乂与R3、以及与R3相连的氮原子一起形成未取代或被选自CfQ烷基、卤素、_册1 2和 羟基中的取代基取代的4-8元含氮杂环，优选地，X与R3、以及与私相连的氮原子一起形成 未取代或被选自CfC 4烷基、卤素 、-NH 2和羟基中的取代基取代的含有一个氮原子的4-8元 含氮杂环，更优选地，X与R3、以及与R 3相连的氮原子一起形成哌啶环；
[0018] 或者
[0019] X与相邻的两个氮原子、私和R i-起形成未取代或被选自C「C4烷基、卤素、-NH2 和羟基中的取代基取代的4-8元含氮杂环，优选地，X与相邻的两个氮原子、私和R i-起形 成未取代或被选自CfC4烷基、卤素、-NHjP羟基中的取代基取代的含有两个氮原子的4-8 元含氮杂环；更优选地，X与相邻的两个氮原子、私和R i-起形成哌嗪环。
[0020] 在本发明中，术语"芳基"是指芳香族环基，优选是碳原子数为6-14个的芳基，更 优选为碳原子数为6-10个的芳基，如苯基、萘基、联苯基。
[0021 ] 在本发明中，术语"亚芳基"是与优选是碳原子数为6-14个的亚芳基，更优选为碳 原子数为6-10个的亚芳基，如亚苯基、亚萘基、亚联苯基。
[0022] 在本发明中，术语"5-7元杂芳基"是指含有选自0、N和S中的至少一个杂原子的 芳香族环基，优选为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基或噁唑基。
[0023] 在本发明中，术语"(^-(：6烷基"是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限 制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等；优选甲 基、乙基、丙基、丁基。类似地，术语"(：「(： 4烷基"是指具有1至4个碳原子的直链或支链烷 基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等；优选甲基、乙基、丙基、丁基。
[0024] 在本发明中，术语"C3_CS环烷基"是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非 限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；优选环己基。类似地，术语"c 3-c6 环烷基"是指在环上具有3至6个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊 基或环己基；优选环己基。
[0025] 在本发明中，术语"4-8元含氮杂环"是指在环上具有至少一个N杂原子的4-8元 饱和杂环，非限制性地包括：哌啶环或哌嗪环。
[0026] 在本发明中，术语"药学上可接受的盐"是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、 酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸 成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。
[0027] 本发明中，所述通式（I)所示的牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物优选选自下列化合 物中：
[0028]
[0029] 本发明中通式（I)所示的牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物可以采用本领域中已知 的合成方法制备，或者采用如下合成方法制备：
[0030]
[0031] 其中，Χ,Ι^?αΡΙ^定义与上述相同；
[0032] ATG与4-硝基氯甲酸苯酯发生酯化反应生成中间体A，然后A与相应的胺发生取 代反应得到式I化合物。
[0033] 具体而言，将ATG溶于溶剂（例如，四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等）中并加入N，N_二 异丙基乙基胺（DIPEA)，再加入4-硝基氯甲酸苯酯，加热至回流6h，反应结束后，反应液用 饱和碳酸钠洗，得到中间体A的溶液。向该溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺（DIPEA)和相
加热至回流至反应结束，反应液用饱和碳酸钠洗、干燥和浓缩后经柱层 f 析得到式1化合物。
[0034] 本发明中通式（I)所示的牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐 可给药于人，可以口服、直肠、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）、局部给药（粉剂、软膏剂或 滴剂）。
[0035] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂 型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或 与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c)保湿 剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅 酸盐、和碳酸钠；（e)缓溶剂，例如石蜡；（f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例 如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和（i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸 钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也 可包含缓冲剂。
[0036] 固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和 其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的 释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质 和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0037] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增 溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰 胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物 等。
[0038] 除了这些惰性稀释剂外，上述组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、矫味剂和香料。
[0039] 除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0040] 用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和 非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0041] 用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。活性成 分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进 剂一起混合。
[0042] 本发明还提供了一种治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括给具有该需要的患 者给药治疗有效量的选自本发明中通式（I)所示的牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物和其药 学上可接受的盐中的一种或多种。
[0043] 有益效果
[0044] 本发明的通式（I)所示牛蒡子苷元氨基甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐具 有抗AD的作用。整体动物试验表明，该类化合物具有能够明显逆转转基因小鼠出现的记忆 力损伤表现，因此可作为治疗阿尔茨海默病的药物。
【附图说明】
[0045] 图1为显示ATG-A02盐酸盐减轻转基因小鼠的记忆损伤的图表，其中 T-ATG-A02HC1 :10mg/kg/天ATG-A02-HC1处理的转基因小鼠，T-V :溶剂处理的转基因小鼠， N-V :溶剂处理的非转基因小鼠。
[0046] 图2为显示ATG-A02盐酸盐减轻转基因小鼠的记忆损伤的图表，其中 T-ATG-A02HC1 :10mg/kg/天ATG-A02-HC1处理的转基因小鼠，T-V :溶剂处理的转基因小鼠， N-V :溶剂处理的非转基因小鼠。
【具体实施方式】
[0047] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于此。
[0048] 下述制备例中，1H-NMR 用 Varian Mercury AMX300,400, 500 型仪器测定。MS 用 VG ZAB-HS或VG-7070型以及Esquire 3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新 蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除另有说明外，所有反应均是在氩 气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程。产品的 纯化除另有说明外均使用硅胶的柱色谱法，所使用的硅胶为200-300目，GF 254为青岛海洋 化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
[0049] 制备实施例
[0050] 实施例1 :化合物ATG-A01的合成
[0052] 将氯甲酸对硝基苯酯（9. 2mmol，1. 85g)搅拌溶解于60mL THF中，然后加入 DIPEA(1. 6mL)，反应液立刻出现白色固体。搅拌下加入ATG(4mmol，1. 54g)，加热至回流反应 6h，TLC检测反应直到原料ATG点消失。反应结束后，用饱和碳酸钠反复洗至水层至无色，得 到结构式A的化合物的THF溶液。向该溶液中加入DIPEA(1. 6mL)，N，N-二甲基-1，2-乙二 胺（12mm〇l，1.0g)并加热至回流，TLC检测反应直到原料A点消失。反应结束后，反应液用 水洗一次后，用饱和碳酸钠反复洗至水层无色，THF层再用饱和食盐水洗一次后，减压下除 去溶剂得到黄色固体。黄色固体经柱层析分离（石油醚/丙酮=3:1)得到化合物ATG-A01， 收率为54%。
[0053] NMR(400MHz, CDC13) δ 6. 97 (dd, J = 8. 1, 1. 8Hz, 1H) , 6. 75 (d, J = 8. 1Hz, 1H), 6. 73 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 6. 65 (dd, J = 7. 9, 2. 0