可用作阿尔茨海默病的诊断剂的咪唑并[2,1]噻唑-3-酮衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的咪唑并[2，1-b]噻唑-3-酮衍生物，其中变量如权利要求中所定义的。已经显示，本化合物可以用于结合和成像tau聚集体和相关的b-折叠聚集体，所述tau聚集体和相关的b-折叠聚集体尤其包括β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体，特别是用于结合和成像阿尔茨海默病患者中的tau聚集体。
【专利说明】可用作阿尔茨海默病的诊断剂的咪唑并[2,1]噻唑-3-酮 衍生物
[0001] 本发明涉及式I的咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮衍生物
[0002]
【权利要求】
1. 式I的化合物
其中 Ar是苯基，批陡基，2, 3- _氢! _苯并[1，4] _氧杂环己稀基，1，3- _氢! _卩引噪_2-丽， 吡嗪基，异丨5恶唑-3-基，咪唑基，噻吩基或嘧啶基； R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； R3是氢，齒素，低级烷基，被齒素取代的低级烷基，低级烷氧基，被齒素取代的低级烷氧 基，被齒素取代的〇 (CH丄0 (CH丄0-低级烷基，氰基，被羟基取代的低级烷氧基，低级烯基氧 基，C(0) 0H，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是 选自被低级烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是 NR'R"，并且R' /R"彼此独立地是氢或低级烷基或-C(0)-低级烷基； 或是 -C(0)NR4R5,并且 R4是氢或低级烷基，并且 R5是氢，低级烷基，低级烯基，被卤素取代的-(CH2)m0-低级烷基，被卤素取代的低级烷 基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(0)-低级烷基，或-(CH2)mNH2,或 R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，所述哌啶或氮杂环丁 烷环可以被卤素取代；或是 被卤素取代的-C(0)0-低级烷基；n是1或2 ; m是1，2或3 ; 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
2. 根据权利要求1的式IA的化合物
其中 R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； R3是氢，齒素，低级烷基，被齒素取代的低级烷基，低级烷氧基，被齒素取代的低级烷氧 基，被齒素取代的〇 (CH丄0 (CH丄0-低级烷基，氰基，被羟基取代的低级烷氧基，低级烯基氧 基，C(0) 0H，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是 选自被低级烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是 NR'R"，并且R' /R"彼此独立地是氢或低级烷基或-C(0)-低级烷基； 或是 -C(0)NR4R5,并且 R4是氢或低级烷基，并且 R5是氢，低级烷基，低级烯基，被卤素取代的-(CH2)m0-低级烷基，被卤素取代的低级烷 基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(0)-低级烷基，或-(CH2)mNH2,或 R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，所述哌啶或氮杂环丁 烷环可以被卤素取代；或是 被卤素取代的-C(0)0-低级烷基；n是1或2 ; m是1，2或3 ; 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
3.根据权利要求1或2任一项的式IA的化合物，其中所述化合物为6-(4_氯-苯 基）-2-[1-(4-羟基-3,5-二甲氧基-苯基）-甲-(2)-亚基]-咪唑并[2，1-13]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(4_羟基-3-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_乙氧基-4-羟基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3,4_二羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羟基-3-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-邻甲苯基-咪唑并[2，l-b]噻 唑-3-酮 2_[1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- (4-甲氧基-苯基）-5-甲 基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(4-甲氧基-苯基）-5_甲 基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [ 1- (4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- (3-三氟甲氧基-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1- (4-羟基-3, 5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- (3-三氟甲基-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4-羟基-3,5-二甲氧基-苯基）-甲-(2)-亚基]-6-间甲苯基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 6_ (3-氯-苯基）-2- [1- (4-羟基-3, 5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2，1-13]噻唑-6-基}4-[2-(2-氟-乙氧基）-乙基]4-甲基-苯甲酰胺 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲基-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_(3_氯-苯基）-2-[1-(3_氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(3_乙氧基-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_ (4-氯-苯基）-2- [1- (3- (2-氟-乙氧基）-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚 基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6- (3-氟-4-三氟甲基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1- (3-羟基-3, 5-二甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6- (3-氟-4-三氟甲基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_ (4-氯-苯基）-2-[1- (4-羟基-3-异丙氧基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(4_羟基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 6_(4_氯-苯基）-2-[1-(4_羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1- (4-羟基-3-甲氧基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- (3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧 基-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[l_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羟基-3-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯基）-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1_(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(3-氯-苯基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(3_乙基-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(3-三氟甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(三氟甲基）-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(4-氟_3_(三氟甲 基）-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-苯基-咪唑并[2,1-b] 噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 3- {2- [1- (3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(4-氟_3_(三氟甲 基）-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-甲氧基-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3,5-二氟-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (4-羟基-3, 5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 3-{2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-5-异丙氧基苯基）-甲-(2)-亚基]-3-氧代-2,3-二 氢-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-间甲苯基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(2-氟-苯基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(3-乙基-苯基）-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲氧基-苯基）-咪 唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[l_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)_亚基]-6-(2,5-二氟-苯基）-咪 唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基）-咪唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基）-咪唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羟基_3,5_二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-氟-苯基）-咪唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-苯基-咪唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-甲氧基-苯基）-咪 唑并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(二氟甲氧基）-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 (Z) -3- (2- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯亚甲基）-3-氧代-2, 3-二氢咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基）苯甲腈 2- [1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(氯甲基）苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(3-(2-氟乙氧基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(2-氟乙氧基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2- [1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(2-(2-氟乙氧基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二氟甲氧基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- (3-吗啉代苯基）-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(4-(吡咯烷-1-基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二乙基氨基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[l_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(4-吗啉代苯基）-咪唑 并[2，l-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(4-(二甲基氨基）苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(2-氧代-吡咯 烷-1-基）-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸 2- [1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(3,4-二甲氧基-苯 基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 ^(4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(2)-亚基]-3-氧代-2,3-二 氢-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯基）-乙酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸 2- [1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(2,6-二氟-苯基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-(2-氟-乙基）-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-丙基-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-甲基-苯甲酰胺 N-烯丙基-3-{2-[l-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2，3-二氢-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-丙基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N- (2-氟-乙基）-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N- (3-氟-丙基）-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2，1-13]噻唑-6-基}4-[2-(3-氟-苯基）-乙基]4-甲基-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-(2-氟-乙基）-N-甲基-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N- (2-氟-乙基）-N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺 2_ [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- [4- (4-氟-哌啶-1-羰 基）-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基} -N-甲基-N-丙基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基）-苯甲酰胺 2- [1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-[4-(3-氟-氮杂环丁 烷-1-羰基）-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基）-N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸 6_[4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基）-苯基]-2-[1-(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯 基）_甲-⑵-亚基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 4- {2- [1- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2，l-b]噻唑-6-基}4-(2_氟乙氧基）-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N-(3-氟丙氧基）-N-甲基-苯甲酰胺 2- [1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-[3-(3-氟-氮杂环丁 烷-1-羰基）-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- [3- (4-氟-哌啶-1-羰 基-苯基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2，1-13]噻唑-6-基}4-[2-(2-氟-乙氧基）-乙基]4-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基丨-N-(2-氟乙氧基）-N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-N-(2-氟丙氧基）-N-甲基-苯甲酰胺 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸2-氟-乙酯 4- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酸3-氟-丙酯 [2-(4-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(2)-亚基]-3-氧代-2,3-二 氢-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰基氨基）-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 N- (2-氨基-乙基）-4- {2- [ 1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧 代-2, 3-二氢-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲酰胺 3- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二氢-咪 唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯磺酰氟 3- {2- [1- [3-氯-5- (3-氟-丙氧基）-4-羟基-苯基]-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2， 3-二氢-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 3-溴-5- {2- [1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-3-氧代-2, 3-二 氢-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基}-苯甲腈 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(3-{2-[2-(2-氟-乙氧 基）-乙氧基]-乙氧基}-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮，或 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]-6-(2-{2-[2-(2-氟-乙氧 基）-乙氧基]-乙氧基}-苯基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
4.根据权利要求1的式IB的化合物
其中吡啶基团的N原子可以在不同位置，并且其中R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； R3是氢，齒素，低级烷基，被齒素取代的低级烷基，低级烷氧基，被齒素取代的低级烷氧 基，被齒素取代的〇 (CH丄0 (CH丄0-低级烷基，氰基，被羟基取代的低级烷氧基，低级烯基氧 基，C(0) 0H，选自吗啉基，吡咯烷基或吡咯烷-2-酮的杂环烷基，或是 选自被低级烷基取代的咪唑基的杂芳基，或是 NR'R"，并且R' /R"彼此独立地是氢或低级烷基或-C(0)-低级烷基； 或是 -C(0)NR4R5,并且R4是氢或低级烷基并且 R5是氢，低级烷基，低级烯基，被卤素取代的-(CH2)m0-低级烷基，被卤素取代的低级烷 基，任选地被卤素取代的-(CH2)n-苯基，-CH2)mNHC(0)-低级烷基，或-(CH2)mNH2,或 R4和R5可以与它们连接的N原子一起形成哌啶或氮杂环丁烷环，所述哌啶或氮杂环丁 烷环可以被卤素取代；或是 被卤素取代的-C(0)0-低级烷基；n是1或2 ; m是1，2或3 ; 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
5.根据权利要求1或4任一项的式IB的化合物，其中所述化合物是2-[1- (4-羟基-3， 5-二甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(4-羟基-3-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基）-咪唑 并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基）-甲-(2)-亚基]-6-(2,6-二甲基-吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4-羟基-3,5-二甲氧基-苯基）-甲-(2)-亚基]-6-(2-甲基-吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1-(4_羟基-3,5-二甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(2,6-二甲基-吡 啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(6-甲氧基-吡 啶-2-基）_咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(2,6-二甲基-吡 啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(2,6-二甲基-吡 啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(2,6-二甲基-吡 啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]_6_(批啶-4-基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]_6_(批啶-4-基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲- (Z)-亚基]_6_(批啶-4-基）-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]_6_(批啶-3-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]_6_(批啶-3-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [ 1- (3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- (2-甲基吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(2-甲基吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [ 1- (3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6- (2-甲基吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]_6_(批啶-3-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-[6-(4-甲基-3H-咪 唑-1-基）-吡啶-3-基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[l_(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(4-甲基-吡 啶-3-基）_咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-3-基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲- (Z) -亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-[6-(4-甲基-咪 唑-1-基）-吡啶-3-基]-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氟-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲- (Z) -亚基]-6-吡啶-4-基-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氯-5- (3-氟丙氧基）-4-羟基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_ [1- (3-氟-5- (3-氟丙氧基）-4-羟基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-4-基-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2_[1_(3_氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-吡啶-2-基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(2-氯-吡啶-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮，或 2-[1_[3-氯-5-(3-氟-丙氧基）-4_羟基-苯基]-甲-⑵-亚基]-6-(2,6-二甲 基-吡啶-4-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
6. 根据权利要求1的式1C的化合物，
其中 R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
7. 权利要求1或6任一项所述的化合物，其中所述化合物是2-[1-(3_氯-4-羟 基-5-甲氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(2,3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己 烯-6-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
8. 根据权利要求1的式ID的化合物，
其中 R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
9. 根据权利要求1或8任一项的式ID的化合物，其中所述化合物是 5-{2-[1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-(2)-亚基]-3-氧代-2,3-二氢-咪唑 并[2，l-b]噻唑-6-基}-1，3_二氢-吲哚-2-酮。
10. 根据权利要求1的式IE的化合物，
其中 R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
11. 根据权利要求1或10任一项的式IE的化合物，所述化合物为2-[1-(3_氯-4-羟 基-5-丙氧基-苯基）_甲- (Z)-亚基]-6-吡嗪-2-基-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
12. 根据权利要求1的式IF的化合物，
其中 R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
13. 根据权利要求1或12任一项的式IF的化合物，其中所述化合物是 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-嘧啶-5-基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮。
14. 根据权利要求1的式IG的化合物， 其中
R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
15. 根据权利要求1或14任一项的式IG的化合物，其中所述化合物是 2_ [1- (3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6- (3H-咪唑-4-基）-咪 唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
16. 根据权利要求1的式IH的化合物，
其中 R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
17. 根据权利要求1或16任一项的式IH的化合物，其中所述化合物是 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯基）-甲-⑵-亚基]-6-(5-甲基-异嗯 唑-3-基）-咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
18. 根据权利要求1的式IJ的化合物，
其中 R3是氢或低级烷基； n是1或2 ; R是低级烧基或被齒素取代的低级烧基； R1是氢，齒素，羟基，低级烷氧基，低级烷基和被齒素取代的低级烷氧基； R2是氢!，低级烧基； 或其药学可接受的酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 体。
19. 根据权利要求1或18任一项的式IJ的化合物，其中所述化合物是 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-噻吩-3-基-咪唑并[2， 1-b]噻唑-3-酮 2_[1- (3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-噻吩-2-基-咪唑并 [2,1-b]噻唑-3-酮，或 2-[1_(3-氯-4-羟基-5-丙氧基-苯基）-甲-(Z)-亚基]-6-(2,4-二甲基噻 吩-3-基）_咪唑并[2,1-b]噻唑-3-酮。
20. 根据权利要求1-19任一项的式I的化合物，所述化合物用于结合和成像tau聚集 体，淀粉样蛋白聚集体或a-突触核蛋白聚集体。
21. 根据权利要求1-19任一项的式I的化合物，所述化合物用于在阿尔茨海默病患者 中结合和成像tau聚集体。
22. 根据权利要求1-19任一项的式I的化合物，所述化合物用于tau结合研究。
23. 根据权利要求1-19任一项的式I的化合物，所述化合物用于哺乳动物脑中tau-聚 集体的诊断成像。
24. -种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-19任一项的式I的化合物 和药学可接受载体。
25. -种成像tau-聚集体沉积的方法，所述方法包括 _向哺乳动物引入可检测量的根据权利要求24的组合物； -给予足够时间用于式I的化合物与tau-聚集体沉积相缔合，和 -检测与一个以上tau-聚集体沉积缔合的所述化合物。
26. 权利要求1-19任一项中限定的化合物用于哺乳动物脑中tau-聚集体沉积的诊断 成像的用途。
【文档编号】A61K31/429GK104411709SQ201380035088
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年8月6日 优先权日:2012年8月14日
【发明者】罗卡·戈比, 亨纳·努斯特, 安德烈亚斯·克布雷特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司