治疗轻度和中度阿尔茨海默病的方法
【专利说明】治疗轻度和中度阿尔茨海默病的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及治疗患有轻度至中度阿尔茨海默型痴呆的个体的方法，通过施用有效 量的[3-(4-{2_ 丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-IH-咪唑-4-基}-苯氧基）-丙 基]-二乙胺（"化合物I"）来进行。本发明还涉及抑制具有轻度至中度阿尔茨海默病的 个体的高级糖基化终产物（RAGE)的受体与RAGE配体的相互作用的方法。本发明还涉及治 疗糖尿病和葡萄糖代谢减少、包括患有轻度至中度阿尔茨海默病的个体的糖尿病和葡萄糖 代谢减少的方法。另外，本发明涉及治疗个体、包括那些患有轻度至中度阿尔茨海默病的个 体的失眠症或睡眠起始潜伏期的方法。
[0002] 发明背景
[0003] RAGE和疾病的治疗
[0004] 高度聚糖化作用终产物的受体（RAGE)是细胞表面分子的免疫球蛋白超家族的成 员。RAGE的胞外（N-末端）结构域包括3个免疫球蛋白-型区、1个V(可变）型结构域、 随后是 2 个 C-型（恒定）结构域（Ne印er 等人，J. Biol. Chem. 267:14998-15004 (1992))。 单一跨膜跨度结构域和短的高度带电荷的胞质尾跟随胞外结构域。可以通过使RAGE蛋白 水解分离N-末端胞外结构域，生成由V和C结构域组成的可溶性RAGE (sRAGE)。
[0005] RAGE在大多数组织中表达，特别是，可在胚胎发生期间在皮质神经元中找 到（Hori等人，（1995))。增加的RAGE水平也在老化组织中发现（Schleicher等人， J. Cl in. Invest. 99 (3) :457-468(1997))和在糖尿病性视网膜、脉管系统和肾中发现 (Schmidt等人，Nature Med. 1:1002-1004(1995))。在不同组织和器官中的RAGE活化 导致许多病理生理后果。RAGE牵涉包括如下的各种病况：急性和慢性炎症（Hofmann 等人，Cel 1 97:889-901(1999))，糖尿病晚期并发症的发展如增加的血管渗透性 (Wautier 等人，J. Cl in. Invest. 97:238-243(1996))，肾病（Tei I let 等人，J. Am. Soc.Nephrol. 11:1488-1497(2000))，动脉粥样硬化（VIassara 等人，The Finnish Medical Society DU0DECIM，Ann. Med. 28:419-426(1996))，和视网膜病（Hammes 等 人，Diabetologia42:603-607 (1999))。RAGE 也牵涉阿尔茨海默病（Yan 等人，Nature 382:685-691(1996))，勃起机能障碍和牵涉肿瘤的侵入和转移（Taguchi等人，Nature 405:354-357(2000))〇
[0006] 高级糖基化终产物（AGEs)涉牵各种障碍，包括与糖尿病和正常衰老相关的并发 症。将蛋白质或脂质与醛糖糖类一起温育导致非酶的糖化和蛋白质上的氨基氧化，形成 Amadori加合物。随着时间推移，这些聚合物进行另外的重排、脱水和与其它蛋白质交联，形 成称作AGEs的复合物。促进AGEs形成的因素包括延迟的蛋白质转换（例如作为在淀粉样 变性中）、具有高赖氨酸含量的大分子蓄积和高血糖水平（例如作为在糖尿病中）（Hori等 人，J. Biol. Chem. 270:25752-761，（1995))。
[0007] AGEs展示出与微脉管系统、单核细胞和巨噬细胞、平滑肌细胞、间质细胞和神经元 的内皮细胞上的细胞表面受体的特异性和可饱和的结合。
[0008] 除AGEs以外，其它化合物可以结合到RAGE上并抑制生理配体与RAGE的相互作 用。在正常发育中，RAGE与两性蛋白相互作用，两性蛋白是介导培养的胚胎神经元中轴突 生长的多肽（Hori等人，（1995))。RAGE也显示可与EN-RAGE相互作用，EN-RAGE是基本相 似于妈粒蛋白的蛋白质（Hofmann等人，（1999))。也已经表明，RAGE可与β-淀粉状蛋白 相互作用（Yan 等人，Nature 389:689-695(1997) ;Yan 等人，Nature 382:685-691(1996); Yan 等人，Proc. Natl. Acad. Sci, 94:5296-5301 (1997)) 〇
[0009] 配体如AGEs、SlOO/钙粒蛋白/EN-RAGE、β -淀粉状蛋白、CML(N ε -羧甲基赖氨 酸）、和两性蛋白对RAGE的结合已经表明可用来改进各种基因的表达。例如，在RAGE和它 的配体之间的许多细胞类型相互作用中，产生氧化应激，该氧化应激因此导致自由基敏感 性转录因子NF-κ B的活化和NF-κ B调苄基因，如细胞因子IL-I f3、TNF-a等的活化。 [0010] 如上所述，RAGE拮抗剂用于治疗糖尿病并发症。已经证实最终导致高级糖基 化终产物（AGEs)形成的大分子的非酶糖基化在炎症部位上、在肾衰竭中、高血糖症和 其它与全身或局部氧化性应激相关的病症的存在下得以增强（Dyer，D等人，J. Clin. Invest·, 91:2463-2469(1993) ;Reddy，S.等人，Biochem.，34:10872-10878(1995); Dyer，D.等人，J.Biol.Chem. ,266:11654-11660(1991) ;Degenhardt，T.等人，Cell Mol. Biol, 44:1139-1145(1998))。AGEs在脉管系统中蓄积可以在局部发生，如在具 有与透析相关的淀粉样变性的患者中发现的AGE-B2-免疫球蛋白组成的关节淀粉样 蛋白中（Miyata，T 等人，J.Clin.Invest，92:1243-1252(1993);Miyata，T 等人，Ια in. Invest， 98:1088-1094 (1996) )， 或一 般以具 有糖尿 病的患 者的脉 管系统 和组织 为典型（Schmidt, A-M 等人 Nature Med, 1:1002-1004 (1995))。具有糖尿病的患者 中AGEs随时间的推移的进行性蓄积启示内源性清除机制不能在AGE沉积部位上有效 地起作用。这样蓄积的AGEs具有通过许多机制改变细胞特性的能力。尽管RAGE以 低水平在正常组成和脉管系统中表达，但是在其中受体的配体蓄积的环境中，已经证 实 RAGE 变成得到增量调节（Li, J.等人，J. Biol. Chem.，272:16498-16506 (1997); Li，J.等人，J.Biol.Chem. ,273 :30870-30878 (1998) ;Tanaka，N.等人，了.81〇1· Chem，. 275:25781-25790 (2000))。RAGE表达在糖尿病单核吞噬细胞中的内皮、平滑肌细胞 和浸润单核吞噬细胞中增加。此外，在细胞培养物中的研宄已经证实AGE-RAGE相互作用导 致血管内平衡中重要的细胞特性改变。
[0011] RAGE拮抗剂还用于治疗淀粉样变性（amyloidoses)和/或阿尔茨海默病。RAGE 显然是细胞表面受体，该受体结合折叠原纤维物质，与亚单位的组成无关（淀粉 样蛋白-β肽、Αβ、支链淀粉、血清淀粉样蛋白Α、朊病毒-衍生的肽）（Yan，S.-D.等 人·，Nature, 382:685-691 (1996) ;Yan, S-D 等人，Nat. Med, 6:643-651 (2000))。已经证实 淀粉样蛋白沉积导致RAGE表达增强。例如，在具有阿尔茨海默病的患者脑中，RAGE表达在 神经元和神经胶质中增加（Yan, S. -D等人Nature 382:685-691 (1996))。A β与RAGE相 互作用的结果显然在神经元与小神经胶质细胞上十分不同。而作为A β-RAGE相互作用的 结果，小神经胶质细胞变活化，正如细胞因子运动性和表达增强所反映出的，早期RAGE-介 导的神经元活化在随后的时间被细胞毒性取代（superceded)。RAGE在A β细胞相互作用 中的作用的另外的证据涉及抑制A β-诱导的大脑血管收缩和在该受体被阻断时肽通过 血脑屏障转移至脑实质（Kumar, S等人，Neurosci. Program, ρ141 (2000))。已经证实抑制 RAGE-淀粉样蛋白相互作用减少细胞RAGE和细胞应激标记表达（以及NF-kB活化），并且 减少淀粉样蛋白沉积（Yan，S-D等人，Nat. Med, 6:643-651 (2000))，从而启示RAGE-淀粉样 蛋白相互作用在为淀粉样蛋白富集的环境中细胞特性的干扰（甚至在早期阶段）以及在淀 粉样蛋白蓄积中的作用。
[0012] 发明概述
[0013] 本发明提供了治疗轻度至中度阿尔茨海默病的方法，通过对有此需要的受试者 施用有效量的[3- (4- {2- 丁基-1-[4- (4-氯-苯氧基）-苯基]-IH-咪唑-4-基}-苯氧 基）_丙基]-二乙胺（"化合物I"）或其药学上可接受的盐来进行。
[0014] 在一个实施方案中，以小于20mg/天的用量施用化合物I或其药学上可接受的盐。
[0015] 在另一个实施方案中，以lmg/5kg受试者体重/天一 lmg/50kg受试者体重/天施 用化合物I或其药学上可接受的盐。
[0016] 在另一个实施方案中，本发明提供了抑制具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者 的高级糖基化终产物受体（RAGE)与RAGE配体的相互作用的方法，包含对有此需要的受试 者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐.
[0017] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病的方法，包含对有此需要的受试 者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。
[0018] 本发明还提供了抑制与具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试者的退化（regress ion)相关的葡萄糖代谢减少的方法，包含对有此需要的受试者施用小于20mg/天的用量的 化合物I或其药学上可接受的盐。
[0019] 在另一个实施方案中，本发明提供了降低受试者的血糖水平的方法，包含对有此 需要的受试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。
[0020] 在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗失眠症的方法，包含对有此需要的受 试者施用小于20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。
[0021] 在另一个实施方案中，治疗失眠症的方法在具有轻度至中度阿尔茨海默病的受试 者中进行。
[0022] 本发明还提供了减少睡眠起始潜伏期的方法，包含对有此需要的受试者施用小于 20mg/天的用量的化合物I或其药学上可接受的盐。
[0023] 在另一个实施方案中，治疗睡眠起始潜伏期的的方法在具有轻度