碳原子键合，且其全部为未取代的或如明确说明取代的。 W35] 面素为氣（F)、氯（C1)、漠度r)或舰（I)。
[0036] 在作为本发明主题的式I化合物中，可提及呈其任意立体异构形式或任意比例的 立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，其中
[0037] V为-(邸2)4-;
[0038]Y为共价键或苯基，
[0039] 其中苯基为未取代的或彼此独立地被R15取代一次、两次或Ξ次； W40]R1为异丙基； 柳41]R2为甲基；
[0042]R3为被-NHz取代的化t，或被-NH2取代的-(C-环烷基，
[0043] 其中Het选自化晚基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化挫基、咪挫基、嚷挫基、异嚷挫 基、嗯挫基、异嗯挫基、化咯基、巧喃基和嚷吩基，其全部经由环碳原子键合，且
[0044] 其中Het和-(C4-Cs)-环烷基可另外彼此独立地被R15取代一次、两次或Ξ次；且
[0045] R15 为氨、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-畑2、-0Η、-CFs或面素。
[0046] 在作为本发明主题的式I化合物中，可提及呈其任意立体异构形式或任意比例的 立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，其中
[0047] V为-畑2)4-;
[0048] Y为共价键或苯基； W例 R1为异丙基； 阳0加]R2为甲基；且 阳05UR3为被-畑2取代的化晚基、为被-NH2取代的环下基或为被-NH2取代的环戊基。
[0052] 在作为本发明主题的式I化合物中，可提及式la化合物或其药用盐
[0053]
[0054] 其中V、Y、R1、R2和R3具与上文所述相同的含义。 阳化5] 在一个实施方案中，V被限定为丙二基（propandi^)、下二基化utandiyl)或戊二 基（pentandi}d)，例如-(邸2)广。
[0056] 在另一个实施方案中，Y被限定为共价键或苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立 地被R15取代一次、两次或Ξ次。在另一个实施方案中，Y被限定为共价键或苯基。
[0057] 在另一个实施方案中，R1被限定为-(Ci-Ce)-烷基。在另一个实施方案中，R1被 限定为异丙基。
[0058] 在另一个实施方案中，R2被限定为甲基。 阳0别在另一个实施方案中，R3被限定为被-畑2取代的Het或被-NH2取代 的-(C4-Cs)-环烷基，其中Het选自化晚基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化挫基、咪挫基、嚷挫 基、异嚷挫基、嗯挫基、异嗯挫基、化咯基、巧喃基和嚷吩基，其都经由环碳原子键合，且其中 Het和-(C4-Cs)-环烷基可另外彼此独立地被R15取代一次、两次或Ξ次。在另一个实施方 案中，R3被限定为被-NH2取代的化晚基、被-NH2取代的环下基或被-NH2取代的环戊基。 W60] 在另一个实施方案中，R15被限定为甲基、乙基、-CF3或面素，例如甲基。
[0061] 在作为本发明主题的式（I)化合物中，可具体提及下列化合物：
[0062] (巧-3- (6-氨基-化晚-3-基）-2-巧-(巧S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2, 7-二 氧杂-10-氮杂-二环[12. 2. 2]十八碳-1(17), 14(18), 15-二締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸， 1^0063]做-3- (3-氨基-环下基）-2- [3-(巧S, 12R) -9-异丙基-11-氧代-2, 7-二氧 杂-10-氮杂-二环[12. 2. 2]十八碳-1(17) ,14(18) ,15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸，
[0064] (S)-3-((lR，3时-3-氨基-环戊基）-2-巧-(巧S，12时-9-异丙基-11-氧 代-2, 7-二氧杂-l〇-氮杂-二环[12. 2. 2]十八碳-1 (17), 14 (18), 15-二締-12-基）-脈 基]-2-甲基-丙酸，和
[00化](巧-3-(6-氨基-R比晚-3-基）-2-[3-((3S,6R)-3-异丙基-5-氧代-1,8-二氧 杂-4-氮杂-环十二烧-6-基）-脈基]-2-甲基-丙酸。
[0066] 本发明的另一个主题为制备式I化合物的方法，所述方法概述于下文中且通过该 方法可得到式I化合物及其合成过程中出现的中间体。根据本发明，通式（I)化合物可通 过下列方法制备： W67] 方法a: W側使式νπ化合物
[0069]
[0070] 与式VIII化合物
[0071]
[0072] 并与光气或光气等价物如幾基二咪挫（CDI)或类似试剂在非质子性溶剂诸如 DMF、THF、邸2化或其它类似溶剂中，任选在碱诸如K2CO3、化2〇)3、立乙胺、二异丙基乙基胺 值ΙΡΕΑ)、化晚或其它碱中，在0°C至140°C溫度反应得到式XII化合物
[0073]
[0074] PG为合适的醋保护基团，且适当时将R3中的氮W合适的氨基保护基团进行保护。 [007引保护基团PG与式XII化合物的酸一起形成合适的醋，且例如为烷基，诸如甲基或 乙基，或苄基。
[0076] 适当时将R3中的氮W多种氨基保护基团进行保护，所述氨基保护基团例 女日T.W.GreeneandP.G.Μ.Wuts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Third Edition,JohnWil巧andSons,化wYork, 1999, 518-525, 531-540 中提及的那些。所选的 氨基保护基团在碱性反应条件下是稳定的且可选自例如氨基甲酸醋基团，诸如叔下基氧基 幾基和苄基氧基幾基或对甲氧基苄基幾基；酷胺基团，诸如N-甲酯基或N-乙酷基；N-烷基 芳基，诸如N-苄基、N-1-(二苯基）甲基、Ν-Ξ苯甲基或（4-甲氧基苯基）二苯基甲基或Ν-Ρ;和Ν-横酷基保护基团，诸如Ν-二烷基氨基憐酸醋基团和Ν-对甲苯横酷基。在一个实 施方案中，所述保护基团为叔下基氧基幾基。
[0077] 可使用的其它簇基和氨基保护基团述于例如Τ.W.Greeneand P.G.Μ.Wilts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileyand Sons,化wYork, 1999 中。
[0078] 随后，将保护基团PG和适当时R3中的氮上存在的保护基团除去，得到式I化合 物。
[0079] 通过W下方式除去保护基团：例如在酸性或碱性条件下，或在极性质子性溶剂诸 如、水、醇和酸中或在合适的非质子性溶剂如CH2CI2X2H4CI2或提及的溶剂的混合物中氨解。 合适的酸的实例为肥1、Ξ氣乙酸、乙酸。合适的碱的实例为金属氨氧化物诸如化0H，金属 碳酸盐诸如K2CO3或有机碱如赃晚或Ξ乙胺。氨解可在0-4己Η2气氛下施用过渡金属催化 剂例如钮/炭进行。反应可在通常-40°C至20°C溫度进行。
[0080] 式VIII化合物可通过W下方式制备： 阳0川使式XI化合物
[0082]
[0083] 与LG-CH2-R3在碱存在下在极性非质子溶剂如DMF、THF或DMS0中，在-78 °C至 l〇〇°C溫度反应得到式VIII化合物。
[0084] 式LG-CH2-R3的烧化剂中的残基LG为合适的离去基团且可选自面素，诸如氯、漠、 舰；或选自横酷基醋，诸如甲横酸醋、甲苯横酸醋、硝基苯横酸醋（nosylate)、漠苯横酸醋 化rosylate)、Ξ氣甲横酸醋（triflate)或全氣下基横酸醋（nonaflate)。在一个实施方案 中，残基LG选自漠和氯。
[00化]适当时将R3中的氮W上文提及的合适氨基保护基团保护。
[0086] 保护基团PG可与式XI化合物的酸一起形成合适的醋，且如上所述针对式XII化 合物被限定。
[0087] 氨基保护基团PGi的实例为，但不限于二苯亚甲基化enzhy化ylene)和其它亚 胺类型保护基团。其它实例适于T.W.GreeneandP.G.M.Wuts:P;rotectiveGroupsin OrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileyandSons,NewYork, 1999 中。
[0088] 合适的碱为强到足够由式XI化合物形成締醇化物阴离子的全部碱。上述碱的实 例为碱金属氨基化物、金属氨化物或醇盐/酪盐（a化oxide)。一个实施方案中，所述碱可为 碱金属六甲基二娃基氨基化物化examethyldisilazide)(MHMD巧或裡碱化iHMDS)，其可市 售获得。可使用的其它碱为二异丙基氨基裡（LDA)或碱醇盐/酪盐，诸如叔下醇裡、叔下醇 钢或叔下醇钟，或乙醇裡、乙醇钢或乙醇钟。在另一个实施方案中，可是用氨化钢（NaH)。
[0089] 式VII、VIII、XI和XII化合物和化合物LG-CH2-R3中的R1、R2、R3、V和Y如上述 针对式I化合物所定义。如上文所提及，适当时可将R3中的氮W上文定义的合适氨基保护 基团保护。
[0090] 方法b:
[0091] 使式XIII化合物
[0092]
[0093] 与LG-CH2-R3在碱存在下反应得到式XIV化合物
[0094]
[0095] 两种酸基团上的保护基团PG各自独立地选自合适的醋保护基团如烷基、締丙基 或苄基，例如甲基、乙基、丙基、下基或叔下基。在一个实施方案中，式XIII和XIV化合物中 的保护基团W运样的方式进行选择：一个PG为乙基而另一个PG为叔下基。
[0096] 式LG-CH2-R3的烧化剂中的残基LG可选自面素，诸如氯、漠、舰；或选自横酷基醋， 诸如甲横酸醋、甲苯横酸醋、硝基苯横酸醋、漠苯横酸醋、Ξ氣甲横酸醋或全氣下基横酸醋。 在一个实施方案中，残基LG选自漠和氯。 阳097] 适当时将R3中的氮W上述方法a的多种氨基保护基团保护。
[0098] 合适的碱为强到足够由式VIII化合物形成締醇化物阴离子的全部碱。上述碱的 实例为碱金属氨基化物、金属氨化物或醇盐/酪盐。一个实施方案中，所述碱可为碱金属六 甲基二娃基氨基化物（MHMD巧或裡碱化iHMDS)，其可市售获得。其它碱为二异丙基氨基裡 (LDA)或碱醇盐/酪盐，诸如叔下醇裡、叔下醇钢或叔下醇钟或乙醇裡、乙醇钢或乙醇钟。
[0099] 可使用的溶剂为与碱性反应条件相容的溶剂，诸如酸或醇。酸的实例为，但不限于 四氨巧喃灯HF)、甲基叔下基酸（MTBE)、二嗯烧、二甲氧基甲烧（DME)或2-甲基四氨巧喃。 在一个实施方案中，使用THF。醇的实例为，但不限于，甲醇（MeOH)、乙醇巧thanol)、丙醇 (PrOH)、异丙醇（iPrOH)、下醇度uOH)和叔下醇（tBuOH)。在一个实施方案中，使用乙醇。
[0100] 取决于溶剂的凝固点和沸点W及反应步骤中使用的碱的性质，反应溫度范围 为-78°C至 100°C。 阳101] 随后通过用氨氧化物碱M0H处理选择性地除去式XIV化合物中的一个保护基团， 得到式XV化合物 阳 102]
阳103] 其中Μ为Li、化或K，在一个实施方案中，Μ为钢，在质子性溶剂如水或醇中，在一 个实施方案中，如果PG为乙醇，则溶剂为乙醇。
[0104] 然后使式XV化合物与叠氮化物源（其实例为，但不限于二苯基憐酷基叠氮化物 (DPPA))在碱存在下在合适的溶剂中反应，得到式XVI化合物 阳1化]
[0106] 可使用的碱为叔胺，例如Ξ乙胺、二异丙基乙基胺或Ξ下胺。可使用的溶剂为非 质子性溶剂如酸、醋、乙腊或苯衍生物。取决于溶剂的凝固点和沸点，所使用的溫度范围 为-20°C至 100°C。