定的直接结果被以任意的单位初始表达。校准物和对照被调整并可 追踪到Athera Biotechnologies AB建立的内部人参考血清制备物。该测定的测量范围为 6. 25U/ml-100U/ml，检测限为 0. 5U/ml。为了定量评估来源于该类型测定的结果，必须在每轮中进行单独的校准。可手工 地或通过使用数据归纳软件进行定量评价。手工操作需要计算每个校准物的平均吸光度(OD)值，其在合适的坐标纸上相对 于校准物浓度0、6. 25、12. 5、25、50、100U/ml而标绘。然后，考虑到所有的校准物点而绘制 平滑的曲线，然后，可从该校准曲线上读取样品的浓度。当使用数据归纳软件时，选择了合适的计算机程序，其使用了 4个参数或三次样 条曲线拟合算法。在使用的曲线拟合算法不能自动处理OU/ml的标准时，指定最小的值为 校准物1 (OU/ml)，其被派生一个低于校准物2的对数标度(如校准物1的0. 625U/ml)。给 出高于最高校准物的吸光度的样品超出了该测定的范围并应被规定为> 100U/ml。这样的 样品应被恰当地稀释并重新测定。分位数临界值(quantile cut-off)可以基于对照组中的抗PC分布。抗PC血清水 平和阿尔茨海默病风险间的相关性可利用条件Logistic回归模型以优势比(ORs)和95% 置信区间(Cl)的计算结果进行测定。可通过研究设计将试样和对照进行年龄和性别的匹 配。为了测试病例和对照间平均值/中位数的区别，为正态分布变量使用了 t检验，为非正 态分布变量使用了威尔科克森秩和检验。可使用卡方检验(和，为小样本使用费雪精确检 验)来检测各个部分中的差异。可使用非参数Spearman秩相关系数检测相关性。各个部 分中的线性趋势可通过Cochran-Armitage趋势检验评估。ORs中随分位数而变的线性趋势 可利用分位数的计分检验(一种Cochran-Armitage趋势检验)评估，所述分位数被包括作 为SAS PROC LOGISTIC中的连续变量。双尾ρ值(two-tailed p-value) < 0. 05可视为是 显著的。可为统计分析使用 SAS(release 9. 2，SAS Institutet Inc. Cary, NC) 发明人令人惊奇地证明，低水平的与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体一般 是增加的阿尔茨海默病患病风险和/或处于实际已经患有阿尔茨海默病的风险中的指示。 相反地，高水平的与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体是减少的阿尔茨海默病患病风 险和/或处于实际已经患有阿尔茨海默病的减少的风险中的指示。
为任何给定个体测定的与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体的水平可参考在 更广泛群体或检测队列中观察到的范围分类为高或低。可能恰当地，评估抗PC水平，血样 取自与抽血时三个不相关的年龄和性别匹配的对照(+/-1年)相比较，阿尔茨海默病发作 前的队列中的个体(偶发病例)，和/或评估抗PC水平，血样取自与抽血时三个不相关的年 龄和性别匹配的对照(+/-1年)相比较，阿尔茨海默病发作之后的队列中的个体(已发病 例)。将对照与多于一个的测试病例相匹配是可能的，因此有效数目的对照可少于病例的3 倍。在合适队列中的测试和对照个体的总数目可大于100，如大约200、300、400、500、600、 700、800、900或1000。其中，测试病例显示了低于平均平均值或低于特定百分位数数值的 抗PC抗体的水平，所述特定百分位数数值参考更广泛的群体或队列而测定，其可归类为低 水平。合适地，低水平可对应于低于25th百分位数的数值，或低于20th、10th或5th百分位数。 高水平可例如对应于大于5th、10th、20th或25th百分位数，或大于平均的平均数水平。实际上，技术人员理解，任何百分位数数值临界值点能用于指明低水平的抗PC，其 与增加的阿尔茨海默病患病或已经患有的风险相关，只要，当条件Logistic回归分析在产 自测试队列的抗PC水平上进行 计算的该百分位数组内的所有个体的优势比大于1(表明具有与该百分位数相 关的水平内的抗PC水平的一个人比具有高于该百分位数的抗PC水平的一个人更可能患有 或已经患有阿尔茨海默病)；及 计算自该百分位数组内的个体的抗PC值的ρ值低于0. 05，且该组的95%优势 比置信区间提供了范围，在该范围内更低的限大于ι (其中这样的P值和CI值表明，归于具 有落于该百分位数组内的抗PC水平的个体的优势比值在统计上是显著的)。因此，实际上，技术人员能通过统计分析来自队列的数据容易地测定最高的百分 位数值，抗PC水平为其指明了统计学上显著的阿尔茨海默病患病或已经患有的风险，也能 计算具有落于更低百分位数数值内的抗PC水平的个体的相关(且增加地更高)危害比。此外，或另外可选地，考虑到发明人的发现，测定的任何给定个体的与PC和/或 PC结合物具有反应性的抗体水平可参考取自该个体的样品内的抗PC抗体的绝对水平而归 类为高或低。因此，当抗PC的水平被定量测定时，例如通过使用CVDefine 试剂盒进行测 定时，发明人发现，群体中抗PC IgM水平的平均水平一般为大约40-50U/ml (对应于大约 4-5 μ g/ml)，且样品中处于或低于该水平的值可认为是低。处于或低于大约25-20U/ml (其 对应于大约2. 5-3 μ g/ml)的抗PC IgM水平一般是低于大约25th百分位数的数值的代表， 且低于大约17U/ml (其对应于大约1. 7 μ g/ml)抗体的值一般是低于大约IOth百分位数的 数值的代表。因此，样品中处于或低于大约50、40、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、 11、10或更少U/ml (其中lU/ml等于大约每ml IOOng抗体)的抗PC水平与增加的阿尔茨 海默病患病风险有关，和/或作为实际已经患有了阿尔茨海默病的标记，所述抗PC水平如 IgM抗PC水平。下文公开了测定与PC结合物具有反应性的IgM抗体的缺乏或存在和/或水平的 方法的例子，该水平与增加的或减少的阿尔茨海默病患病风险有关。也可使用本领域已知 的其他方法。可使用类似的方法来测定与PC结合物具有反应性的IgG或IgA抗体的缺乏 或存在和/或水平。其中个体被赋予具有低水平的与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体时，该信息将辅助诊断或预后增加的阿尔茨海默病患病或进展风险。临床医生在获得诊断或预后时可考虑其他因素。因此，例如，根据本发明的诊断 方法的结果可用其他本领域已知的检测阿尔茨海默病风险的结果进行校正，例如用于记忆 丧失(特别是关于记忆近期学习的信息的能力)、改变的行为(如注意力、计划、适应性、 抽象思维、语义记忆和/或情感淡漠的能力)的测验、认知测验(包括简短精神状态检查 (MMSE))、脑扫描(如CT、MRI、SPECT或PET)和/或分析脑脊髓液的淀粉样蛋白和/或tau 蛋白的测验。例如，可通过一个两步操作确定痴呆，该两步操作的详情为，首先是认知筛检，其 次是每一个疑似个案的诊断评估(feitz等人，2003，Behav Genet, 33 (2) 95-105) 先前已详 细描述了筛检和诊断评估的方法(Dahl等人，2007，Aging Clin Exp Res, 19 (5) :381-9)， (Gatz 等人，1997，J Gerontol A Biol Sci Med Sc, 52 (2) ,M117-25) 简言之，能使用简短 精神状态检查(MMSE) (R)Istein等人，1975，J Psychiatr Res, 12，189-198)来筛查痴呆。那 些怀疑患有痴呆的筛查呈阳性的人可进一步通过认知测验、临床检查、知情人访谈、医疗记 录回顾和实验室试验进行评估。最终的痴呆诊断可在多学科共识会议(multidisciplinary consensus conference)上确定。可根据“精神疾病诊断与统计手册”(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第三版，修订版(DSM-III-R)(美国精神病学 协会(American Psychiatric Association) 1987，ISBN 089042019X)和第四版(DSM-IV) (美国精神病学协会1994，ISBN 0890420246)中的标准诊断痴呆，及区别地诊断为阿尔茨 海默病(基于 NINCDS/ADRDA 标准)(Dubois 等人，2007，Lancet Neurol, 6 (8) :734-46)、血 管性痴呆(基于 NINDS-AIREN 标准)(Roman, 1993，NeuroloRY, 43 (2)，250-260)、混合型痴 呆(患有脑血管疾病的AD)、其他特定的痴呆或非特定的痴呆。当个体被测定为患有阿尔茨海默病或具有增加的阿尔茨海默病患病风险时，则可 推荐治疗(例如，根据本发明的治疗)和/或改变生活方式(例如精神激发、锻炼和/或改 变饮食)。这样的治疗和/或生活方式改变可因人而异。II.预防、阻止和治疗因此，本发明的另一个方面涉及预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病。本发明提供至少一种PC结合物或与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体制备 物在制备免疫和预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，所述抗体制备物如 单克隆抗体。药物用来提供具有抗阿尔茨海默病的免疫原性或治疗性性质的主动(其中组 合物包含至少一种PC结合物)或被动(其中组合物含有指定的抗体)免疫。换言之，本发明提供用于预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的至少一种PC结合 物或与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体制备物(例如单克隆抗体)。本发明也提供抗阿尔茨海默病的免疫和治疗方法，该方法包含给予受治者包含至 少一种PC结合物或与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体制备物(例如单克隆抗体) 的药物组合物的步骤。该药物组合物用于提供具有抗阿尔茨海默病的免疫原性或治疗性性 质的主动或被动免疫。药物制备物用于注射给药。一般地，根据本发明的阿尔茨海默病的预防、阻止和/或治疗用于人类的治疗。人 类受治者的年龄例如为至少40、50、60、65、70、75、80、85以上年龄。人类受治者可以是已经 例如通过使用基于根据本发明的其他方面的抗PC水平评估的诊断方法诊断为处于增加的阿尔茨海默病患病或进展风险中的个体。III.抗PC和/或PC结合物的抗体抗磷酰胆碱结合物的单克降抗体。可使用本领域已知的仵何标准方法牛产活件 的抗PC和/或PC结合物的单克隆抗体。参见例如Briles等人，1982. J Exp Med 156 1177-1185 或 Spira 等人，1988. J Immunology 140,2675-2680。可使用本领域技术人员熟知的方法制备抗磷酰胆碱和/或其结合物的其他抗 体。例如，例如如下所述，制备人类免疫球蛋白制备物的具有抗PC活性的亚组分，例如 利用使用磷酰胆碱结合物的亲和纯化。静脉滴注免疫球蛋白制备物(例如IGIV5Baxter 和其他)是商业可获得的高度纯化的IgG制备物并用于治疗无抗体产生或仅有非常低 水平的抗体生产的患者。免疫球蛋白制备物包括那些可从下述制造厂家获得的产品 Baxter (US)，例如 Gammagard ，Isiven (Antimo Naples,意大禾Ij )，Omrix (TeI-Hashomer, 以色列)，Miles (Biological Products Division, West Heaven, CT), Sclavo (Lucca,意 大利)，Sandoz (Novautis, Basel,瑞士)，例如 Sandoglobulin Biotest Diagnostic Corporation(Deville, NJ)。免疫球蛋白制备物的例子是 GammagardS/D 、GammarIV Gaimnar-PIV 、Gammimune N 、Iveegam >Panglobulin >Polygam S/D >Sandoglobulin 、Venoglobulin 。免疫球蛋白制备物一般含有某些IgM以及IgG。Gammagard 存在痕量 的IgM。Pentaglobin(Biotest)是富含IgM的制备物，其已经用于治疗SARS。具有抗PC活 性的亚组分可包含IgG和IgM 二者，或可选择主要包含IgG(例如通过以富IgG的制备物如 Gammagard 起始和/或通过选择IgG)；或主要包含IgM(例如通过以富含IgM的制备物如 Pentaglobin起始和/或通过选择IgM)。另外，本发明考虑到了重组生产的抗PC抗体和/或其他人工创制的抗PC抗体衍 生物，如⑶R移植抗体和/或人源化抗体，scFv, dAb，Fab或Fv或其他包含抗体的PC结合 片段的分子或由抗体的PC结合片段组成的分子。具有针对PC结合物的特异性的抗体制备物结合到未被结合的PC并且也结合到 存在于含PC的混合物中的PC，其中PC暴露在例如溶血磷脂胆碱中(参见例如，Kim等人， 2002 J Exp Med. 1M，655-65)。因此，具有针对PC结合物的特异性的抗体制备物也结合到 溶血磷脂胆碱。主动免疫。因此，本发明的一个具体实施方案是使用PC结合物制备用于治疗、预 防和/或阻止阿尔茨海默病的药物组合物。结合物可以是连接到药学上可接受的蛋白质、 碳水化合物或聚合物上的PC。优选通过注射给予药物组合物，但在实践中可使用允许PC结 合物激发给予该PC结合物的受治者中的免疫反应的任何合适的方式给予药物组合物。建 议的主动免疫方法将调节抗PC抗体的滴度，其反过来对阿尔茨海默病的患病具有阳性效 果。因此，当用根据本申请的诊断方法评估时，主动免疫可用于增加抗PC抗体的滴度至不 会被说成“低”或是增加的阿尔茨海默病患病或进展风险的指示的水平。因此，，当用上述方 法检测时，根据本发明的主动免疫方法可用于增加个体中的抗PC水平至大于大约10、15、 20、25、30、35、40、45、50、55、60或65U/ml，所述抗PC水平如IgM抗PC水平。因此，根据本 发明的主动免疫方法可用于增加抗PC水平至大于平均的平均值，或大于参考更广泛群体 测定的特定百分位数数值的水平，如大于5th、10th、20th或25th百分位数，如到其中优势比低 于1，ρ值< 0. 05且优势比置信区间的上限小于1从而表明统计学上显著的低风险水平的水平。被动免疫。本发明的另一个具体实施方案是识别PC结合物的抗体制备物用于制 备用于治疗、预防和/或阻止阿尔茨海默病的药物组合物的用途，所述抗体制备物如单克 隆抗体。可使用本领域已知的方法生产单克隆抗体。如上所述的，可使用其他抗体制备物， 如获自静脉滴注免疫球蛋白制备物的富集抗PC的制备物、重组生产的抗PC抗体和/或其 他人工创制的抗PC抗体衍生物。因此，当利用根据本发明的诊断方法进行评估时，被动免 疫能用于增加个体中的抗PC抗体的滴度至将不会被说成是“低”或是增加的阿尔茨海默病 患病或进展风险的指示的水平。因此，当用上述方法检测时，根据本发明的被动免疫方法可 用于增加个体中的抗PC水平至大于大约10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60或65U/ml， 所述抗PC水平如IgM抗PC水平。因此，根据本发明的主动免疫方法可用于增加抗PC水平 至大于平均的平均值，或大于参考更广泛群体测定的特定百分位数数值的水平，如大于5th、 10穴2(^或25&百分位数，如到其中优势比低于l，p值<0. 05且优势比置信区间的上限小 于1从而表明统计学上显著的低风险水平的水平。IV.实施例包括了下述实施例以进一步解释本发明的各个方面。本领域技术人员理解，实施 例中公开的遵循了发明人发现的代表性技术和/或组合物的技术在本发明的实施中作用 良好，并因此能认为组成了优选的实施方式。然而，本领域技术人员应理解，考虑到本公开， 在公开的具体实施方案中能做出许多改变且仍能获得类似的或相似的结果而不背离本发 明的精神和范围。实施例1研究描述。与PC结合物具有反应性的抗体血清水平、抗磷酰胆碱抗体(抗PC)、IgM 抗体和痴呆风险间的关联的病例对照研究。PC是粥样硬化斑块的成分，在先前的研究中已 经将低水平的抗PC与增加的心血管疾病风险联系起来(Su等人，2006 Atherosclerosis 188,160-6)。在本研究中，发明人已经研究了抗PC血清水平和1)任何痴呆，2)阿尔茨海默 病(AD)和3)血管性痴呆(VaD)风险间的关联。该研究基于来自瑞典双胞胎登记处的参与了老化和痴呆研究的双胞胎样品。在发 病前提供血的痴呆病例(偶发病例)和发病后提供血的痴呆病例(已发病例)在抽血时 (+/-1年)基于性别和年龄被与三个不相关的对照匹配。对照可与多于一个的病例相匹配， 因此有效数目的对照可少于病例的3倍。研究样品。研究样品由842个双胞胎组成。有179个偶发病例，102个已发病例和 561个对照。样品也包括与(偶发)病例不一致的61对完整的双胞胎(其中13对是单合 子的[MZ])。为了研究个体间抗PC随时间的变化，发明人也包括了 23个随机选择的对照的 随访血清样品。 Μ。用具有 0. 5 单位每 ml (U/ml)检测限的 ELISA 操作(CVDefine ，Athera Biotechnologies AB，如上所述)检测血清中的抗PC抗体水平。建立了低于2. 5% (在测 定变异性间)和低于7% (在测定变异性内)(来自Athera CVDefine 产品手册的)测试 精密度。基于样品中抗PC抗体的浓度分布，双胞胎们被分为四分位数(25%的单位)。痴 呆的优势比(OR)使用条件logistic回归，以每一层包括一个病例和匹配的对照进行建模。结果-描述性统计病例-对照样品。全部样品抽血时的平均年龄为78.6(范围52.6-94.3)。平均的(几何平均)抗PC浓度是48. 2U/ml，四分位数<=28. 5J8. 5-46. 6， 46. 6-75. 9，> 75. 9。偶发病例的血样在痴呆发作前平均4. 6 (范围0. 1-15. 0)年收集。在 表1和2中可发现偶发的和已发的病例-对照样品的描述。

表1.偶发痴呆病例和匹配的对照的特征。
对照
痴呆的
AD
权利要求
1.一种评估患者阿尔茨海默病患病或进展风险的方法，该方法包含评估患者的与磷酰 胆碱(PC)和/或PC结合物具有反应性的抗体水平。
2.根据权利要求1所述的方法，其中低水平的与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合物具有 反应性的抗体是增加的阿尔茨海默病患病或进展风险的前兆。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中评估取自患者的样品中的与磷酰胆碱(PC)和 /或PC结合物具有反应性的抗体水平，所述样品如离体样品。
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中该方法评估与磷酰胆碱(PC)和/或PC 结合物具有反应性的IgM、IgG和/或IgA抗体的水平。
5.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中使用磷酰胆碱结合物评估与磷酰胆碱 (PC)和/或PC结合物具有反应性的抗体水平。
6.一种使用磷酰胆碱结合物诊断与增加的或减少的阿尔茨海默病患病风险相关的 IgM、IgG或IgA抗体的存在或缺乏的方法。
7.根据权利要求6所述的方法，其中与增加的或减少的阿尔茨海默病患病风险相关的 IgM、IgG或IgA抗体是与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合物具有反应性的抗体。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中低水平的与增加的或减少的阿尔茨海默病患 病风险相关的IgM、IgG或IgA抗体是增加的阿尔茨海默病患病或进展风险的前兆。
9.根据权利要求6到8任一项所述的方法，其中评估取自患者的样品中的与增加的或 减少的阿尔茨海默病患病风险相关的IgM、IgG或IgA抗体的水平，所述样品如离体样品。
10.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中PC结合物包含经由间隔物连接到载体 的磷酰胆碱。
11.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中PC结合物包含连接到载体蛋白质的磷 酰胆碱。
12.根据权利要求11所述的方法，其中蛋白质是KLH(钥孔血蓝蛋白)、人血清白蛋白 (HSA)或牛血清白蛋白(BSA)。
13.根据在先权利要求所述的方法，其中测定是免疫测定。
14.根据任意在先权利要求所述的方法，其中患者是人类。
15.根据权利要求14所述的方法，其中试样取自年龄为至少40、50、60、65、70、75、80、 85以上年龄的人类患者。
16.一种磷酰胆碱结合物在用于评估个体的阿尔茨海默病患病或进展风险的方法中的 用途，其中评估个体的与磷酰胆碱结合物具有反应性的抗体水平，所述抗体如IgM、IgG或 IgA抗体。
17.根据权利要求16所述的用途，其中利用如权利要求1到15任一项所定义的方法评 估与磷酰胆碱结合物具有反应性的抗体水平。
18.一种预防性和/或治疗性治疗罹患阿尔茨海默病或面临阿尔茨海默病患病风险的 受治者的方法，其包含给予所述受治者治疗有效量的与磷酰胆碱(PC)和/或PC结合物具 有反应性的抗体制备物。
19.一种免疫和预防、阻止和/或治疗受治者以抵抗阿尔茨海默病的方法，该方法包含 给予受治者包含与磷酰胆碱和/或磷酰胆碱结合物具有反应性的抗体制备物的药物组合 物。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中与PC和/或PC结合物具有反应性的抗体 制备物包含与PC和/或PC结合物具有反应性的单克隆抗体。
21.一种用于预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的包含与磷酰胆碱结合物具有反应 性的抗体的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的组合物，其用于注射给药。
23.根据权利要求21或22所述的药物组合物，其中抗体是与PC和/或PC结合物具有 反应性的单克隆抗体。
24.一种与磷酰胆碱和/或磷酰胆碱结合物具有反应性的抗体制备物在制备用于预 防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的药物组合物中的用途。
25.根据权利要求M所述的用途，其中抗体制备物包含与磷酰胆碱和/或磷酰胆碱结 合物具有反应性的单克隆抗体。
26.根据权利要求M或25所述的用途，其中药物组合物用于注射给药。
27.一种预防性和/或治疗性治疗罹患阿尔茨海默病或面临阿尔茨海默病患病风险的 受治者的方法，其包含给予所述受治者治疗有效量的至少一种磷酰胆碱结合物。
28.一种免疫和预防、阻止和/或治疗受治者以抵抗阿尔茨海默病的方法，该方法包含 给予受治者包含至少一种磷酰胆碱结合物的药物组合物。
29.一种用于预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的包含磷酰胆碱结合物的药物组合物。
30.根据权利要求四所述的组合物，其用于注射给药。
31.一种磷酰胆碱结合物在制备用于预防、阻止和/或治疗阿尔茨海默病的药物组合 物中的用途，任选地，所述药物组合物与佐剂组合。
32.根据权利要求31所述的用途，其中药物组合物用于注射给药。
33.根据权利要求18-20、27或28任一项所述的方法，根据权利要求21-23J9或30任 一项所述的药物组合物，或根据权利要求M-26、31或32任一项所述的用途，其中患者是人 类。
34.根据权利要求33所述的方法、药物组合物或用途，其中人类患者的年龄为至少40、 50、60、65、70、75、80、85 以上年龄。
35.根据权利要求18-20、27、28、33或34任一项所述的方法，根据权利要求21_23、四、 30、33或34任一项所述的药物组合物，或根据权利要求M46或31-34任一项所述的用途， 其中患者已经被诊断为具有增加的阿尔茨海默病患病或进展风险。
36.根据权利要求35所述的方法、药物组合物或用途，其中利用根据权利要求1到15 任一项所述的方法，患者已经被诊断为具有增加的阿尔茨海默病患病或进展风险。
全文摘要
本发明涉及使用磷酰胆碱结合物诊断与增加的或减少的阿尔茨海默病患病风险有关的抗体的存在或缺乏，所述抗体如IgM、IgG或IgA抗体。此外，本发明涉及免疫和预防、阻止和/或治疗受治者以抵抗阿尔茨海默病的方法，该方法包含给予受治者包含至少一种磷酰胆碱结合物的药物组合物的步骤，或给予受治者与磷酰胆碱和/或其结合物具有反应性的抗体制备物的步骤，所述抗体制备物如单克隆抗体。
文档编号G01N33/68GK102124342SQ200980126225
公开日2011年7月13日 申请日期2009年7月3日 优先权日2008年7月7日
发明者J·菲罗斯特加德, N·彼得森, U·德费尔 申请人:阿瑟拉生物技术公司