用于治疗癌症或过度增殖性疾病的axl激酶抑制剂的制作方法

专利名称：：用于治疗癌症或过度增殖性疾病的axl激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明大体上涉及抑制蛋白激酶活性的化合物，以及与其有关的组合物和方法。
背景技术：
：癌症(和其它过度增殖性疾病)的特征在于不受控制的细胞增殖。对细胞增殖的正常控制的丧失经常看来像是作为对通过细胞周期控制进展的细胞途径的遗传性损害的结果出现。细胞周期包括DNA合成(S期)、细胞分裂或有丝分裂(M期)、和被称为间隙l(Gl)和间隙2(G2)的非合成阶段。M-期由有丝分裂和胞质分裂(分离为两个细胞)组成。细胞周期中的所有步骤都是由蛋白质磷酸化的顺序级联来控制的，并且蛋白质激酶的几个家族与执行这些磷酸化步骤有关。另外，与正常组织相比，在人肿瘤中许多蛋白质激酶的活性升高，并且这种升高的活性可能是由于许多因素，包括激酶水平升高或共活化剂或抑制性蛋白质的表达发生改变。细胞具有用于操纵从细胞周期的一个时期转变到另一个时期的蛋白质。例如，细胞周期蛋白是一个蛋白质家族，其浓度在整个细胞周期中升高和降低。细胞周期蛋白在适当的时间开启不同的细胞周期蛋白-依赖性蛋白质激酶(CDK)，其将细胞周期进展所必需的底物砩酸化。特定的CDK的特定时间的活性对于细胞周期进展的启动和协调都是必需的。例如，CDK1是最重要的细胞周期调节剂，其管理M-期活性。然而，已经鉴定了参与M-期的许多其它有丝分裂蛋白质激酶，其包括以下成员polo、aurora、和NIMA(Never-In-Mitosis-A)家族和与有丝分裂检查点、有丝分裂退出和胞质分裂有牵连的激酶。Axl是一种受体酪氨酸激酶(配体生长抑制特异性蛋白质6，Gas6)，其独特之处在于具有两个串联的免疫球蛋白样重复单位和两个粘连蛋白III型重复单位，是细胞粘着分子的常见特征。因此，其具有自己的家族，即酪氨酸激酶的Axl/Ufo亚家族。已经在许多人恶性肿瘤中表现出Axl/Gas6表达，包括卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌、子宫平滑肌瘤、子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌、乳腺癌、NSCLC、CML、AML、结肠癌、前列腺癌、各种淋巴瘤、和食道癌。因此，Axl原癌基因是用于发现和开发新治疗剂的有吸引力的和有价值的靶标。基于在多种人恶性肿瘤中的牵连，需要设计特异性的和选择性的抑制剂来治疗癌症和Axl激酶介导的和/或与之相关的其它病况。本发明满足这些需要并且提供其它相关利益。
发明内容本发明主要涉及具有以下一般结构(I)的化合物包括其立体异构体、前体药物和药学可接受的盐，其中L"l、L2、112和环部分A如本文中定义的。这些化合物可用于多种治疗应用，并且可用于治疗Axl激酶介导的和/或与之相关(至少部分相关)的疾病，例如癌症。因此，在本发明的一个方面中，本文中所述的化合物被配制为用于对有需要的受试者给药的药学可接受的组合物。在另一个方面中，本发明提供了用于治疗或预防Axl激酶介导的疾病(例如癌症)的方法，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予治疗有效量的本文中所述的化合物或包括所述化合物的药学可接受的组合物。另一个方面涉及抑制生物样品中的Axl激酶活性，所述方法包括使生物样品与本文中所述的化合物或包括所述化合物的药学可接受的组合物接触。另一个方面涉及抑制患者中的Axl激酶活性的方法，所述方法包括对患者给予本文中所述的化合物或包括所述化合物的药学可接受的组合物。通过参考以下的发明详述，本发明的这些和其它方面是显而易见的。为此，在本文中引用了某些专利和其它文献，以便更具体地阐述本发明的各个方面。这些文献中的每一个都被全文并入本文作为参考。发明详述本发明主要涉及具有以下式(I)的一般结构的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(I)包括其立体异构体、前体药物和药学可接受的盐，其中:环部分A选自其中L!为-NH-、-C(-S)NH-、-C(=S)NHS(=0)2-、或-C(ONH-;Ri为可选的，并且如果存在，则为哌嗪基；L2=-S(=0)2NH-、-S(-0)2-或-NH-;R2为杂环、被取代的杂环、或-C(-O)R，其中R为烷基；X为0、S或NH;Y在每次出现时独立地为囟素、卣代烷基或烷氧基；m为0、1、2或3;R3为-H、卣素、卣代烷基、卣代烷氧基、芳基或被取代的芳基；和R4为-H、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。在本发明的一个方面中，L为-NH-,其它变量如上述式(I)中定在这个方面的一个实施方案中，L为-NH-，环部分A为x八f^且其它变量如上述式(I)中定义的。在这个方面的另一个实施方案中，Li为-NH-，环部分A为^"n,且其它变量如上述式(I)中定义的。在本发明的另一个方面中，L为-C(-S)NH-,其它变量如上述式(I)中定义的。在本发明的这个方面的一个实施方案中，L！为-C(-S)NH-，环部分A为&且其它变量如上述式(I)中定义的。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，L为-C(-S)NH-，环部分A为&，R4为杂芳基或被取代的杂芳基，其它变量如上述式(I)中定义的。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，L为-C(-S)NH-,环部分A为R4，R,为-H或烷基，其它变量如上述式(I)中定义的。义的。在本发明的又一个方面中，In为-C(-S)NHS—0)厂且其它变量如上述式(I)中定义的。在这个方面的一个实施方案中，L为-C(=S)NHS(=0)2-，环部分A为R4，其它变量如上述式(I)中定义的。在本发明的又一个方面中，L为-C(-O)NH-，其它变量如上述式(I)中定义的。在这个方面的一个实施方案中，Li为-C(-O)NH-，环部分A为R4，其它变量如上述式(I)中定义的。除非另有说明，在说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下讨论的含义"烷基"是指具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选曱基、乙基、丙基、或2-丙基。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基等；而饱和的支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性的饱和环状烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH厂环己基等；而不饱和的环状烷基包括环戊烯基、环己烯基、-CH广环己烯基等。环状烷基在本文中还称为"环烷基"。不饱和的烷基包含在相邻碳原子之间的至少一个双键或三键(分别称为"烯基"或"炔基")。代表性的直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-曱基-1-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-l-丁炔基等。"亚烷基"是指具有1-6个碳原子的直链饱和二价烃基，具有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，辨如，亚曱基、亚乙基、2，2-二曱基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等，优选亚曱基、亚乙基、或亚丙基。"环烷基"是指具有3-8个碳原子的饱和的环状烃基，辦如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。"烷氧基"是指残基-0Ra，其中Ra为上述定义的烷基，辦如，曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。"卤素"是指氟、氯、溴、或碘，优选氟和氯。"卣代烷基"是指被一个或多个、优选一个、两个、或三个相同或不同的卣素原子取代的烷基，-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC13等。"卤代烷氧基"是指残基-0Rb，其中Rb如上述定义的囟代烷基，辦如，三氟曱氧基、三氯乙氧基、2,2-二氯丙氧基等。"酰基"是指残基-C(0)R。，其中R。为氢、烷基、或如本文中上述定义的囟代烷基辨如，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丁酰基等。"芳基"是指具有完全共轭的7T电子系统的具有6-12个碳原子的全碳的单环或稠环的多环(即，多个环共享相邻的碳原子对)基团。芳基基团实例为但不限于苯基、萘基、和蒽基。所述芳基基团可以是被取代的或未被取代的。在被取代时，所述芳基基团可以被一个或多个、更优选一个、两个、或三个、更优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基(其中所述烷基可任选地被一个或两个取代基取代)、卣代烷基、卣素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、卣代烷基、闺代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中所述芳基、杂芳基、碳环或杂环可任选地被取代)。"杂芳基"是指具有5-12环原子的单环或稠环(即，多个环共享相邻的原子对)基团，包含一个、两个、三个或四个选自N、0、或S的环杂原子，其余的环原子是C，并且另外，具有完全共轭的7T电子系统。未被取代的杂芳基基团的实施例为但不限于吡咯、呋喃、瘗吩、咪唑、，，恶唑、噢唑、吡唑、吡咬、嗜咬、会啉、异查啉、嘌呤、三唑、四唑、三溱、和呼唑。所述杂芳基基团可以是被取代的或未被取代的。在被取代时，所述杂芳基基团被一个或多个、优选一个、两个、或三个、更优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基(其中所述烷基可任选地被一个或两个取代基取代)、囟代烷基、卣素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、囟代烷基、g代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中所述芳基、杂芳基、碳环或杂环可任选地被取代)。"碳环"是指具有3-14个环碳原子的饱和的、不饱和的或芳香族的环状系统。术语"碳环"无论是饱和或部分不饱和的，都是指任选地被取代的环。术语"碳环"包括芳基。术语"碳环"还包括稠合于一个或多个芳香族或非芳香族环的脂肪族环，例如在十氢化萘或四氢化萘的情况中，其中残基或连接点在脂肪族环上。所述碳环基团可以是被取代的或未被取代的。在被取代时，所述碳环基团被一个或多个、优选一个、两个、或三个、更优选一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基(其中所述烷基可任选地被一个或两个取代基取代)、g代烷基、卣素、羟基、烷氧基、巯基、烷硫基、氰基、酰基、硝基、g代烷基、自代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基二烷基氨基、芳基、杂芳基、碳环或杂环(其中所述芳基、杂芳基、碳环或杂环可任选地被取代)。"杂环"是指具有3-14个环原子的饱和的、不饱和的或芳香族的环状系统，其中一个、两个或三个环原子是选自N、0、或S(0h(其中m为0-2的整数)的杂原子，其余的环原子是C,其中一个或两个C原子可任选地被羰基基团代替。术语"杂环"包括杂芳基。所述杂环可任选地独立地^皮一个或多个、优选一个、两个、或三个取代基取代，所述取代基选自烷基(其中所述烷基可任选地被一个或两个取代基取代)、卣代烷基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氨基烷基、环烷基烷基氨基烷基、氰基烷基、g素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羧基烷基、氨基烷基、烷13基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环(其中所述芳基、杂芳基、碳环或杂环可任选地被取代)、芳烷基、杂芳烷基、饱和或不饱和的杂环氨基、饱和或不饱和的杂环氨基烷基、和-C0Rd(其中Rd为烷基)。更具体地，术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、2，2-二曱基-1,3-二氧杂环戊烷、哌啶子基、N-曱基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-曱基吡咯烷-3-基、吡咯烷子基、吗啉子基、4-环丙基甲基哌嗪子基、硫代吗啉子基、硫代吗啉子基-l-氧化物、硫代吗啉子基-l，l-二氧化物、4-乙基氧基羰基哌溱子基、3-氧代哌溱子基、2-咪唑烷酮、2-吡咯烷酮、2-氧代高哌嗪子基、四氢嘧咬-2-酮、及其衍生物。在某些实施方案中，所述杂环基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自卣素、烷基、被羧基取代的烷基、酯、羟基、烷基氨基、饱和或不饱和的杂环氨基、饱和或不饱和的杂环氨基烷基、或二烷基氨基。"任选的"或"任选地"是指随后描述的事件或情况可能但不一定发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生和其中所述事件或情况不发生的情况。例如，"任选地被烷基基团取代的杂环基团"是指该烷基可以但不必需存在，并且该描述包括其中杂环基团被烷基基团取代的情况和其中杂环基团未被烷基基团取代的情况。最后，本文中使用的术语"被取代的"是指其中至少一个氢原子被取代基代替的任何上述基团(例如，烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环等)。在氧代取代基("=0")的情况中，两个氢原子被替换。本发明范围内的"取代基"包括卣素、羟基、氧代、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、硫烷基、g代烷基(辦如，《F3)、羟基烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烷基、被取代的杂芳基烷基、杂环、被取代的杂环、杂环烷基、被取代的杂环烷基、-NReRf、-NReC(-O)Rf,-NReC(=0)NReRf、-NReC(=0)0Rf-NReS02Rf、-0Re、-C(=0)Re-C(-0)0Re、-C(=0)NReRf、-0C(-0)NReRf、-SH、-SRe、-S0Re、-S(=0)2Re、-0S(=0)2Re、-S(=0)20Re，其中Re和Rf相同或不同且独立地为氢、烷基、囟代烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基.杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烷基、被取代的杂芳基烷基、杂环,被取代的杂环、杂环烷基或被取代的杂环烷基。在上述结构(I)的更具体的方面中，L为-C(=S)NH-、-C(-S)NHS(-0)广、或-C(-O)NH-,且R!为哌噪基。在结构(I)的更具体的方面中，Ri为哌溱基，环部分A为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>并且化合物具有以下结构(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(II)在上述结构(I)和(II)的更具体的方面中，L尸-S(=0)2NH-。在结构(I)和(II)的更具体的方面中，R2为杂芳基、被取代的杂芳基、或-C(-O)R，其中R为烷基;在结构(I)和(II)的更具体的方面中，R2为-C(-0)R,其中R为烷基，或R2选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rs为-H或烷基，辦如，d-C4烷基。在上述结构(I)和(II)的更具体的方面中，FU为-H、离素、卣代烷基、囟代烷氧基、苯基或被取代的苯基。在上述结构(I)和(II)的更具体的方面中，l为其中Z的每次出现独立地为H、烷氧基、卣素或卣代烷基囟代烷氧基、-线、-NH「CN、-S(=0)2CH3并且其中m为0、1、2或3。在上述结构(I)的更具体的方面中，Li为-NH-且I^不存在。间排列方面有斤不同-的化合物称为^"异'构体:。在原子^的空;司排列方面不同的异构体称为"立体异构体"。彼此为非镜像的立体异构体被称为"非对映异构体"，彼此为不能重叠的镜像的那些被称为"对映异构体"。在化合物具有不对称中心时，例如其结合于四个不同的基团时，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且可以通过CahnandPrelog的R-和S-顺序规贝'J来4翁述(Cahn，R.，Ingold，C.和Prelog,V.Angew.Chem.78:413-47，1966;Angew.Chem.Internat.Ed.Eng.5:385-415,511，1966)或者通过其中分子使平面偏振光旋转的方式来描述并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体存在或作为其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物被称为"外消旋混合物"。本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，这种化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有说明，在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名意在包括单独的对映异构体及其混合物(无论是否为外消旋的)。用于判断立体化学和分离立体异构体的方法是本领域中公知的(参见在AdvancedOrganicChemistry,第四版,第四章，March,J.，JohnWileyandSons,NewYorkCity,1992中的讨论)。本发明的化合物可以表现出互变异构和结构同分异构现象。本发明包括具有调节Axl激酶活性的能力的任何互变异构或结构同分异构形式及其混合物，而不限于任何一种互变异构或结构同分异构形式。考虑到本发明的化合物被生物体(例如人类)体内的酶所代谢以产生可以调节蛋白质激酶活性的代谢物。这种代谢物在本发明范围内。本发明的化合物或其药学可接受的盐可以直接对人类患者给药，或者可以在药物组合物中给药，在药物组合物中，前述物质与适合的载体或赋形剂混合。用于药物的配制和给药的技术可以在例如Remington'sPharmacologicalSciences,MackPublishingCo.,Easton，PA(最新版本)中找到。"药物组合物"是指一种或多种本文中所述的化合物、或其药学可接受的盐或前体药物与其它化学组分(例如药学可接受的赋形剂)的混合物。药物组合物的目的在于促进对生物体给予化合物。"药学可接受的赋性剂，，是指被添加到药物组合物中用于进一步促进化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钩、各种糖、各种淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。"药学可接受的盐"是指是指保持母体化合物的生物有效性和性能的那些盐。这种盐可以包括(l)酸加成盐，其通过使母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸反应得到，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、和高氯酸等，所述有机酸例如乙酸、草酸(D)-或(L)-苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等，优选所述酸为盐酸或(L)-苹果酸；或(2)在母体化合物中存在酸性质子时通过被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子)代替二形成的盐；或与有机碱配位形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等。本发明的化合物还可以作为前体药物起作用或者被设计为前体药物来起作用。"前体药物"是指在体内转化为母体药物的药物。前体药物经常是有用的，因为在一些情况中，它们可以比母体药物更容易给药。它们可以例如通过口服给药而生物可利用，而母体药物则不能。前体药物还可以具有优于母体药物的改善的在药物组合物中的溶解度。前体药物的示例性为但不限于作为酯("前体药物")、磷酸盐或酯、酰胺、氨基曱酸酯或脲给药的本发明化合物。"治疗有效量"是指在某种程度上减轻所治疗的病症的一种或多种症状的所给予的化合物的量。对于癌症的治疗，治疗有效量是指具有如下作用的量(l)减小肿瘤的大小；(2)抑制肿瘤转移；(3)抑制瘤生长；和/或(4)减轻与癌症有关的一种或多种症状。术本文中使用的术语"蛋白质激酶介导的病况"或"疾病"是指其中已知蛋白激酶起作用的任何疾病或其它有害病况。术语"蛋白激酶介导的病况"或"疾病"还指通过用蛋白激酶抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病况。这种包括包括但不限于癌症和其它过度增殖性疾病。在某些实施方案中，癌症为结肠、乳房、胃、前列腺、胰腺、或卵巢组织的癌症。本文中使用的术"Axl激酶介导的病况"或"疾病"是指其中已知其中Axl激酶过度表达、过度活化和/或起作用的任何疾病或其它有害病况。术语"Axl激酶介导的病况"还指通过用Axl激酶抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病况。如本文中使用的，"给予"或"给药"是指将本发明的化合物或其药学可接受的盐或包含本发明化合物或其药学可接受的盐的本发明的药物组合物递送给生物体，以便预防或治疗蛋白激酶相关病症。适合的给药途径可以包括但不限于口服、直肠、跨粘膜、或肠内给药，或者肌肉内、皮下、髓内、鞘内、直接的心室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内或眼内注射。在某些实施方案中，优选的给药途径是口服和静乐K内。做为选择，化合物可以以局部而不是系统的方式给予，例如通过将化合物直接注射到实体瘤中(通常为储库或持续释放制剂)。此外，可以将药物在靶向药物递送系统中给药，例如在包衣有肿瘤特异性抗体的脂质体中给药。用这种方法，脂质体可以靶向肿瘤并被肿瘤选择性地吸收。本发明的药物组合物可以通过本领域中公知的工艺生产，例如，借助于常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制备、粉碎、乳化、包封、截留、或低压冻干工艺。用于本发明的药物组合物可以以任何常规的方式来配制，使用一种或多种生理学可接受的载体，包括促进将活性化合物制备为可以药学使用的制备物的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选的给药途径。对于注射来说，本发明的化合物可以在水溶液中配制，优选配制在生理学相容的緩沖液中，例如Hanks溶液、林格溶液、或生理盐水緩沖液。对于跨粘膜给药，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂通常是本领域中已知的。对于口服给药，化合物可以通过将活性化合物与本领域中公知的药学可接受的栽体合并来配制。这种载体使得本发明的化合物可被配制为用于由患者口服摄取的片剂、丸剂、锭剂、糖衣丸、胶嚢、液体、凝胶剂、糖浆、浆液、悬浮液等。用于口服应用的药物制剂可以使用固体赋形剂来生产，任选地研磨得到的混合物，并在需要的情况下加入其它适合的助剂，之后将混合物加工为颗粒，用于获得片剂或糖衣丸的核心。有用的赋形剂特别是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制备物，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉和马铃薯淀粉和其它材料，例如明胶、黄蓍胶、曱基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸。还可以使用盐例如海藻酸钠。为糖衣丸核心提供适合的包衣。为此，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣丸包衣添加染料或颜料，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。可以口服使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合式胶嚢、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软的密封胶嚢。推入配合式胶嚢可以包含与填料例如乳糖、粘结剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶嚢中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适合的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。还可以在这些制剂中添加稳定剂。还可以使用的药物组合物包括硬胶嚢。胶嚢或丸剂可以被包装在棕色玻璃或塑料瓶中，以使活性化合物避光。包含活性化合物胶嚢制剂的容器优选在经过控制的室温(15-3(TC)储存。对于通过吸入给药，用于本发明的化合物可以方便地以气雾剂喷雾的形式递送，使用加压的包装或雾化器和适合的推进剂例如但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟代曱烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压的气雾剂的情况中，可以通过提供阀来控制剂量单元，以递送计量的量。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶嚢和药盒可以配制为包含化合物和适合的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。化合物还可以配制为用于非肠道给药，例如，通过快速浓注或连续输注给药。注射用制剂可以作为单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。组合物可以为例如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液、或乳剂的形式，并且可以包含配制试剂例如助悬剂、稳定化剂和/或分散剂。用于非肠道给药的药物组合物包括活性化合物的水溶性形式的水溶液，例如但不限于活性化合物的盐。另外，可以在亲脂性媒介物中制备活性化合物的悬浮液。适合的亲脂性媒介物包括脂肪油，例如芝麻油、合成脂肪酸酯例如油酸乙酯和甘油三酯、或例如脂质体的材料。含水注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可以包含适合的稳定剂和/或升高增加化合物溶解度以允许制备高浓度溶液的试剂。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用之前用适合的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造。化合物还可以使用例如常规的栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)配制为直肠用组合物，例如栓剂或保留灌肠剂。除了前述的制剂之外，化合物还可以配制为储库制备物。这种长效作用制剂可以通过植入(例如，皮下或肌肉内)、或通过肌肉注射给药。本发明的化合物可以与适合的聚合物或疏水性物质(例如，与药理学可接受的油配制为乳剂)、与离子交换树脂、或作为微溶的衍生物(例如但不限于微溶的盐)配制为用于这种给药途径。用于本发明的疏水化合物的药用载体的非限制性实例为共溶剂系统，包括节醇、非极性表面活性剂、与水可互溶的有机聚合物和水相例如VPD共溶剂系统。VPD为含3"/。w/v节醇、8。/。w/v非极性表面活性剂聚山梨酸酯80、和65%w/v聚乙二醇300的无氷乙醇溶液。VPD共溶剂系统(VPD:D5W)包含用5%葡萄糖水溶液以1:1稀释的VPD。这种共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，并且本身在系统给药时产生低的毒性。当然，这种共溶剂系统的比例可以显著变化而不破坏其溶解度和毒性特征。此外，共溶剂的组分可以变化例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂代替聚山梨酸酯80;聚乙二醇的级分大小可以变化；可以使用其它生物相容的聚合物代替聚乙二醇，例如，聚乙烯基吡咯烷酮；和可以使用其它糖或聚糖代替葡萄糖。或者，可以使用用于疏水性药用化合物的其它递送系统。脂质体和乳液是已知用于疏水性药物的运载工具或载体的实例。另外，还可以使用某些有机溶剂例如二曱基亚砜，尽管通常是以更大的毒性为代价。另外，化合物可以使用持续释放系统递送，例如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基体。已经确定了各种持续释放材料并且是本领域技术人员已知的。取决于化学性质，持续释放胶嚢可以释放化合物达几周直到超过100天。取决于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用用于蛋白质稳定化的另外的策略。本文中的药物组合物还可以包括适合的固相或胶体相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和聚合物例如聚乙二醇。许多本发明的调节蛋白激酶的化合物可以作为生理学可接受的盐提供，其中所要求保护的化合物可以形成带负电或带正电的物质。其中化合物形成带正电部分的盐的实例包括但不限于季铵(如本文中其它地方定义的)；盐例如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐，其中季铵基团的所述氮原子为与适当的酸反应的本发明所选化合物的氮。其中本发明化合物形成带负电物质的盐包括但不限于通过使化合物酯的羧酸基团与适当的碱(例如，氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(K0H)、氢氧化钙(Ca(0H)2)等)反应所形成的钠、钾、钩和镁盐。适合用于本发明的药物组合物包括其中包含足以实现预定目的(例如，调节蛋白激酶活性和/或治疗或预防蛋白激酶相关病症)的量的所述活性成分的组合物。更具体地，治疗有效量是指有效预防、减轻或改善疾病症状或延长所治疗的受试者存活的化合物的量。治疗有效量的判断在本领域技术人员的能力范围内，特别是在考虑到本文中提供的发明详述的情况下。对于在本发明的方法中使用的任何化合物，最初可以从细胞培养试验估算治疗有效量或治疗有效剂量。然后，可以将该剂量配制为用于动物模型，以便实现包括在细胞培养中测定的ICs。(即，实现蛋白激酶活性最大抑制的一半所需的试验化合物浓度)在内的循环浓度范围。然后这种信息可以用于更精确地确定在人类中的有用剂量。本文中所述化合物的毒性和治疗效能可以通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学操作来测定，例如，测定对于试验化合物的IC5。和LDs。(二者都在本文中的其它地方讨论)。得自这些细胞培养试验和动物研究的数据可用于配制用于人类的剂量范围。所述剂量可以取决于使用的剂型和利用的给药途径。确切的制剂、给药途径和剂量可以通过单独的医生在考虑患者情况来选择。(参见，例如，Goodman&Gilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第三章，第9版，Ed.byHardman，J.和Limbard，L.,McGraw-Hill，NewYorkCity，1996，p.46.)可以分别地调节剂量量和间隔，以提供足以维持激酶调节作用的活性物质的血浆水平。这些血浆水平称为最小有效浓度(MEC)。MEC对于每种化合物是变化的，但是可以从体外数据来估计，例如，可以使用本文中所述的试验来确定实现激酶的50-90%抑制所需的浓度。实现MEC所需的剂量取决于个体的特征和给药途径。HPLC试验或生物测定法可用于确定血浆浓度。还可以使用MEC值测定剂量间隔。应该使用维持使血浆水平在10-90%、优选30-90%、最优选50-90°/的时间高于MEC的方案来给予化合物。目前，本发明化合物的治疗有效量可以为每天约2.5mg/m2-1500mg/m2。另外的说明性的量为0.2-1000mg/qid、2-500mg/qid、和20-250mg/qid。在局部给药或选择性摄取的情况中，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关，并且可以使用本领域中已知的的其它操作来测定正确的剂量量和间隔。当然，给药的组合物的量取决于所治疗的受试者、病患的严重程度、给药的方式、处方医生的判断等。如果需要，组合物可以作为包装或分配器装置存在，例如FDA批准的药包，其可以包含一个或多个包含活性成分的单位剂型。包装可以包括例如金属箔或塑料薄膜，例如泡罩包装。包装或分配器装置可以伴随用于给药的指示。包装或分配器还可以伴随有与管理生产的政府机构规定形式的容器、药物的使用或销售有关的注意事项通知书，该注意事项通知书反映所述机构批准组合物的格式或人或兽用给药的格式。这种注意事项通知书可以是例如由美国食品与药物管理局批准用于处方药的标签或被批准产品的插页。在相容的药用载体中配制的包括本发明化合物的组合物还可以制备为、置于适当的容器中、并加标签，用于治疗所指出的病况。在标签指出的适合的病况可以包括治疗肿瘤、抑制血管生成、治疗纤维化、糖尿病等。如上所述，本发明的化合物和组合物可用于由蛋白质激酶介导的多种疾病和病况，包括由Axl激酶介导的疾病和病况。这种疾病可包括例如但不限于癌症，例如肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、燕麦细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肛区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如，子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、霍奇金氏病、肝细胞性癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(例如，曱状腺、胰腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌(特别是激素难以治疗的)、慢性或急性白血病、儿童期的实体瘤、嗜伊红细胞增多症、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症(例如，肾细胞癌、肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系统的赘生物(例如，原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、髓母细胞瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、Barrett食管(恶性前综合征)、赘生性皮肤病、银屑病、萆样真菌病和良性前列腺肥大、糖尿病相关疾病(例如糖尿病性视网膜病、视网膜缺血、和视网膜新生血管形成)、肝硬化、血管生成、心血管疾病(例如动脉粥样硬化)、免疫性疾病例如自身免疫性疾病和肾病。本发明的化合物可用于与一种或多种其它化疗剂组合。可以根据任何药物-药物反应来调节本发明化合物的剂量。在一个实施方案中，化疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂例如CAMPTOSAR(伊立替康)、生物反应调节物、抗激素、抗血管生成剂例如MMP-2、MMP-9和C0X-2抑制剂、抗雄激素、柏配位复合物(顺铂等)、被取代的脲例如羟基脲；曱基肼衍生物，例如，丙卡巴肼；肾上腺皮质抑制剂，例如，米托坦、氨鲁米特、激素和激素拮抗药例如肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松)、孕激素(例如，已酸羟孕酮)、雌激素(例如，乙烯雌酚(diethylstilbesterol))、抗雌激素药例如他莫昔芬、雄激素例如丙酸睾酮、和芳香酶抑制剂例如阿那曲喳、和AROMASIN(依西美坦)。的或进一步与甲酰四氩叶酸组合的氟尿嗜啶(5-FU);其它嘧咬类似物例如UFT、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷、烷基磺酸酯例如，白消安(用于治疗慢性粒细胞性白血病)、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙咬类，24例如，苯佐替派、卡波醌、美妥替哌、和乌瑞替派；乙烯亚胺和曱基蜜胺类例如，六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟曱蜜胺；和氮芥类，例如，苯丁酸氮芥(用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血病和非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺(用于治疗霍奇金氏病、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、魏尔姆瘤和横紋肌肉瘤)、雌莫司汀、异环磷酰胺、新氮芥(novembrichin)、泼尼莫司汀和乌拉莫司汀(用于治疗原发性血小板增多、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金氏病和卵巢癌)；和三嗪类，例如，达卡巴。秦(用于治疗软组织肉瘤)。于叶i类似物，例如'，甲氨蝶呤(用于治疗急性淋巴细k性白血病、、绒膜癌、蕈样霉菌病(mycosisfungiodes)、乳腺癌、头颈癌和骨原性肉瘤)和蝶罗呤；和嘌呤类似物例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤，其可用于治疗急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、和慢性粒细胞性白血病。但不限于长春花生物碱类，例如，长春碱(用于治疗乳房癌和睾丸癌)、长春新碱和长春地辛；表鬼臼毒素类，例如，依托泊苷和替尼泊苷，二者都用于治疗睾丸癌和卡波济氏肉瘤；抗生素化疗剂，例如，柔红霹素、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素(用于治疗胃癌、宫颈癌、结肠癌、乳房癌、膀胱癌和胰腺癌)、放线菌素D、替莫唑胺、普卡霹素、博来霉素(用于治疗皮肤癌、食管癌和泌尿生殖道癌)；和酶促化疗剂例如左天冬酰胺酶。有用的COX-II抑制剂的实例包括Vioxx、CELEBREX(塞来昔布)、伐地昔布、帕瑞昔布(paracoxib)、罗非昔布、和Cox189。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在W096/33172(1996年10月24日公开)、W096/27583(在1996年3月7日公开)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日提交)、W098/07697(1998年2月26日公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918(1998年8月13日公开)、WO98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7月16日/〉开)、欧洲专利公布606，046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公布931，788(1999年7月28日7>开)、WO90/05719(1990年5月31日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、W099/52889(1999年10月21日公开)、W099/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日提交)、美国专利5，863，949(1999年1月26日公布)、美国专利5,861,510(1999年1月19日公布)、和欧洲专利公布780,386(1997年6月25日公开)，所述文件都被全文并入本文作为参考。优选的醒P-2和MMP-9抑制剂是具有很少或没有抑制丽P-1活性的那些。更优选的是相对于其它基质金属蛋白酶(即，MMP-1、匪P-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12、和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。可用于本发明的MMP抑制剂的一些具体实例为AG-3340、R032-3555、RS13-0830，和选自以下的化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-曱酸羟基酰胺；(2R，3幻1-[4-(2-氯-4-氟-千基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-曱酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-曱酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(l-羟基氨基曱酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-曱酸羟基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)l-[4-(4-氟-2-甲基苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-l-曱基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-曱酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-曱酸羟基酰胺；以及这些化合物的药学可接受的盐和溶剂合物。其它抗血管生成药、其它COX-II抑制剂和其它MMP抑制剂也可以用于本发明。本发明的化合物还可以与其它信号转导抑制剂一起使用，例如可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)响应的药物，例如EGFR抗体、EGF抗体、和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮细胞生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制物，例如结合于erbB2受体的有机分子或抗体，例如隨CEPTIN(Genentech，Inc.,SouthSanFrancisco,CA)。EGFR抑制剂描述在例如WO95/19970(1995年7月27日公开)、WO98/14451(1998年4月9日公开)、WO98/02434(1998年1月22日公开)、和美国专利5，747,498(1998年5月5日公布)中，且这些物质可如前所述用于本发明。EGFR-抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR22Mab(ImCloneSystems,Inc.,NewYork,NY)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(BoehringerIngelheim)、MDX-447(MedarexInc.,A腿ndale，NJ)、和0LX-103(Merck&Co.,WhitehouseStation,NJ)、以及EGF融合毒素(SeragenInc.,Hopkinton，MA)。这些和其它EGFR抑制剂可用于本发明中。VEGF抑制剂例如SU-5416和SU-6668(SugenInc.，SouthSanFrancisco,CA)也可以与本发明的化合物组合。VEGF抑制剂描述在例如W001/60814A3(2001年8月23日公开)、W099/24440(1999年5月20日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、W095/21613(1995年8月17日公开)、W099/61422(1999年12月2日公开)、美国专利5，834，504(1998年11月10日/〉布)、WO01/60814、WO98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利5，883，113(1999年3月16日公布)、美国专利5,886,020(1999年3月23日公布)、美国专利5,792,783(1998年8月11日公布)、W099/10349(1999年3月4日公开)、W097/32856(1997年9月12日公开)、W097/22596(1997年6月26日公开)、W098/54093(1998年12月3日公开)、WO98/02438(1998年1月22日乂〉开)、W099/16755(1999年4月8日/〉开)、和WO98/02437(1998年1月22日公开)中，所述文件都被全文并入本文作为参考。可用于本发明的一些特定的VEGF抑制剂的其它实例为函62(CytranInc.，Kirkland，WA);Ge織tech，Inc.的抗-VEGF单克隆抗体；和angiozyme(—种得自Ribozyrae(Boulder,CO)和Chiron(Emeryville，CA)的合成的核糖酶)。这些和其它VEGF抑制剂可以如本文中所述用于本发明。此外，pErbB2受体抑制剂例如GW-282974(GlaxoWellcomepic)、和单克隆抗体AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.,TheWoodlands,TX)和2B-1(Chiron)可以与本发明化合物组合，例如在WO98/02434(1998年1月22日公开)、W099/35146(1999年7月15日公开)、W099/35132(1999年7月15日公开)、WO98/02437(1998年1月22日公开)、WO97/13760(1997年4月17日公开)、WO95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5，587'458(1996年12月24日公布)、和美国专利5，877，305(1999年3月2日公布)中指出的那些，所述文件都全部因此全文并入本文作为参考。可用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述在美国专利6，284，764(2001年9月4日公布)中，所述专利被全文并入本文作为参考。根据本发明，上述的PCT申请、美国专利、和US临时申请中描述的erbB2受体抑制剂化合物和物质、以及抑制erbB2受体的其它化合物和物质可以与本发明的化合物一起使用。本发明的化合物还可以与用于治疗癌症的其它药物一起使用，包括但不限于能够增强抗癌免疫响应的药物，例如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体、和能够阻断CTLA4的其它药物；和抗增殖药，例如其它法呢基蛋白质转移酶抑制剂例如在美国专利6，258，824Bl的
背景技术：
部分中引用的参考文献中所述的法呢基蛋白质转移酶抑制剂。上述方法还可以与放射治疗联合，其中与放射治疗联合的所述本发明化合物的量有效治疗上述疾病。用于给予放射治疗的技术为本领域中已知的，并且这些技术可用于本文中所述的联合治疗。本发明化合物在这种联合治疗中的给药可以如本文中所述来决定。参考以下非限制性实施例进一步理解本发明。实施例AXL激酶抑制剂的鉴定本发明的代表性实施例阐述在下列表1、2和3中。表1作为Axl激酶抑制剂的逸吩并嘧咬系列<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表2作为Axl激酶抑制剂的吡咯并嗜咬系列<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例结构5人tA/〔〕AH6J[^J0n一n、v7〔〕—％J卜1oDv、8C〕《o义产。、v9。/P^^〔n〕《。Sn"^"""^10f、A《。1112w广u飞工、o0、130〔N〕《。s、、、人^乂149，"。I30<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>代表性化合物的一般合成非i化'a，"iwiy化,*邻■作来制备，如以下一般反应图解和实施例中所述。图解15-芳基吡咯并[2，3-d]嗜啶化合物的一般合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>X,Y=H,F,CI,CF3,CN,CH3,OCH3,NH2,N(CH3)2,OCF3,SF5.实施例274-氯-5-碘-7-苯磺酰基-7F吡咯并[2，3-D]嗜啶^-NMR(CD3OD/400MHz):8.75(s，1H)，8.22(dm，6.5Hz，2H)7.94(s，1H),7.68(tm，/=8.6Hz，1H),7.55(tm，/=8.6Hz，2H)。MS(ES+，m/z):419.9(M++1，100.0)。实施例287-苯磺酰基-4-氯-5-(4-曱氧基苯基)-7^吡咯并[2，3-D]嘧啶^-NMR(CDCl3/400MHz):8.76(s，1H)，8.23(d，/=7.9Hz，2H)，7.70(s，IH)，7.65(t，/=7.6Hz，IH)，7.55(t，/=7.6Hz，3H)，7.37(d，/=8.5Hz，2H)，6.95(d，/=8.6Hz，2H)，3.84(s，3H)。MS(ES+，m/z):400.0(M++1，100.0)，402.0(M++1，45.0)。实施例294-哌嗪-5-(4-曱氧基苯)-7V-吡咯并[2，3-D]嘧啶力-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.27(s，IH)，7.38(dd，/=6.5,2.lHz，2H)，7.12(s，1H)，6.95(dd，/=6.5，2.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.29(m，4H)，2.63(m，4H)。MS(ES+，m/z):310.1(M++1，100.0)。实施例8舲(4-(4-(5-(4-曱氧基苯基)-7V-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰氨基)苯基磺酰基)乙酰胺^-画R(CD3OD/40OMHz):8.32(s，1H)，7.79(d，/-8.9Hz，2H)，7.42(d,/=8.9Hz，2H)，7,35(d，/=8.9Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.Ol(d，/=8.9Hz，2H)，3.83(s，3H),3.80(m，4H)，3.37(m，4H)，1.85(s，3H)。MS(ES+，m/z):566.1(M+十l，100.0)。实施例933(4-(y^(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(5-(4-曱氧基苯基)-(7F吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代曱酰胺'H-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.31(s，1H)，7.74(d，/=8.9Hz，2H)，7.34(d，/-8.9Hz，4H)，7.13(s，1H)，6.95(d,/=8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.78(m，4H)，3.40(m，4H)，2.80(q，/=7.5Hz，2H)，1.27(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):636.1(M++1，100.0)。实施例304-氯-5-(4-曱氧基苯)-7^吡咯并[2，3-D]嘧啶'H-NMR(CD30D/400MHz):8.51(s，1H)，7.47(d，/=8.9Hz，2H)，7.37(s,1H)，6.92(d，/=8.9Hz，2H)，3.82(s，3H)。MS(ES+,m/z):260.0(M++1，100.0)。实施例314-氯-5-(4-三氟甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶^-NMR(CD30D/400MHz):8.58(s，1H)，7.72(m，4H)。MS(ES+，m/z):298.0(M++1，100.0)。实施例324-哌嗪-5-(4-三氟曱基苯)-沪苯磺酰基-7^"吡咯并[2，3-D]嘧啶力-NMR(CD3OD/40QMHz):8.60(s，1H)，7.96(m,4H)，2.93(m，8H)。MS(ES+,m/z):348.1(M++1，100.0)。实施例10#-(4-(5-乙基-l,3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-7#-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰胺力-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.14(s，1H)，7.51(d，/=8.5Hz，2H)，7.44(dd，/=7.5Hz，4H)，7.09(d，/=8.5Hz，2H)，7.07(s:1H)，3.56(t，/-4.4Hz，4H),3.19(t,/=4.4Hz,4H)，2.76(q，/=7.5Hz，2H)，0.92(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):674.1(M++1,100.0)。实施例11舲(4-(f噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-7V-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代曱酰胺^-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):7.97(s，1H)，7.38(d，/=6.8Hz，2H)，7.29(d，/=1.7Hz，4H)，7.00(d，/-6.8Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.57(d，/=4.6Hz，1H)，6.19(d，/-4.6Hz,1H)，3.42(t，/=4.4Hz，4H)，3.03(t，/=4.4Hz，4H)，2.75(q，/=7.5Hz，2H)，0.90(t,/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):645.1(M++1,100.0)。实施例12f(4-(4-甲基哌嗪-l-基磺酰基)苯基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-7#-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰胺^-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.20(s，1H),7.46(m，6H),7.28((i，/=8.5Hz,2H)，7.ll(s，1H)，3.63(t，/=4.4Hz，4H)，3.26(t，/=4.4Hz，4H)，2.86(t，/=4.5Hz，4H),2.30(t，/=4.5Hz，4H)，2.07(s，3H)，0.90(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):645.2(M++1，30.0)。实施例13^(4-OV-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-7#-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-1-曱酰胺'H-腿(CD30D/CDCl3/楊MHz):8.35(s，1H)，7.73(d，/=8.9Hz，2H)，7.69(m，4H)，7.37(d，/=8.9Hz，2H)，7.36(s，1H)，3.35(m，8H)，3.26(t，/=4.4Hz，4H)，2.79(q，/=7.5Hz，2H),1.23(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):658.0(M++1，100.0)。实施例334-哌溱-5-(4-三氟曱基-3-氯苯)-沪苯磺酰基-7F吡咯并[2，3-D]嗜啶'H-NMR(CD3OD/400MHz):8.36(s，1H)，7.83(s，1H)，7，79(d,/=8.2Hz，IH)，7.65(d，/=8.2Hz，1H)，7.52(s，IH)，3.26(t，/=5.1Hz，4H),2.70(t，/=5.1Hz，4H)。MS(ES+，m/z):382.0(M++1，100.0)。实施例15#-(4-(舲(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟曱基-3-氯苯基)-7#-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰胺力-纖(CD3OD/CDCl3/40QMHz):8.41(s，1H)，7.86(d，/=7.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.75(d，/=8.5Hz，2H)，7.70(d，/=7.9Hz,1H)，7.58(s，1H)，7.41(d，/=8.5Hz，2H)，3.88(t,/=4.5Hz，4H)，3.42(t，/=4.5Hz，4H)，2.82(q，/=7.5Hz，2H)，1.29(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):708.0(M++1，45.0)。图解2吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物的一般合成N、N'HH2N^。^oH9Nv力vs、HN—TEA/二氣杂环己烷哌。秦回流/16hXNN、、、HCl/PrOH,回流/16h40-67%。V。HN。V。'S、_//N、Ws、TEA/CHr.t.,16h7090%一HN0H\NS,ON、NH,N、H■A—々oNuN、;X,Y-H.F,CI,CH3，OCH3,CF3.OCF3.CH-CHCI(F),CH2CH2F,CH2CH2CF3,N(C2H4)2NCH3.36实施例4#-(4-(7f吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基氨基)苯基磺酰基)乙酰胺丄H-NMR(DMS0-d6/400MHz):11.92(br，2H)，9.77(s，1H)，8.36(s1H)，8.15(d，/=8.9Hz，2H)，7.85(d，/=8.9Hz，2H)，7.31(d，/=3.4Hz，1H),6.84(d，/=3.4Hz,1H)，1.90(s，3H)。MS(ES+，m/z):583.1(M++1，100.0)。中间体4-(哌唤-l-基)-7i^吡咯并[2，3-d]嗜啶^-NMR(CDCl3/400MHz):8.13(s，1H)，7.12(d，/=3.4Hz，1H)，6.60(d，/=3.8Hz，1H)，3.91(t，/=5.1Hz，4H)，2.94(t，/=5.1Hz，4H)。MS(ES+，m/z):204.1(M++1，100.0)。实施例5^(4-(4-(7#-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代甲酰氨基)苯基磺酰基)乙酰胺^-NMR(DMSO-d6/400MHz):8.16(s，1H)，7.81(dd，/=6.8，2.5Hz，2H)，7.60(dd，/=6.8，2.5Hz，2H)，7.20(d，/=3.4Hz，1H)，6.65(d，/=3.4Hz，1H)，4.06(m，8H)，1.92(s，3H)。MS(ES+,m/z):460.1(M++1，100.0)。实施例64-(7#-吡咯并[2，3-D]嗜啶-4-基氨基)-舲(5-乙基-l，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺力-NMR(CD3OD/400MHz):8.31(s，1H)，8.OO(d，/=8.9Hz，1H)，7.82(d，/=8.9Hz，2H)，7.21(d，/=3.4Hz，1H)，6.77(d，/=3.4Hz，1H)，2.83(q，/=7.5Hz，2H)，1.29(t，7-7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):402.1(M+十l，100.0)。实施例7舲(4-(4-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰氨基)苯基磺酰基)乙酰胺力-NMR(CD3OD/400MHz):8.16(s，1H)，7.79(d，/=8.9Hz，2H)，7.52(d，/=8.9Hz，2H)，7.15(d，/=3.4Hz，1H)，6.68(d，/=3.4Hz，1H)，4.16(m，8H)，2.84(q，/=7.5Hz，2H)，1.29(t，/=7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):530.0(M++1，100.0)。中间体4，5-二氯-7f吡咯并[2，3-d]嘧啶力-NMR(DMSO-d6/400MHz):12.57(br，1H)，8.58(s，1H)，7.92(s，1H)。MS(ES+，m/z):188.0(M++1，100.0)。中间体4-p底嗪-5-氯-7^-吡咯并[2，3-d]嗜咬力-NMR(CD3OD/400MHz):8.23(s，1H)，7.26(s,1H)，3.92(t,/=4.5Hz，4H),3.65(t，/=4.5Hz，4H)。MS(ES+，m/z):238.1(Nf+1，100.0)。实施例16#-(4-(5-乙基-1,3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟甲基-3-氯苯基)-7F吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌噪-l-硫代曱酰胺^-NMR(CD30D/CDCl3/400MHz):8.25(s，1H)，7.79(d，/=8.9Hz，2H)，7.47(d，/=8.9Hz，2H)，7.18(s，1H)，4.15(t，/-4.5Hz，4H)，3.81(t，/=4.5Hz，4H)，2.80(q，/=7.5Hz,2H)，1.29(t，7.5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):564.0(M++1，70.0)。图解3双环化合物C:噻吩并[2，3-d]嗜啶化合物38)，6.93(dd，/=13.7，2.0Hz，IH)，3.78(s，3H)。MS(ES+，m/z):258.90(M++1，100.0)。中间体4-氯-5-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶^一NMR(DMSO-d6/400MHz):8.85(s，IH)，7.41(s，IH)，7.32(dd，/-13.7，1.4Hz,IH)，6.95(dd，7=13.7，2.0Hz,IH)，3.86(s，3H)。MS(ES+，m/z):277.0(M++1，100.0)。实施例1^(4-(5-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-4-基氨基)苯基磺酰基)乙酰胺iH-NMR(CDCl3/CD30D/400MHz):8.63(s，IH)，7.88(d，7=6.8Hz，2H)，7.51(d，/=8.9Hz，2H),7.42(d，/=8.5Hz，2H)，7.34(s，IH)，7.09(d，/=8.9Hz，2H)，3.90(s,3H)，1.91(s，3H)。MS(ES+，m/z):455.1(M++1，100.0)。中间体5-(4-甲氧基苯基)-4-(哌嗪-l-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶^-NMlUCDCh/CDsOD/MOOMHz):8.57(s，IH)，7.41(d,/-7.2Hz，2H)，7.40(s,IH)，7.03(d，/=7.2Hz，2H)，4.77(m，4H)，3.85(s，3H)，3.38(m，4H)。MS(ES+，m/z):327.1(M++l，100.0)。实施例2萨(4-(4-(5-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌"秦-l-硫代曱酰氨基)苯基磺酰基)乙酰胺^-NMR(CDCl3/400MHz):8.56(s，1H)，8.46(s，IH)，7.81(d，/=8.6Hz，2H),7.34(m，4H)，7.18(s,IH)，6.94(d，/=8.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.65(m，4H)，3.30(m，4H)，2.04(s，3H),MS(ES+,m/z):583.1(M++1，100.0)。实施例3^(4-(5-乙基-1，3,4-瘗二唑-2-基)氨磺酰基)苯40基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2，3-D]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代曱酖胺力-NMR(CD30D/400MHz):8.52(s，1H)，7.74(d，/=8.9Hz，2H),7.64(s，1H)，7.38(m，4H)，7.OO(d，/=8.6Hz，2H)，3.85(s，3H):3.34(m，8H)，2.81(q，/-7.5Hz，2H)，1.29(t，5Hz，3H)。MS(ES+，m/z):653.1(M+十1，100.0)。图解45-吡咯烷-吡咯并[2，3-d]嘧咬化合物的合成化学式C6H3BrCIN3确切质量230.92力-NMR(DMSO-d6/400MHz):12.97(s，1H)，8.62(s，1H)，7.95(d/=2.8Hz，1H)。中间体5-溴-4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化学式d2H7BrCIN3O2S确切质量370.91^-NMR(CDCl7400MHz):8.75(s，1H)，8.20(d，/-7.2Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.66(t，/=7.2Hz，1H)，7'54(t，/=7.9Hz，2H)。MS(ES+，m/z):373.9(M++3，100.0)，371.9(M++1，100.0)。中间体叔丁基-4-(5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-曱酸酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>化学式:C15H2。BrN502确切质量38108NMR(CDCl3/400MHz):8.40(s，1H)，7.26(d，1.7Hz，1H)，3.66(s，8H)，1.49(s,9H)。MS(ES+，m/z):384.1(M++3,40.0)，382.2(M++1，38.0)。中间体(S)-叔丁基-4-(5-(3-氟吡咯烷-l-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌唤-l-曱酸酯。化学式C19H27FN602确切质量390.22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>'H-NMR(DMSO-d6/300MHz):11.44(s，1H)，7.97(d，/=1.9Hz，1H)，5.60(d，/=69Hz，1H)，5.32(s，1H)，3.66(m，4H)，3.36(m，IOH)，1.38(s，9H)。MS(ES+，m/z):391.2(M++1，100.0)。中间体(S)-5-(3-氟吡咯烷-l-基)-4-(哌嗪-l-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嗜啶。^-NMR(CD3OD/300MHz):8.38(s，1H)，7.12(d，/=2.5Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.45(d，/=69Hz，1H)，4.ll(m，4H)，3.75(m，6H)，3.38(m，4H)。MS(ES+，m/z):291.3(M++1，100.0)。实施例34(S)-N-(4-(N-(5-乙基-1，3,4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-基)哌噪-1-硫代甲酰胺。丄H-NMR(CD3()D/300MHz):8.23(s，1H)，7.77(d，/=2.5Hz，2H)，7.44(d，/=2.5Hz，2H)，5.39(d，/=69Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.89(m，6H)，3.75(tn，4H)，3.16(q，/=7.2Hz，4H)，L29(t，/=7.2Hz，1H)。MS(ES+，m/z):617.2(M++1，100.0)。代表性的Axl激酶抑制剂的活性在生物化学试验中对Axl先导化合物试验其抑制Axl酶活性的能力。简而言之，在这种试验中，如下测定激酶活性在激酶反应之后使用光度计测量由荧光素酶产生的相对光单位(RLU)来量化保留在溶液中的ATP的量。通过在以下方程中将药物治疗的反应与不含药物(RLU无抑翻)和不含Axl酶(RLU无激醉)的光度计读数进行比对来测定每个化合物的活性百分比抑制％=在50mL反应中，在摇动(360rpm)下将200ng的重组Axl激酶(BPSBiosciences,SanDiego，CA)与10|liyPoly(Glu-Tyr)(Mi11iporeCorp,Billerica，MA)、3pMATPInvitrogen，CarlsbadCA)和激酶反应緩沖液(8mMMOPSpH7.0，0.02mMEDTA，15mM氯化镁)在3(TC温育2小时。测定得到3mM的ATP数值是对于这种试验中使用的酶的量给出最大活性的最佳浓度。这个反应在事先在DMSO中稀释到所需浓度的化合物的存在下进行。在温育之后，将50pL的Kinase—Glo(Promega，Inc.,Madison,WI)溶液力口入至ij每个反应-昆合物中并使其在室温下平衡10分钟。Kinase-Glo溶液包含与ATP反应以产生光的荧光素酶和荧光素。在激酶反应之后使用光度计(ThermoElectronCorporation,Vantaa，Finland)测量由荧光素酶产生的相对光单位(RLU)来量化保留在溶液中的ATP的量，由此测定激酶活性。ICs。值测定为使酶活性(ATP水解)降低到未经处理水平的50%所需的抑制剂浓度。在这些试验中得到的代表性实施例的I"结果为约100-2.2HM。有利的是，1结果应小于50mM。更有利的是ICs。结果应小于10jaM。AxlTR-FRET试验(UnthaScreen/UnceUltra)时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)HTS试验是均质近似试验(homogeneousproximityassays),其中通过供体和受体染料之间的能量转移并且随后由受体染料发光检测两种染料-标记的结合对的相互作用。目前，有三种LANCETR-FRET平台可用。它们的主要区别在于用于能量转移的受体染料的性质和底物(其可以是直接被标记的或被生物素酰基化的)。我们使用的TR-FRET平台利用了铽螯合物作为供体和荧光素作为受体染料。这是由Invitrogen开发的LanthaScreen平台。另一个平台包括一系列铕(Eu)螯合物标记的抗磷酸底物抗体和几种用ULight受体染料标记的激酶底物。ULight染料为具有红移发射的小分子量荧光染料。这个平台由PerkinElmer开发并且也可以使用。时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)作为药物发现实验室中的一种优选的焚光试验形式出现。与其它试验形式相比，TR-FRET试验对化合物干扰不那么敏感并且可用于多目标分类。操作这个操作描述如何设计LanthaScreen激酶试验来检测和表征Axl激酶抑制剂。显色分三个步骤进行1.测定ATPKtn,app所需激酶浓度的优化。首先在高浓度的ATP(lmM)对激酶的稀释物系列进行试验，以便测定引起在最小和最大TR-FRET发射比例之间大约80%变化所需的激酶的量(EC80值)。2.测定ATPKm，app。使用在步骤l中测定的酶的浓度，然后对ATP的稀释物系列进行试验，以便测定引起在最小和最大TR-FRET发射比例之间50%变化所需的ATP的量(EC50值)。ATP的这个浓度被称为ATP的"表观"Km值，或ATPKm，app。3.在ATPKm,app进行试验所需的激酶浓度的优化。使用在步骤2值测定的ATP的ATPKm，app浓度，重复激酶滴定，以便测定在ATP的ATPKm，app浓度时引起最小和最大TR-FRET发射比例的大约80yo变化所需的激酶的浓度(EC80值)。这是要在测定抑制剂的IC50值的试验中使用的激酶浓度。使用上述测定的ATP和激酶浓度，然后在抑制剂的稀释物系列的存在下进行反应，并且测定引起TR-FRET比例50%变化所需的抑制剂的量(IC50)。试剂所有试剂得自InvitrogenCorporation(www.invitrogen.com)激酶AXLPV3971(1Qyg)在昆虫细胞中表达的重组的人蛋白质，催化结构域(氨基酸473-894)，用组氨酸标记。在30n为Abll肽底物(EAIYAAPFAKKK)转移每mg总蛋白每分钟99nmole的磷酸盐。在8.33jug/mL的最终的蛋白质浓度测定活性。44激酶反应緩沖液5X激酶緩沖液PV3189(4mL的5X)激酶反应緩沖液作为5x浓缩储备溶液提供。由储备溶液制备lx溶液。lx激酶反应緩沖液在室温下是稳定的。lx激酶反应緩冲液包括50mMHEPESpH7.5、0.01%BRIJ-35、10mMMgC12、和1mMEGTA。抗体LanthaScreenTMTb-PY20PV3552(25mg)PV3553(1mg)PY20以大约1mg/mL提供。抗体的分子量为150kD。因此，抗体的储备溶液浓度为6.7|aM或6700nM。底物荧光素-PolyGTPV3610(1mg)底物以30MM的浓度提供。抗体稀释緩沖液TR-FRET稀释緩沖液PV3574(100mL)抗体稀释緩沖液不含EDTA。EDTA在添加抗体之前单独添加。500mMEDTA激酶淬灭緩沖液P2832(10mL)10mMATPPV3227(500mL)耗材得自PerkinElmer的384孔低容量Proxiplate384Plus,移液管端部、微量离心管等。仪器EnVisionXciteMultilabelReader(PerkinEl隨)在上述试验中，四个实施例化合物显示出约4.1juM到小于约0.3juM的IC5。结果。有利的是I"结果应小于5.OjuM。更有利的是IC5结果应小于1.OjuM。在本申请书中提及的和/或在申请书资料表(ApplicationDataSheet)中列举的上述所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请、和非专利出版物都被全文并入本文作为参考。从前述可以理解，尽管在本文中描述了本发明特定实施方案作为示例，但是可以进行各种改进而不脱离本发明的精神实质和范围。因此，本发明只受到权利要求的限制。权利要求1.式(I)的化合物包括其立体异构体、前体药物和药学可接受的盐，其中环部分A选自并且其中L1为-NH-、-C(＝S)NH-、-C(＝S)NHS(＝O)2-、或-C(＝O)NH-；R1为可选的，并且如果存在，则为哌嗪基；L2＝-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2-或-NH-；R2为杂环、被取代的杂环、或-C(＝O)R，其中R为烷基；X为O、S或NH；Y在每次出现时独立地为卤素、卤代烷基或烷氧基；m为0、1、2或3；R3为-H、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基或被取代的芳基；和R4为-H、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基。2.权利要求1的化合物，其中L为-NH-。3.权利要求2的化合物，其中环部分A为4权利要求2的化合物权利要求1的化合物(丫)n其中环部分A为其中"为-C(-S)NIK56.权利要求5的化合物7.权利要求6的化合物8.权利要求6的化合物:9.权利要求l的化合物:其中环部分A为R4。其中R4为杂芳基或被取代的杂芳基,其中R4为-H或烷基。其中Li为-C(-S)NHS(-O)广。、N'10.权利要求9的化合物，11.权利要求1的化合物，其中环部分A为其中L为-C(-O)NH-(、N'12.权利要求11的化合物，其中环部分A为&13.权利要求1的化合物，包括<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-(7F吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌溱-1-硫代曱酰胺4-氯-5-(4-曱氧基苯)-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氯-5-(4-三氟曱基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-哌嗪-5-(4-三氟甲基苯)-A^苯磺酰基-7F吡咯并[2，3-d]嘧啶沪(4-(户(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟曱基苯基)-7#-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰胺^(4-0V-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)-4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)-7#-吡咯并[2，3-d]嗜啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰胺^(4-(4-甲基哌嗪-l-基磺酰基)苯基)-4-(5-(4-(三氟曱基)苯基)-7^-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代甲酰胺f(4-(f(5-乙基-1,3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟曱基苯基)-7#-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-甲酰胺4-哌溱-5-(4-三氟曱基-3-氯苯)-沪苯磺酰基-7F吡咯并[2，3-d]嘧咬F(4-(舲(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟曱基-3-氯苯基)-7^吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代曱酰胺舲(4-(7i^吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)苯基磺酰基)乙酰胺(4-(4-(7^吡咯并[2，3-d]嗜啶-4-基)哌溱-1-硫代曱酰氨基)苯基磺酰基)乙酰胺4-(7^-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺头(4-(4-(5-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰氨基)苯基磺酰基)乙酰胺(4-(肸(5-乙基-1，3，4-噢二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-5-(4-三氟曱基-3-氯苯基)-7^吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-硫代甲酰胺(S)-N-(4-(N-(5-乙基-l，3，4-噻二唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-4-(5-(3氟吡咯烷-l-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌溱-l-硫代曱酰胺或其立体异构体、前体药物、或药学可接受的盐。14.<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>15.用于治疗癌症或过度增殖疾病的药物，其包括权利要求1的化合物。16.权利要求15的药物，其中所述癌症为结肠、乳房、胃、前列腺、胰腺、或卵巢组织的癌症。17.用于治疗以下疾病的药物肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、燕麦细胞癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、隆突性皮肤纤维肉瘤、头颈癌、皮肤黑色素瘤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肛区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如，子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、霍奇金氏病、肝细胞性癌、食管癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(例如，甲状腺、胰腺、曱状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌(特别是激素难以治疗的)、慢性或急性白血病、儿童期的实体瘤、嗜伊红细胞增多症、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、儿科恶性肺瘤、中枢神经系统的赘生物、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、髓母细胞瘤、脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤、Barrett食管、恶性前综合征、赘生性皮肤病、银屑病、萆样真菌病、良性前列腺肥大、糖尿病性视网膜病、视网膜缺血、和视网膜新生血管形成、肝硬化、血管生成、心血管疾病、动脉粥样硬化、免疫性疾病、自身免疫性疾病，或肾病，所述药物包括权利要求1的化合物。18.组合物，包括权利要求l的化合物和药学可接受的赋形剂。全文摘要公开了Axl激酶抑制化合物，以及组合物和用其治疗癌症和由Axl激酶介导的和/或与之相关的其它病况的方法。文档编号C07D487/00GK101679313SQ200880017477公开日2010年3月24日申请日期2008年4月11日优先权日2007年4月13日发明者D·J·拜尔斯,H·范卡亚拉帕蒂,勇徐申请人:休普基因公司