一种含硼替佐米的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体地讲，涉及一种含有硼替佐米的组合物及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 硼替佐米（Bortezomib，PS-341)，商品名万河（Velcade)，临床剂型为粉针齐I」，是 由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物。硼替佐米国内已有进口产品，西安杨 森制药有限公司也于2005年批准上市，上市规格为lmg和3. 5mg两个规格。
[0003] 硼替佐米通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿 瘤细胞死亡。大量研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤、套 细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。该药为一种 蛋白酶体抑制剂，硼替佐米能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白 酶（chymotrypsin-like)活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响，最终导致癌细胞死 亡。
[0004] 硼替佐米是由亮氨酸和苯丙氨酸形成的二肽硼酸衍生物，在pH2~6. 5范围内，硼 替佐米在水中的溶解度为3.3~3. 8mg/ml。由于硼替佐米水溶性差、易于氧化。因此在药 物制备过程中存在两大难点，一是主药难溶、二是容易氧化，成品中氧化杂质含量高。因此， 在以硼替佐米为主药的药物制备领域，一直将注意力集中在增加硼替佐米在制剂中的溶解 性和避免制备过程中氧化产生氧化杂质这两个问题上。
[0005] 专利US20110230441中公开了五种无水硼替佐米制剂及其制备过程，在其处方工 艺中使用乙醇、丙二醇及其多种抗氧剂混合作为溶剂，进行冻干制备成品。
[0006] 专利201080004118. 1发明中采用硼替佐米和氨基丁三醇制成冻干剂，其 中氨基丁三醇为支撑剂，同时具有一定助溶作用。同时还公开了不施加真空的热处 理步骤和施加真空的主要干燥步骤，在干燥过程中公开了在升华干燥阶段真空度为 100-200mTorr(0. 133-0. 266mbar)及在解析干燥阶段真空度为 50mTorr(0. 07mbar) 〇
[0007] 专利W02010114982公开了一种冻干制剂包括硼替佐米或药学上可接受的盐或 酯、包合物、至少一种调理剂和表面活性剂。该发明是通过加入包合物和表面活性剂来增加 药物溶解性的。
[0008] 专利201310038299. 5针对水溶性差的问题，利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶 剂，增加了硼替佐米的溶解速率，同时通过物料的添加顺序可以进一步提高硼替佐米的溶 解速率，冻干过程中开真空，但未提示具体真空度。
[0009] 专利201110134281. 6针对易氧化的问题，增加了抗氧剂和pH调节剂，真空度维持 在 20_30Pa(0? 20-0. 30mbar)。
[0010] 实际上，硼替佐米冻干粉针在制备过程中解决了主药难溶、容易氧化的问题后还 存在易喷瓶、水分高等技术问题，现有技术中缺少一种在改善硼替佐米溶解性、稳定性的基 础上，还能够解决硼替佐米冻干制剂在制备过程中容易喷瓶、水分高等技术问题的制备方 法。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供一种硼替佐米冻干粉针的制备方法，采用加入叔丁醇及有效 控制冻干曲线的方法，以解决硼替佐米溶解难、易氧化以及冻干粉针喷瓶、水分高等问题。
[0012] 本发明提供了一种硼替佐米冻干粉针，按重量比，包括：
[0013] 硼替佐米1份；
[0014] 甘露醇2-20份，优选为8-12份；
[0015] 其制备方法包括：将甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解；另将硼替佐米 加入到叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；然后将两种溶液混合均匀，用0. 22 ym的滤器将药 液过滤、灌装、冻干；
[0016] 其中甘露醇：注射用水以重量计为1:10~100 (w/w)，优选为1:25~1:60 (w/w);
[0017] 其中硼替佐米：叔丁醇溶液为1 :25~200(w/v)，优选1 :30~100(w/v)。
[0018] 所述冻干在升华干燥真空度< 0. 12mbar、升温至< -28°C，解析干燥阶段真空度 < 0.0 lmbar。
[0019] 本发明还提供一种冻干粉针的制备方法，包括步骤：
[0020] A溶液配制：将甘露醇加入到注射用水中，搅拌至完全溶解；另将硼替佐米加入到 叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；然后将两种溶液混合均匀，用〇. 22 ym的滤器将药液过 滤、灌装；
[0021] B预冻：温度彡_45°C，时间彡2h ;
[0022] C升华干燥1 :1~3h升温至彡-28°C，真空度彡0? 12mbar，保持5~20h ;
[0023] D升华干燥2:在2~20h升温至0°C，真空度彡0? 12mbar，
[0024] E解析干燥：在1~10h，升温至20~45°C，保持2~10h，真空度彡0? Olmbar。
[0025] 步骤B里，优选预冻温度为-75~-50 °C，保持时间为2~6h。
[0026] 步骤C里，优选1~3h升温至-35~-28°C，真空为0? 05~0? 12mbar，保持时间 为8~12h〇
[0027] 步骤C里，优选1~3h升温至-35~-30°C，真空为0. 06-0. 12mbar，保持时间为 8 ~12h〇
[0028] 步骤D里，优选在3~10h升温至0°C，真空度为0. 05~0. 12mbar。
[0029] 步骤D里，优选在4~8h升温至0°C，真空度为0? 06-0. 12mbar。
[0030] 步骤E里，优选在2~6h，升温至30~40 °C，保持4~8h，真空度为0. 01~ 0.OOlmbar。
[0031] 本发明的技术效果主要体现在：
[0032] 1、溶剂中加入叔丁醇，解决了硼替佐米溶解难的问题；
[0033] 2、本产品在干燥过程中温度稍高就会出现喷瓶；为防止出现喷瓶，应在较低温度 之下完成主干燥，但温度低意味着干燥速率慢，干燥速度慢将导致有关物质增加，且容易导 致水分偏高。本发明在维持板层温度较低的前提下，将真空度提高，不仅在合理的时间内完 成了主干燥，也解决了喷瓶和水分高的问题，取得了意想不到的效果；
[0034] 3、本发明提供的硼替佐米冻干粉针质量稳定、生产工艺操作简单、冻干周期短、成 本低廉，非常适合工业化生产； 具体实施例
[0035] 通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚的了解本发明，但他们不是对本发 明的限定。
[0036] 实施例1
[0037]处方：
[0038]
[0039]
[0040] 工艺：
[0041] (1)将甘露醇加入到700ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
[0042] (2)将硼替佐米加入到160ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
[0043] (3)将以上两种溶液混合均匀，用0. 22 ym的滤器将药液过滤、灌装；
[0044] (4)预冻：_45°C 预冻 4h;
[0045](5)升华干燥1 : lh升温至-35°C，保持10h，真空度0? 06mbar ;
[0046] (6)升华干燥2 :20h升温至0°C，真空度0? 12mbar ;
[0047](7)解析干燥：2h升温至40°C，保持4h，真空度0? Olmbar;
[0048] (8)全压塞，乳铝塑盖。
[0049] 实施例2
[0050] 处方：
[0051]
[0052] 工艺：
[0053] (1)将甘露醇加入到300ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
[0054] (2)将硼替佐米加入到87. 5ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
[0055] (3)将以上两种溶液混合均匀，用0. 22 ym的滤器将药液过滤、灌装；
[0056] (4)预冻：_5〇°C 预冻汕；
[0057] (5)升华干燥1 :lh升温至-30°C，保持5h，真空度0? 12mbar ;
[0058] (6)升华干燥2 :4h升温至0°C，真空度0? 06mbar ;
[0059] (7)解析干燥：lh升温至20°C，保持8h，真空度0? OOlmbar ;
[0060] (8)全压塞，乳铝塑盖。
[0061] 实施例3
[0062] 处方：
[0063]
[0064] 工艺：
[0065] (1)将甘露醇加入到420ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
[0066] (2)将硼替佐米加入到280ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
[0067] (3)将以上两种溶液混合均匀，用0. 22 ym的滤器将药液过滤、灌装；
[0068] (4)预冻：_5〇°C 预冻 5h ;
[0069] (5)升华干燥1 :2h升温至_33°C，保持8h，真空度0? lOmbar ;
[0070] (6)升华干燥2 :8h升温至0°C，真空度0? lOmbar ;
[0071] (7)解析干燥：6h升温至45°C，保持6h，真空度0? 004mbar ;
[0072] (8)全压塞，乳铝塑盖。
[0073] 实施例4
[0074] 处方：
[0075]
[0076] 工艺：
[0077] (1)将甘露醇加入到1050ml注射用水中，搅拌至完全溶解；
[0078] (2)将硼替佐米加入到200ml叔丁醇溶液中，搅拌至完全溶解；
[0079] (3)将以上两种溶液混合均匀，用0. 22 ym的滤器将药液过滤、灌装；
[0080] (4)预冻：_75°C预冻汍；
[0081] (5)升华干燥1 :3h升温至-28°C，保持15h，真空度0? 12mbar ;
[0082] (6)升华干燥2 :10h升温至0°C，真空度0? 05mbar ;
[0083