用于激酶调节的化合物和方法及其适应症的制作方法

专利名称：：用于激酶调节的化合物和方法及其适应症的制作方法
技术领域：
：0002本发明涉及激酶和调节激酶的化合物及其应用。具体实施方式考虑可通过本发明化合物调节激酶活性而治疗的疾病适应症。
背景技术：
：0003本文提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。本文所引用的每一参考文献通过参考全部并入本文。0004受体蛋白激酶调节控制或参与控制生理功能过剩的关键信号传导级联，所述生理功能包括细胞生长和增殖、细胞分化、细胞发育、细胞分裂、细胞粘附、应激反应、短程接触介导的轴突导向、转录调节、异常有丝分裂、血管生成、血管发育期间不正常的血管内皮细胞-细胞或细胞-基质相互作用、炎症、淋巴造血干细胞活性、针对特定细菌的保护性免疫、过敏性哮喘、对JNK信号转导通路活化的异常组织特异性反应、细胞转化、记忆、凋亡、神经肌肉突触处的竞争活性-依赖性突触修饰、疾病的免疫调节以及钙调节。0005与蛋白激酶异常调节相关的具体疾病状态非限制性地包括，例如尖头并指/趾I型、急性髓细胞样白血病、AIDS引起的非霍奇金淋巴瘤、阿尔茨海默氏病、肌蒌縮性侧索硬化症、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、细菌感染、膀胱癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃肠道癌、卵巢癌、心力衰竭、慢性髓细胞样白血病、结肠癌、结肠直肠癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克鲁宗综合征、糖尿病、糖尿病性肾病变、肺气肿、子宫内膜异位症、表皮样癌、纤维变性疾病、胃肠道间质瘤(GIST)、肾小球肾炎、格雷夫斯病、头部损伤、肝细胞癌、先天性巨结肠、人神经胶质瘤、免疫缺陷疾病、炎性疾病、缺血性中风、杰克逊-威尔斯综合征(Jackson-Weisssyndrome)、平滑肌肉瘤、白血病、狼疮性肾炎、恶性黑色素瘤、恶性肾硬化、肥大细胞增生病、肥大细胞瘤、结肠黑色素瘤、MEN2综合症、代谢疾病、偏头痛、多发性硬化症、骨髓增生病、肾炎、神经变性疾病、神经创伤疾病、非小细胞肺癌、器官移植排斥、骨质疏松症、疼痛、帕金森症、普发综合征、多囊性肾病、原发性淋巴管性水肿、前列腺癌、牛皮癣、血管再狭窄、类风湿性关节炎、皮肤和组织瘢痕形成、选择性T细胞缺陷(STD)、重症联合免疫缺陷病(SCID)、小细胞肺癌、脊髓损伤、鳞状细胞癌、系统性红斑狼疮、睾丸癌、血栓性微血管病综合征、韦格纳肉芽肿、X-连锁无丙种球蛋白血症、病毒感染、糖尿病性视网膜病、脱发、勃起功能障碍、黄斑变性、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性神经纤维瘤和结节性硬化。0006本申请涉及下述公开的专利申请WO2004024895、US20040142864、WO2004078923、US20050170431、WO2005028624、US20050164300和WO2005062795，其每一篇通过参考全部在此引入本文，包括所有说明书、附图和表，用于所有目的。
发明内容0007考虑总体上对蛋白激酶有活性的化合物，所述蛋白激酶包括但不限于Abl、Aktl、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf-l、Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fltl、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3a、Gsk3(3、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK卩、Irak4、Itk、Jakl、Jak2、Jak3、Jnkl、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnkl、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Piml、Pim2、Pim3、PKCa、PKCp、PKC9、Plkl、Pyk2、Ret、ROCKl、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes禾口/或Zap70，包括这些激酶的任何突变。在一些方面，化合物对蛋白激酶有活性，所述蛋白激酶包括Fms、Kit、MAP4K4、TrkA禾口/或TrkB，包括其任何突变。在一些方面，化合物具有如下文描述的式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb。0008根据本发明，也考虑上述化合物在治疗与上述激酶的活性调节有关的疾病和状况中的应用方法。因此，提供了化合物在涉及蛋白激酶调节的治疗方法中的应用，以及可用于涉及蛋白激酶调节的治疗方法的化合物。0009在一些实施方式中，化合物具有根据下式IIa的结构R61其所有盐、前体药物、互变体和异构体，射Ai是-O-、-CR4QR41-、-<:(0)-或^1148-;Zu是N或CR52;Zm是N或CR56;L3选自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(0)NR48-、-S(0)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)0-、-CH(R49)S-、-NR48C(0:^f]-NR48S(0)2-;尺4()和R"独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基和环烷基氨基；或RW和R41组合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中所述单环环烷基或单环杂环烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基和环烷基氨基；R"是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；R咖选自氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R"、-C(O)R"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(0)NH2、-OR57、画SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基作为R1QQ或作为低碳烷基的取代基时，任选地用一个或更多个独立取代基R1D取代；在每次出现时，R而独立地选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、C(O)GH、-G(G)NH2、-OR57、隱SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R1Q1或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(O)R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；R"和R"独立地选自氢、卤素、低碳垸基和低碳垸氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基或环垸基氨基取代，但条件是，在结合于低碳垸氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R"和尺56独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在每次出现时，仗57独立地选自低碳烷基、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，但条件是，结合至—OR57、画SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57或-S(O^NR"R57的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R"或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(。)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；在每次出现时，Rss独立地选自低碳垸基、杂环垸基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基和环烷基氨基，但条件是，结合至-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58或-S(0)2NR"R58的0、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基；在每次出现时，R"独立地是氢或低碳烷基；R"选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳垸基；以及t是0、1、2或3，0010在式IIa化合物的一些实施方式中，R"是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基并且t是O、1、2、3或4，但条件是当t是0时，R61是低碳烷基或氟取代的低碳垸基。0011在式IIa化合物的一些实施方式中，Rim)选自氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、國S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、画C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环浣基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基作为R，或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、隱丽2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、陽OR58、画SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(。)R58、-NR48S(0)2R58、-S(。)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基和环烷基氨基。0012在式IIa化合物的一些实施方式中，是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，更优选地是-CH2-。在一些实施方式中，是-CR4GR"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，更优选地是-CH2-，并且R"和R"独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基。在一些实施方式中，L3是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-或-OCH(R49)-，优选地是-OCH(R49)-。在一些实施方式中，A！是-CR4V"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(O)-，更优选地是-CH2-，并且L3是-NR48cH(R49)-、-8(^(1149)-或-0(:11(1149)-，优选地是-och(R49)-。0013在式IIa化合物的一些实施方式中，R"是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基以及t是O、1、2、3或4，但条件是当t是0时，R"是低碳垸基或氟取代的低碳垸基，A,是-CR"R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，更优选地是-CH2-。在一些实施方式中，R"是氢、低碳垸基或氟取代的低碳烷基以及t是O、1、2、3或4，但条件是当t是0时，R"是低碳烷基或氟取代的低碳垸基，Ai是-CR"R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，更优选地是-CH2-，并且R53和R55独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基。在一些实施方式中，R"是氢、低碳烷基或氟取代的低碳垸基以及t是0、1、2、3或4，但条件是当t是0时，R"是低碳垸基或氟取代的低碳垸基，L3是-NR站CH(R49》、画SCH(R,或-OCH(R49)-，优选地是-OCH(R,-。在一些实施方式中，R"是氢、低碳垸基或氟取代的低碳烷基以及t是0、1、2、3或4，但条件是当t是0时，R^是低碳垸基或氟取代的低碳烷基，Ai是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(O)-，更优选地是-CH2-，以及L3是隱顺48(^(1149)-、-8(^(!149)-或-001(1149)-，优选地是-OCH(R49》。0014在式IIa化合物的一些实施方式中，R1QQ选自氢、画OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、陽OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R1QQ或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；A,是-CR4QR41-或-C(O)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，更优选地是-CH2-。0015在式IIa化合物的一些实施方式中，R1QQ选自氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR"、-SR"、-NRf、-NR48C(0)R"、-NR48S(0)2R"、-S(O)R"、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳浣基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基作为R，或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、隱CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、画NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环垸基氨基；A是-CR4QR41-或-C(O)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，更优选地是-CH2-;并且R"和Rss独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基。0016在式IIa化合物的一些实施方式中，R1QQ选自氢、画OH、-丽2、画CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、陽S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基作为R1Q()或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、陽CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基和环烷基氨基；L3是-NR"CH(R49》、-8(^(1149)-或-001(1149)-，优选地是-OCH(R49)-。0017在式IIa化合物的一些实施方式中，R1()()选自200780051610.2氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(。)2R57、國S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基作为R，或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；A,是-CR4eR41-或-C(O)-，优选地是-CHr或-C(O)-，更优选地是-CH2-;以及L3是-顺4801(1149)-、-801(1149)-或-0(:11(1149)-，优选地是-OCH(R49)-。0018在式IIa化合物的一些实施方式中，R1QQ选自氢、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58。在一些实施方式中，R，选自氢、-CN、-C(O)OH、画C(O)OR57、-NR48R57、-OR"、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58禾卩-S(0)2R58;并且R101选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR"、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(。)2NR48R57、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-nr48r58、-or5^(]-s(o)2r58。0019在式IIa化合物的一些实施方式中，Ai是-CHr;L3是-001(1149)-;R1()。选自氢、画CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R"、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR54t]-S(0)2R58;Z,2是CR52;Z"是CR56;R皿选自画OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(。)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-01158和-8(0)21158;并且R52、R53、R"和1156独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基和氟取代的低碳烷氧基。0020在式IIa化合物的任何上述实施方式的一些实施方式中，Z^禾BZ,6都是N，也可以Z^或Zw之一是N并且Z^或Z16中的另一个是CR52或CR56，优选地，Z^是CR52并且Zm是CR56。0021在式IIa化合物的一个实施方式中，所述化合物选自2-[5_氯_4-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(p-2099)、2_[4_(5_氯_111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(p-2100)、2-[2，5-二氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2101)、2-[3，5-二氟-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2102)、2-[5-氯-2-甲氧基-4-(111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-11^苯并咪唑(p-2103)、2-[5-氯-4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2104)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3，5-二氟-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2105)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑(P-2106)、2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2107)、2-(2,5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基piH-苯并咪唑(P-2108)、2-(5-氯-2-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基》-lH-苯并咪唑(P-2109)、2-{1-[4-(5-氯-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基piH-苯并咪唑(P-2110)、6-氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2111)、6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2112)、2陽[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-6-甲氧基-lH-苯并咪唑(P-2113)、2-[5-氯-2-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2114)、2一[5-氟-4-(5-氟-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2115)、2-[2-氯-5-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2116)、2-(2-氯-5-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑(P-2117)、2_{4-[(5-氯-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑(P-2168)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2169)、2-[2，5-二氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2170)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(P-2171)、5，6-二氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2172)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺(P-2173)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(P-2174)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(P-2175)、2-{2,5-二氟-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑(P-2176)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-乙基-lH-苯并咪唑(P-2177)、2-[4-(5-氯"H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑(P-2178)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-氟-lH-苯并咪唑(P-2179)、2-{2-[4-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基卜lH-苯并咪唑(P-2180)、2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2181)、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-甲氧基-lH-苯并咪唑(P-2182)、5画氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2184)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2，5-二氟-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-2185)、2-[5-氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2186)，和其所有盐、前体药物、互变体和异构体。0022在一些实施方式中，式IIa化合物具有根据下列亚属结构式IIb的结构式IIb其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中-A"R1QQ、R^和t如式IIa定义；Z22是N或CR62;Z26是N或CR66;R62、R63、RM和R"独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基；以及R^和R"独立地是氢、低碳垸基或氟取代的低碳垸基。0023在式lib化合物的一些实施方式中，R"是氢、低碳烷基或氟取代的低碳垸基以及t是O、1、2、3或4，但条件是当t是0时，R61是低碳垸基或氟取代的低碳垸基。0024在式lib化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、画OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳垸基、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R^或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基。在一些实施方式中，R100选自氢、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、陽OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR5^B-S(0)2R58。0025在式lib化合物的一些实施方式中，&是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-。在一些实施方式中，Ai是-CR4V"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，Z22是CR62并且Z26是CR66。0026在式lib化合物的一些实施方式中，R"是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基以及t是O、1、2、3或4，但条件是当t是0时，R"是低碳烷基或氟取代的低碳烷基，A,是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-。在一些实施方式中，R"是氢、低碳烷基或氟取代的低碳垸基以及t是0、1、2、3或4，但条件是当t是0时，R"是低碳烷基或氟取代的低碳烷基，A,是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，Z22是CR62并且Z26是CR66。0027在式IIb化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-OH、-NH2、-GN、-N02、-G(O)OH、-S(0)2NH2、-G(0)NH2、画OR57、陽SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R"、-S(O)R57、-S(0)2R"、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳垸基、环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R，或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；A,是-CR"R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-;并且R皿选自-OH、-丽2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-s(0)2r57、-c(o)nr48r57、-s(o)2nr48r57、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR5^B-S(0)2R58。0028在式lib化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-CN、陽C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和-8(0)21158;A!是-CR4GR"-或-C(0)-，优选地是《112-;R1Q1选自画OH、匿丽2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NHr、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-01158禾口-8(0)21158;222是0162;以及Z26是cr66。0029在式IIb化合物的任何上述实施方式的一些实施方式中，Z22和Z26都是N，也可以Z22或Z26之一是N以及Z^或Z^的另一个是CR62或CR66，优选地，Z22是CR62并且Z26是cr66。0030在一些实施方式中，化合物具有根据下式IIIa的结构式IIIa其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中Zn是N或CR54;Zu是N或CR55;Cy选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环垸基；L3a选自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(0)NR48-、-S(0)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)0-、-CH(R49)S-、-^148(:(0)画和-NR48S(0)2-;Rso是Cw烷基或C3.5环垸基，其中d.3垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟以及(:3.5环垸基；RM和Rss独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳垸基或低碳垸氧基的烷基链任选地用氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基或环垸基氨基取代，但条件是，在结合至低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；以及AnZ16、R48、R49、R1()()、R^以及t如对式IIa所定义，但条件是所述化合物不是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>0031在式IIIa化合物的一些实施方式中，Cy是杂芳基。0032在式IIIa化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-OH、-NH2、画GN、-N02、隱G(O)OH、-S(0)2NH2、—G(0)NH2、陽OR57、画SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、誦C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基作为R1QQ或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、誦NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基和环垸基氨基。在一些实施方式中，R100选自氢、画CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、隱OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-01158和-8(0)2115800033在式IIIa化合物的一些实施方式中，Ai是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-C(O)-。在一些实施方式中，Aj是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-C(O)-，并且R54和R55独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。在一些实施方式中，k是-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)^-OCH(R49)-，优选地是-OCH(R49)-。在一些实施方式中，a！是-CR40R"-或-c(O)-，优选地是-c(O)-，以及l3是-NR48cH(R49)-、-801(1149)-或-001(1149)-，优选地是-OCH(R49)-。0034在式IIIa化合物的一些实施方式中，Cy是杂芳基，A,是-CR，"-或-C(0)-，优选地是-C(O)-。在一些实施方式中，Cy是杂芳基，是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-C(O)-，并且R"和R"独立地选自氢、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。在一些实施方式中，Cy是杂芳基，L3是-NR"CH(R49)-、-SCH(r49)-或-OCH(r49)-，优选地是-OCH(R49)-。在一些实施方式中，Cy是杂芳基，Ai是-CR"R"-或-C(0)-、优选地是-C(O)-，以及L3是^114801(1149)-、-8(^(1149)-或-0(:11(1149)-，优选地是-OCH(R49)-。0035在式IIIa化合物的一些实施方式中，R^选自氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、画nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r57、-s(o)r57、-s(o)2r57、誦c(o)r57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳垸基、环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基作为R1QQ或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(。)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环垸基氨基；A是-cr4Gr"-或-c(o)-，优选地是-c(o)-。0036在式nia化合物的一些实施方式中，R,选自氢、-OH、—NH2、—GN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-G(0)NH2、-OR57、匿SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R"、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳浣氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基作为R1(K)或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；A,是-014()1141-或-(:(0)-，优选地是-C(O)-;并且R54和R55独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基和氟取代的低碳烷氧基。0037在式IIIa化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-OH、陽丽2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r"、画s(o)r57、-s(o)2r57、-c(o)r"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-垸基氨基、二-垸基氨基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，并且其中环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基作为R，或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基和环垸基氨基;L3是-NR"CH(R49)-、画SCH(r49)-或-OCH(r49)-，优选地是-OCH(R49)-。0038在式Ilia化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-OH、-NH2、陽CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R"、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R"、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳垸基、环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基作为R1(K)或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；A是-CR"R"-或-C(0)-，优选地是-C(O)-;以及L3是-NR48CH(R49)-、画SCH(r49)-或-OCH(r49)-，优选地是-OCH(r49)-。0039在式Ilia化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环垸基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR5"B-S(0)2R58。在一些实施方式中，R柳选自氢、-CN、-C(O)OH、隱C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、环垸基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58;并且R1Q1选g-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(0)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R"、-OR"、-S(0)2R"、-C(0)NR48R"、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR5^H-S(0)2R58。实施方式中，A!是-C(O)-;L3是-OCH(R49)-;R"。选自氢、-CN、画C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR5^t1-S(0)2R58;Z"是CR5、Z15是CR";Z16;^CR56;R^选自-OH、-NH2、-CN、-N02、画C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR5^l]-S(0)2R58;并且R54、R"和R"独立地选自氢、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳垸氧基。0041在式IIIa化合物的任何上述实施方式的一些实施方式中，Z14、Zu或Zw中的两个是N并且Z14、Z^或Z,6中的另一个是CR54、CR5s或CR56，也可以Zm、Zu或Zw之一是N以及Zm、Z^或Z,6的其它是CR54、CR55或CR56，优选地，Zm是CR54、Z15是CR55禾qZ16是CR56。0042在式IIIa化合物的一个实施方式中，所述化合物选自[3-(4-氯-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2118)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2U9)、-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2120)、-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2122)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2123)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2124)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2125)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2127)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2128)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2129)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2130)、-(1&吡咯并[2，34]吡啶-3-基)-甲酮(P-2131)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P國2132)、{2-乙氧基-3-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2133)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2134)、-(出-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2135)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2136)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P誦2137)、(3-[l-(2,4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基HlH-吡咯并[2,3-b]吡啶隱3画基)-甲酮(P画2138)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2139)、(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2140)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2，4,6-三氟-苄氧基)-苯基]-甲酮(P-2141)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2142)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2143)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2144)，禾口其所有盐、前体药物、互变体和异构体。0043在一些实施方式中，化合物具有根据下式IIIc的结构式IIIc其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中A,、R1()()、R1Q1、Cy以及t如对式IIa所定义；118()如对式IIIa所定义；r是0、l或2;Z24是N或CR64;Z25是N或CR65;Z26是N或CR66;以及R64、R"和R"独立地选自氢、卤素、低碳垸基以及低碳垸氧基，其中低碳烷基或低碳垸氧基的垸基链任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基以及环烷基氨基，但条件是，在结合至低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟，但条<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>CI0044在式IIIc化合物的一些实施方式中，Cy是杂芳基。0045在式IIIc化合物的一些实施方式中，R,选自氢、-OH、-NH2、隱CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、画OR57、-SR"、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、画C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基作为R，或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、■S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基以及环烷基氨基。在一些实施方式中，R咖选自氢、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、画OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58W&-S(0)2R58。0046在式IIIc化合物的一些实施方式中，At是-CR"R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-。在一些实施方式中，Ai是-CR4QR"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，并且R64、1165和1166独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0047在式Hie化合物的一些实施方式中，Cy是杂芳基，A,是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-。在一些实施方式中，Cy是杂芳基，A!是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-，并且R64、R"和R"独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0048在式IIIc化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-OH、陽丽2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(。)2R57、-S(O)R"、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环垸基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基作为R^或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基以及环烷基氨基；A是-CR^R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-。0049在式IIIc化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-OH、-NH2、-GN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-G(0)NH2、-OR57、隱SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳垸基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基、环垸基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基作为R1M或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基以及环烷基氨基；是-CR4GR"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-;并且R64、1165和1166独立地选自氢、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳垸氧基。0050在式IIIc化合物的一些实施方式中，R，选自氢、-CN、-C(O)OH、匿C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58以及-S(0)2R58。在一些实施方式中，Ai是-CH2-或-C(0)-;R咖选自氢、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58以及-S(0》R58;并且R64、R65和R66独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳垸氧基。0051在式IIIc化合物的一些实施方式中，A!是-CH2-或-C(0)-;R咖选自氢、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、环垸基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卣素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58W&-S(0)2R58;Z24是CR64;Z25是CR65;Z26CR66;并且R64、R"和R"独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0052在式IIIc化合物的任何上述实施方式的一些实施方式中，Z24、Z25或Z26中的两个是N并且Z24、Z25或Z26的另一个是CR64、CR65或CR66，Z24、Z25或Z26之一是N以及Z24、Z25或Z26中的其它是CR64、CR65或CR66，优选Z24是CR64、Z25是CR65并且Z26是CR66。0053在式IIIc化合物的一个实施方式中，所述化合物选自[3-(4-氯-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2118)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2119)、-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2120)、-(111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-甲酮(P-2121)、-(111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-甲酮(P-2122)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2123)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2124)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2125)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2127)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2128)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2129)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P腸2130)、-(111-吡咯并[2,3-15]吡啶-3-基)-甲酮(P-2131)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P陽2132)、(2-乙氧基-3-[l-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基HlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2133)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2134)、[2-乙氧基-3-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2135)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2136)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P國2137)、(3-[l-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基卜(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2138)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2139)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基>苯基]-甲酮(P-2140)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2,4,6-三氟-苄氧基)-苯基]-甲酮(P-2141)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2142)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2143)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2144)，禾口其所有盐、前体药物、互变体和异构体。0054在一些实施方式中，化合物具有根据下式IVb的结构3一\式IVb其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中A和R，如对式IIa所定义；Z32是N或CR72;Z34是N或CR74;Z35是N或CR75;Z36是N或CR76;以及R72、R74、R"和R^独立地选自氢、卤素、低碳烷基以及低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳垸氧基的垸基链任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基以及环垸基氨基，但条件是，在结合至低碳垸氧基的-O-的垸基碳上的任何取代是氟；RW是C2-4烷基、氟取代的C2.4烷基或-(CH2CH20)mR9、m是1、2或3;以及RW是d.3烷基或氟取代的d.3垸基，但条件是所述化合物不是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>0055在式IVb化合物的一些实施方式中，Ai是-CR"R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-。在一些实施方式中，A!是-CR犯R"-或-C(0)-，优选地是-CH2-或-C(0)-;并且R72、R74、R75和1176独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0056在式IVb化合物的一些实施方式中，R^选自氢、-OH、-NH2、画CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基作为R，或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基以及环垸基氨基。在一些实施方式中，Ai是-CH2-或-C(0)-;R咖选自氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、陽SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、陽C(O)R"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳垸基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基作为R^或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基以及环烷基氨基；以及R72、R74、R"和R^独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0057在式IVb化合物的一些实施方式中，R自选自氢、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58以及-S(0)2R58。在一些实施方式中，A,是-CH2-或-C(0)-;R咖选自氢、画CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58以及-8(0)21158;并且R72、R74、R"和1176独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基。0058在式IVb化合物的一些实施方式中，Ai是-CH2-或-C(0)-;R咖选自氢、漏OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、陽OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(。)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基作为R，或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(。)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及环垸基氨基；Z3jCR72;ZJCR74;Z3JCR75;ZJCR76;并且R72、R74、R75和1176独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基。0059在式IVb化合物的一些实施方式中，At是-CH2-或-C(0)-;R咖选自氢、-CN、隱C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、垸基或杂烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、画0R58以及一S(0)2R58;Z32是CR72;Z34是CR、Z35是CR7、Z36是CR76;并且R72、R74、R"和R76独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。0060在式IVb化合物的任何上述实施方式的一些实施方式中，Z32、Z34、Z35或Z36中的两个是N以及Z32、Z34、Z35或Z36中的其它是CR72、CR74、CR"或CR76,也可以Z32、Z34、Z35或Z36之一是N以及Z32、Z34、Z35或Z36中的其它是CR72、CR74、CR75或CR76，优选Z2是CR72、Z4是CR74、Zs是CR75和Z6是CR76。0061在式IVb化合物的一个实施方式中，所述化合物选自3-[2-氯-6-氟-3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P画2148)、-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2149)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2150)、-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮(P-2151)、3-[2，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2153)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2154)、5-氯-3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(P-2157)、3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(P-2158)、-(5-氯-旧-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基)-甲酮(P-2159)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2160),和其所有盐、前体药物、互变体和异构体。0062在上述化合物的某些实施方式中，下述化合物被排除其中N(除了N是杂芳环原子的情况之外)、O或S结合于碳，所述碳也结合于N(除了N是杂芳环原子的情况之外)、O或S，该碳与诸如酰胺、羧酸等中的杂原子之一形成双键的情况除外；或其中N(除了N是杂芳环原子的情况之外)、O、C(S)、C(O)或S(0)n(n是0-2)结合于链烯基的烯碳或结合于炔基的炔碳；因此，在一些实施方式中，包括诸如下述键的化合物从所提供的化合物中被排除-NR-CHrNR-、-0-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-0-、-0-CH2-0-、-S-CH2-0-、-NR-CH2-S-、-0-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH=CH-、-CH=CH-NR-、-NR-OC-、-C三C-NR-、-0-CH=CH-、-CH=CH-0-、隱O-C三C隱、-C三C隱O-、-S(O)0.2-CH=CH-、-CH=CH-S(O)0_r、-S(0)0—rOC-、-OC-S(0)0.2-、-C(0)-CH=CH-、-CH=CH-CCO)-、-C三C画C(O)-或-C(O)-C三C-、-C(S)-CH=CH-、-CH=CH-C(S)-、-C三C陽C(S)-或画C(S)画C三C-。0063关于本文所述化合物，对一个化合物或一组化合物的说明包括这种或这些化合物的药学上可接受的盐、其前体药物和所有立体异构体，除非明确地相反地指出。关于本文所述的式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的组合物、试剂盒、使用方法等等，应理解的是式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物包括其所有子实施方式，除非另有说明。0064一方面，本发明提供用于治疗动物对象中蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给予对象有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。术语"治疗(treat)"、"疗法(therapy)"和类似术语是指给予有效量的物质，例如一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，以预防、减轻或改善疾病或病症的一个或更多个症状，即适应症，和/或延长被治疗对象的存活时间。术语"蛋白激酶介导的疾病或病症"是指这样的疾病或病症，其中蛋白激酶的生物功能影响该疾病或病症的发展、进程和/或症状，和/或其中对该蛋白激酶的调节改变该疾病和病症的发展、进程和/或症状。蛋白激酶介导的疾病或病症包括调节为其提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中用包括本文所述化合物在内的蛋白激酶抑制剂的治疗给患有该疾病或病症或处于该疾病或病症风险下的对象提供治疗益处。一方面，该方法涉及联合该疾病或病症的一种或更多种其他疗法给予对象有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0065一方面，提供了治疗动物对象中蛋白激酶介导的疾病或者病症的方法，其中该方法包括给与对象有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb中的任一种或多种的化合物。0066一方面，提供用于治疗动物对象中Fms蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给予对象有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。术语"Fms蛋白激酶介导的疾病或病症"、"Fms介导的疾病或病症"等指的是疾病或病症，其中Fms蛋白激酶——包括其任何突变——的生物功能影响疾病或者病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Fms的调节改变疾病或者病症的发展、进程和/或症状。Fms介导的疾病或者病症包括Fms抑制提供治疗益处的疾病或者病症，例如，其中用Fms抑制剂——包括本文所述化合物一一的治疗对正在遭受疾病或者病症或者处于疾病或者病症风险下的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括联合所述疾病或病症的一种或更多种其他疗法给对象施用有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0067一方面，提供用于治疗动物对象中Kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给予对象有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。术语"Kit介导的疾病或病症"、"Kit蛋白激酶介导的疾病或病症"等指的是疾病或病症，其中Kit蛋白激酶——包括其任何突变——的生物功能影响疾病或者病症的发展、进程和/或症状，和/或其中Kit的调节改变疾病或者病症的发展、进程和/或症状。Kit介导的疾病或者病症包括Kit抑制提供治疗益处的疾病或者病症，例如，其中用Kit抑制剂——包括本文所述化合物——的治疗对正在遭受疾病或者病症或者处于疾病或者病症风险下的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括联合所述疾病或病症的一种或更多种其他疗法给对象施用有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0068一方面，提供用于治疗动物对象中TrkA蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给予对象有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。术语"TrkA介导的疾病或病症"、"TrkA蛋白激酶介导的疾病或病症"等指的是疾病或病症，其中TrkA蛋白激酶——包括其任何突变——的生物功能影响疾病或者病症的发展、进程和/或症状，和/或其中TrkA的调节改变疾病或者病症的发展、进程和/或症状。TrkA介导的疾病或者病症包括TrkA抑制提供治疗益处的疾病或者病症，例如，其中用TrkA抑制剂——包括本文所述化合物——的治疗对正在遭受疾病或者病症或者处于疾病或者病症风险下的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括联合所述疾病或病症的一种或更多种其他疗法给对象施用有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0069一方面，提供用于治疗动物对象中TrkB蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法涉及给予对象有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。术语"TrkB介导的疾病或病症"、"TrkB蛋白激酶介导的疾病或病症"等指的是疾病或病症，其中TrkB蛋白激酶——包括其任何突变——的生物功能影响疾病或者病症的发展、进程和/或症状，和/或其中TrkB的调节改变疾病或者病症的发展、进程和/或症状。TrkB介导的疾病或者病症包括TrkB抑制提供治疗益处的疾病或者病症，例如，其中用TrkB抑制剂——包括本文所述化合物——的治疗对正在遭受疾病或者病症或者处于疾病或者病症风险下的对象提供治疗益处。一方面，该方法包括联合所述疾病或病症的一种或更多种其他疗法给对象施用有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物。0070在一些实施方式中，相对于至少一种选自Fms、Kit、MAP4K4、TrkA和TrkB以及其任何突变的激酶，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物会具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC5G。在一些实施方式中，相对于Fms、MAP4K4、TrkA禾口/或TrkB，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的任一化合物会具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50。0071在一些实施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物是Fms激酶抑制剂并且具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC5o，如通常接受的Fms激酶活性分析中所确定。在一些实施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物相对于Kit激酶会选择性地抑制Fms激酶。0072在一些实施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物是Fms激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶和/或TrkB激酶的抑制剂并且具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC5()，如通常接受的Fms激酶活性分析、MAP4K4激酶活性分析、TrkA激酶活性分析和/或TrkB激酶活性分析中所确定。在一些实施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物相对于Kit激酶会选择性地抑制Fms激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶和/或TrkB激酶。0073在一些实施方式中，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物是Kit激酶抑制剂并且具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM的IC50，如通常接受的Kit激酶活性分析中所确定。0074另外，对于上述实施方式中的任何一种，化合物会相对于一种或更多种其它激酶选择性地抑制一种激酶，其中优选地，抑制相对于其它激酶中的任意一种而言具有选择性，不论是本文所讨论的激酶还是其它激酶。在一些实施方式中，相对于野生型激酶，化合物可以选择性地抑制激酶突变的作用，例如，相对于野生型B-Raf选择性抑制B-RafV600E。在一些实施方式中，化合物可以相对于Kit选择性地抑制Fms。相对于另一种激酶选择性抑制一种激酶是这样的，对所述一种激酶的IC5o可比对任一其它激酶的ICso小至少大约2倍、也可以5倍、也可以10倍、也可以20倍、也可以50倍或至少大约100倍，如在通常接受的激酶活性分析中所确定。0075另外，对于上述实施方式中的任何一种，化合物会相对于一种或更多种其它激酶选择性地抑制一种或更多种激酶，其中优选地，抑制相对于其它激酶中的任意一种而言具有选择性，不论是本文所讨论的激酶还是其它激酶。在一些实施方式中，化合物相对于Kit可以选择性地抑制Fms和一种或更多种激酶，例如相对于Kit选择性地抑制Fms禾tV或TrkA。相对于另一种激酶选择性抑制一种激酶是这样的，对所述一种激酶的IC5。可比对任一其它激酶的IQo小至少大约2倍、也可以5倍、也可以10倍、也可以20倍、也可以50倍或至少大约100倍，如在通常接受的激酶活性分析中所确定。0076另一方面，提供了组合物，所述组合物包括治疗有效量的一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物，和至少一种药学可接受的载体、赋形剂、和/或稀释剂，包括任何两种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的联合。组合物还可以包括多种不同药理活性的化合物，其可以包括一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。另一方面，组合物可以包括一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，连同对同一疾病适应症治疗有效的一种或者更多种化合物。一方面，组合物包括一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，连同对同一疾病适应症治疗有效的一种或者更多种化合物，其中这些化合物对该疾病适应症有协同作用。0077另一方面，提供了用于治疗动物对象中蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给予对象有效量的包括一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的组合物。0078一方面，本发明提供通过给予对象有效量的包括一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的组合物而治疗由蛋白激酶介导的疾病或病症的方法，所述蛋白激酶选自Fms、Kit、MAPK4K、TrkA以及TrkB及其任何突变。0079一方面，发明提供了治疗癌症的方法，所述方法通过给予对象有效量的包括一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的组合物并联合一种或更多种在治疗癌症中有效的其它疗法或医疗方法而进行。其它疗法或医疗方法包括适当的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力学疗法)或医疗方法(例如外科手术、放射治疗、高热疗法、骨髓或者干细胞移植)。一方面、一种或者更多种合适的抗癌疗法或医疗方法选自利用化疗剂的治疗(例如化疗药物)、放射治疗(例如x射线，Y射线，或电子、质子、中子或a粒子束)、高热疗法(例如微波、超声波、射频消融)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF-分泌乳癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7的腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子oO、光动力学疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥(motexafmutetium))、外科手术和骨髓及干细胞移植。0080一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，所述方法通过给予对象有效量的包括一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的组合物并联合一种或更多种合适的化疗剂而进行。一方面，所述一种或者更多种合适的化疗剂选自垸化剂，包括但不限于阿多来新、六甲蜜胺、比折来新、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、高磺胺(hepsulfam)、异环磷酰胺、英丙舒凡、伊罗夫文、洛莫司汀、氮芥、美法仑、奥沙利铂、哌泊舒凡、司莫司汀、链佐星、替莫唑胺、塞替派和苏消安；抗生素，包括但不限于博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、喷司他丁和光辉霉素；抗代谢物，包括但不限于阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、克罗拉滨(clofambine)、阿糖胞苷、地西他滨、氟苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、呋氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、雷替曲塞、硫鸟嘌呤和三甲曲沙；免疫疗法，包括但不限于阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、加利昔单抗、吉姆单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥单抗和90Y替伊莫单抗；激素或激素拮抗剂，包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、碘昔芬、来曲唑、亮丙瑞林、麦格司醇(magestrol)、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷，包括但不限于DJ-927、多西他奇、TPI287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；类维生素A，包括但不限于阿利维A酸、贝沙罗汀、芬维A胺、异维A酸和维生素A酸；生物碱，包括但不限于依托泊苷、高三尖杉酯碱、替尼泊甙、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；抗血管生成剂，包括但不限于AE-941(GW786034，Neovastat)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、来那度胺和沙利度胺；拓朴异构酶抑制剂，包括但不限于安吖啶、依度卡瑞恩(edotecarin)、依沙替康、依立替康(也是活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱))、卢比替康、拓扑替康和9-氨基喜树碱；激酶抑制剂，包括但不限于埃罗替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、拉帕替尼、索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、AEE-788、AG-013736、AMG706、A画107、BMS-354825、BMS陽599626、UCN-01(7-羟基星形孢菌素)和伐他拉尼；目标信号转导抑制剂，包括但不限于硼替佐米、格尔德霉素和雷帕霉素；生物应答调节剂，包括但不限于咪喹莫特、干扰素-a和白细胞介素-2;和其它化学疗法，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-甲醛缩氨基硫脲)、氨鲁米特、天门冬酰胺酶、苔藓抑素-1、西仑吉肽、E7389、伊沙匹隆、甲基苄肼、舒林酸、坦西莫司、替匹伐比(tipifernib)。优选地，治疗癌症的方法通过给予对象有效量的式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的组合物并联合选自以下的化疗剂而进行5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗或埃罗替尼。0081另一方面、本发明提供了在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的方法，其通过给予哺乳动物治疗有效量的一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式nic或式IVb化合物，这样化合物的前体药物，或这样化合物或前体药物的药学上可接受的盐而进行。该化合物可以是单独的或可以是组合物的一部分。0082在一个相关方面，本发明提供包括如本文所述组合物的试剂盒。在一些实施方式中，所述组合物被包装在例如小皿、瓶子、长颈瓶中，其可被进一步包装在如盒、封套或袋中，所述组合物由美国食品药品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)或类似管理机构(regulatoryagency)批准给予哺乳动物，例如人；所述组合物被批准给予哺乳动物，例如人，用于蛋白激酶介导的疾病或病症；本发明试剂盒包括书写的使用说明书和/或所述组合物适于或批准给予哺乳动物例如人用于蛋白激酶介导的疾病或病症的其它指示；并且所述组合物以单位剂量或单剂型进行包装，例如，单剂量的丸剂、胶囊等。0083在涉及用一种或更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物治疗或预防疾病或病症的方面，疾病或病症举例但不限于神经系统疾病，其包括但不限于缺血性脑血管病、多发性梗塞性痴呆、脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、肌萎縮性侧索硬化症、痴呆症、老年性舞蹈病和亨廷顿病；肿瘤性疾病和相关并发症，其包括但不限于化疗所致缺氧、胃肠道间质瘤(GISTs)、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤(包括犬肥大细胞瘤)、急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大细胞增生症、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤(如神经外胚层起源的肉瘤、平滑肌肉瘤)、癌(如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝细胞癌、肾癌、雌性生殖道癌、鳞状细胞癌、原位癌)、淋巴瘤(如组织细胞淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤)、MEN2综合症、神经纤维瘤病(包括许旺细胞瘤形成(Schwanncellneoplasia))、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺癌、肝癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统癌、胰腺癌、肺癌(如小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、消化道癌、子宫内膜癌、输卵管癌、睾丸癌和卵巢癌，和肿瘤转移到其它组织；神经性或炎症起源的疼痛，其包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、骨痛、癌症相关的疼痛和偏头痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性中风、心脏肥厚、血栓症(如血栓性微血管综合症)、动脉粥样硬化、再灌注损伤和缺血(例如脑血管缺血、肝缺血)；炎症，其包括但不限于与年龄相关的黄斑退行性改变、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑性狼疮、千燥综合症、韦格纳肉芽肿病、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、突眼性甲状腺肿(Grave'sdisease)、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、子宫内膜异位症、瘢痕形成(例如皮肤、组织)、血管再狭窄、纤维化疾病、嗜伊红细胞增多症、中枢神经系统(CNS)炎症、胰腺炎、肾炎、特应性皮炎和肝炎；免疫缺陷疾病，包括但不限于重症联合免疫缺陷(SCID)、器官移植排斥和移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性肾病、多囊性肾病、肾硬化、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮肾、糖尿病相关的肾脏并发症和肥大；代谢疾病，包括但不限于l型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症、肥胖症、脂肪肝、胰岛素抗性、高血糖、脂解作用和肥胖;感染，其包括但不限于幽门螺旋杆菌(//e//co6ac^;^/on')、肝炎(/2印a份^)和流感(/"ywe"zavirus)病毒，发热和脓毒症；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、哮喘、过敏、支气管炎、肺气肿和肺纤维化；遗传发育疾病，其包括但不限于诺南综合征(Noonan，ssyndrome)、克鲁宗综合征(Crouzonsyndrome)、尖头并指综合征I型、普发综合症(Pfeiffer，ssyndrome)、杰克逊-威尔其万综合症(Jackson-Weisssyndrome)、克斯提洛综合征(Costellosyndrome)(面皮肤骨骼综合征(faciocutaneoskeletalsyndrome))、豹斑综合症、心脏-面-皮肤综合症(cardio-faciocutaneoussyndrome,CFC)和引起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴综合征畸形；骨结构、矿化和骨再形成及再吸收疾病，其包括但不限于骨质疏松症、骨折风险增加、佩吉特氏病(Paget'sdisease)、高血钙症和癌转移到骨；突眼性甲状腺肿；赫希施普龙病(Hirschsprung'sdisease);淋巴管性水肿；选择性T-细胞缺陷(STD);X连锁无丙种球蛋白血症；糖尿病视网膜病；秃头症；勃起功能障碍；结节性脑硬化，以及与肌肉再生或者变性相关的疾病，其包括但不限于少肌症、肌营养不良症(包括但不限于Duchenne、贝克尔(Becker)、艾美瑞-达瑞福斯(Emery-Dreifiiss)、肢带(Limb-Girdle)、面肩胛臂(facioscapulohumeral)、肌强直(Myotonic)、目艮卩因(Oculopharyngeal)、远端和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、婴儿进行性脊肌萎縮症、中间型脊髓性肌萎縮、少年脊髓性肌萎縮症、脊髓延髓肌萎縮症和成人脊髓性肌萎縮症)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗伯-伊顿综合征和先天性肌无力综合征)、内分泌异常引起的肌病(包括但不限于甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏科-马里-图思病、德热里纳-索塔斯病和弗里德共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性肌强直症、中央轴空病、线状体肌病、肌小管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症(carnitinepalmatyltransferasedeficiency)、磷酸甘油激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。0084在进一步的方面，本发明提供治疗动物对象(例如哺乳动物，例如人类、其他灵长类、运动动物、商业感兴趣的动物如牛、农场动物如马、或宠物如狗和猫)中c-fins介导的疾病或病症的方法，例如以异常的c-fm活性(例如激酶活性)为特征的疾病或者病症。发明方法涉及给与正在遭受c-fms介导的疾病或病症或者处于c-fms介导的疾病或病症风险中的对象有效量的一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物。在一种实施方式中，c-fins介导的疾病选自免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)以及移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨关节炎、炎性肠道综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川崎氏症、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增多症以及动脉粥样硬化；代谢疾病，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖以及脂肪分解；骨结构、矿化以及骨形成和再吸收的疾病，包括但不限于骨质疏松症、骨折的风险增加、佩吉特氏病、高钙血症、感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)、假体周围或磨损碎片介导的骨溶解(peri-prostheticorwear-debris-mediatedosteolysis)以及癌症向骨的转移；肾及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宫内膜异位、肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)以及肾脏肥大；中枢神经系统疾病，包括但不限于多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、肿瘤转移至其他组织、以及其它慢性骨髓增生性疾病例如骨髓纤维化。在一个实施方式中，c-fms介导的疾病选自炎性肠道综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、I型糖尿病、II型糖尿病、佩吉特氏病、糖尿病肾病、多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛、骨痛、前列腺癌以及肿瘤向骨以外的组织转移。在一个实施方式中，c-fms介导的疾病选自多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。在一个实施方式中，c-fins介导的疾病选自多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病。在一个实施方式中，c-fms介导的疾病选自炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0085在一个相关方面，发明方法涉及给与正在遭受c-fms介导的疾病或病症或者处于c-fms介导的疾病或者病症风险中的对象有效量的一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，其中Fms介导的疾病或病症选自多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0086在一个相关方面，发明方法涉及给与正在遭受c-fms介导的疾病或病症或者处于c-fms介导的疾病或病症风险中的对象有效量的一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，其中所述Fms-介导的疾病或病症选自多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病。0087在一个相关方面，发明方法涉及给与正在遭受c-fms介导的疾病或病症或者处于c-fins介导的疾病或病症风险中的对象有效量的一种或者更多种式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物，其中Fms介导的疾病或病症选自炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0088在一个相关方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制备治疗Fms-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)以及移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨关节炎、炎性肠道综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川崎氏症、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增多症以及动脉粥样硬化；代谢疾病，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖以及脂肪分解;骨结构、矿化以及骨形成和再吸收的疾病，包括但不限于骨质疏松症、骨折的风险增加、佩吉特氏病、高钙血症、感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)、假体周围或磨损碎片介导的骨溶解以及癌症向骨的转移；肾及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宫内膜异位、肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)以及肾脏肥大；中枢神经系统疾病，包括但不限于多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、肿瘤转移至其他组织、以及其它慢性骨髓增生性疾病例如骨髓纤维化。0089在一个相关方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制备治疗Fms-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自炎性肠道综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、I型糖尿病、II型糖尿病、佩吉特氏病、糖尿病肾病、多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛、骨痛、前列腺癌以及肿瘤转移至其他组织。0090在一个相关方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制备治疗Fms-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0091在一个相关方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制备治疗Fms-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病。0092在一个相关方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制备治疗Fms-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自炎性疼痛、慢性疼痛以及骨痛。0093在一个相关方面，式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物可用于制备治疗Kit-介导的疾病或病症的药物，所述疾病或病症选自恶性肿瘤，包括但不限于肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GISTs)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、肥大细胞增生症、黑色素瘤以及犬肥大细胞瘤；以及炎性疾病，包括但不限于哮喘、类风湿性关节炎、变应性鼻炎、多发性硬化、炎性肠道综合征、移植排斥以及嗜伊红细胞增多症。0094式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物——如本文所述的标准分析测定，具有的激酶活性ICso小于lO)aM——可用于治疗蛋白激酶介导的疾病和病症，其涉及以下蛋白激酶，举例但不限于:Abl涉及慢性髓细胞样白血病(CML)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)以及急性髓细胞白血病(AML);Aktl涉及胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌，胶质母细胞瘤和白血病，以及精神分裂症和双相性精神障碍，并且可与其他化学治疗药物结合使用；Akt2涉及高血糖症，其原因在于外周胰岛素抵抗以及不可抑制的肝葡萄糖产生，伴有不足的代偿性高胰岛素血症；还涉及胰腺癌、卵巢癌以及乳腺癌；Akt3涉及黑色素瘤、前列腺癌以及乳腺癌；ALK涉及非何杰金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤以及间变性大细胞淋巴瘤；Alk5涉及胰腺癌和胆道癌以及皮肤T细胞淋巴瘤；A-Raf涉及神经疾病，例如多发性梗塞性痴呆、脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病；肿瘤疾病，包括但不限于黑色素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、癌(例如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成；神经性或炎性来源的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关疼痛和偏头痛；以及与肌肉再生或者变性相关的疾病，其包括但不限于血管再狭窄、少肌症、肌营养不良症(包括但不限于Duchenne、贝克尔(Becker)、艾美瑞-达瑞福斯(Emery-Dreifiiss)、肢带(Limb-Girdle)、面肩胛臂(facioscapulohumeral)、肌强直(Myotonic)、目艮咽(Oculopharyngeal)、远端和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括但不限于肌萎縮侧索硬化症、婴儿进行性脊肌萎縮症、中间型脊髓性肌萎縮、少年脊髓性肌萎縮症、脊髓延髓肌萎縮症和成人脊髓性肌萎縮症)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于重症肌无力、朗伯-伊顿综合征和先天性肌无力综合征)、内分泌异常引起的肌病(包括但不限于甲状腺亢功能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于夏科-马里-图思病、德热里纳-索塔斯病和弗里德共济失调)、其他肌病(包括但不限于先天性肌强直、先天性肌强直症、中央轴空病、线状体肌病、肌小管性肌病和周期性麻痹)和肌肉代谢性疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶缺乏症(carnitinepalmatyltransferasedeficiency)、磷酸甘油、激酶缺乏、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。B-Raf或c-Raf-l涉及神经疾病，例如多发性梗塞性痴呆、脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病；肿瘤疾病，包括但不限于黑色素瘤、神经胶质瘤、肉瘤、癌(例如结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌)、淋巴瘤(例如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、急性髓细胞样白血病、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤例如甲状腺髓样癌、类癌、小细胞肺癌以及嗜铬细胞瘤；神经性或炎性来源的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、癌症相关疼痛和偏头痛；心血管疾病，包括但不限于心力衰竭、缺血性中风、心肌肥厚、血栓症(例如血栓性微血管病综合征)、动脉粥样硬化、再灌注损伤；炎症，包括但不限于牛皮癣、关节炎以及自身免疫疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位、瘢痕形成、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿性关节炎、炎性肠病(IBD);免疫缺陷疾病，包括但不限于器官移植排斥、移植物抗宿主病；肾或前列腺疾病，包括但不限于糖尿病肾病、多囊肾病、肾硬化、肾小球肾炎、前列腺增生；代谢疾病，包括但不限于肥胖；感染，包括但不限于幽门螺旋杆菌、肝炎和流感病毒，发热和脓毒症；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS);遗传发育疾病，其包括但不限于诺南综合征(Noonan，ssyndrome)、克斯提洛综合征(Costellosyndrome)(面皮肤骨骼综合征(faciocutaneoskeletalsyndrome))、豹斑综合症、心脏-面-皮肤综合症(cardio-faciocutaneoussyndrome,CFC)禾口弓l起心血管、骨骼、肠、皮肤、毛发及内分泌疾病的神经嵴综合征畸形。Brk涉及乳腺癌和结肠癌以及头颈鳞状细胞癌；Btk涉及X-连锁无丙种球蛋白血症，急性淋巴细胞白血病，自身免疫疾病例如多发性硬化、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及格雷夫斯病(Graves'disease),器官移植中的免疫抑制以及B系细胞的药物敏感性；Cdk2涉及前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌以及卵巢癌；Cdk4涉及胶质母细胞瘤(例如多形性胶质母细胞瘤)、间变性星形胶质细胞瘤以及乳腺癌；Cdk5涉及阿尔茨海默氏病、肌萎縮侧索硬化症以及路易体病(Xewybodydisease);Cdk6涉及多形性胶质母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)以及T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-AIX);CHK1涉及DNA损伤修复、使细胞对化学治疗剂敏感；Csk涉及结肠和胰腺癌，以及自身免疫性病理例如1型糖尿病、类风湿性关节炎以及系统性红斑狼疮；EGFR涉及乳腺癌，结肠直肠癌，膀胱癌，前列腺癌和非小细胞肺癌，头颈、口腔和食道的鳞状细胞癌，以及多形性胶质母细胞瘤；EphAl涉及头颈鳞状细胞癌、肝癌以及肺癌；EphA2涉及异常短程接触介导的轴突导向(aberrantshort-rangecontact-mediatedaxonalguidance)、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌以及转移性黑色素瘤；EphB2涉及血管生成疾病(例如，眼部血管生成疾病例如视网膜病)以及癌症(例如，胶质母细胞瘤、乳腺癌以及肝癌)；EphB4涉及结肠直肠癌(CRC)，头颈鳞状细胞癌，以及前列腺、乳腺、子宫内膜和膀胱的肿瘤；Erk2涉及异常增殖、分化、转录调节和发育，并且可用于治疗炎症，例如与莱姆神经疏螺旋体病(Lymeneuroborreliosis)相关的炎症，并可用于治疗癌症，例如胃癌；Fak涉及结肠以及乳腺肿瘤，而且还涉及食管鳞状细胞癌、黑色素瘤、间变性星形细胞瘤(anaplasticastrocytoma)、胶质母细胞瘤、导管原位癌、前列腺癌和肝细胞癌以及肿瘤转移，并且当与其他化学治疗药物一起使用时也可提供协同效应；FGFR1涉及8pl1骨髓增生综合征；FGFR2涉及克鲁宗综合征(Crouzonsyndrome)、杰克逊-威尔斯综合症(Jackson-Weisssyndrome)、阿佩尔综合征(ApertSyndrome)、颅缝早闭、普发综合症(Pfeiffer，ssyndrome)、V型尖头并指以及皮肤旋纹综合征(Beare-StevensonCutisGyratasyndrome);FGFR3涉及血管生成、伤口愈合、软骨发育不全、Muenke颅缝早闭、克鲁宗综合征、黑棘皮病、致死性骨发育不全、膀胱癌以及多发性骨髓瘤；FGFR4涉及乳腺癌、肺癌、结肠癌、甲状腺髓样癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌以及输卵管癌、头颈鳞状细胞癌以及平滑肌肉瘤；Fltl涉及非小细胞肺癌、前列腺癌以及结肠直肠癌；Flt3涉及急性髓细胞样白血病、骨髓增生异常综合征、急性成淋巴细胞白血病；Flt4涉及原发性淋巴管性水肿；Fms涉及免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)以及移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨关节炎、炎性肠道综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川崎氏症、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增多症以及动脉粥样硬化；代谢疾病，包括但不限于I型糖尿病、n型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖以及脂肪分解；骨结构、矿化以及骨形成和再吸收的疾病，包括但不限于骨质疏松症、骨折的风险增加、佩吉特氏病、高钙血症、感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)、假体周围或磨损碎片介导的骨溶解以及癌症向骨的转移；肾及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宫内膜异位、肾炎(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症(例如糖尿病肾病)以及肾脏肥大；中枢神经系统疾病，包括但不限于多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病以及帕金氏病；炎性和慢性疼痛，包括但不限于骨痛；以及癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、肿瘤转移至其他组织以及其它慢性骨髓增生性疾病例如骨髓纤维化；Frk涉及急性髓细胞样白血病以及1型糖尿病；Fyn涉及阿尔茨海默氏病、精神分裂症以及在例如黑色素瘤以及鳞状细胞癌中防止转移；GSK3(Gsk3ot禾D/或Gsk3卩)涉及CNS疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮侧索硬化症、II型糖尿病、双相性精神障碍、中风、癌症、慢性炎性疾病、白细胞减少症、精神分裂症、慢性疼痛、神经性疼痛、以及外伤性颅脑损伤；HCK涉及慢性髓细胞白血病以及急性淋巴细胞白血病；Her2/Erbb2涉及前列腺癌以及乳腺癌；Her4/Erbb4涉及儿童髓母细胞瘤；IGF1R涉及前列腺癌、肝细胞癌；IKK卩涉及T细胞白血病、坏死、胰岛素抵抗以及恶性肿瘤；Irak4涉及细菌感染、免疫缺陷综合症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、慢性支气管炎、心肌肥厚以及肾性高血压；Itk涉及过敏性哮喘；Jakl涉及丙型肝炎病毒感染；Jak2涉及骨髓增生性疾病，例如真性红细胞增多症(polycythaemiavera),骨髓纤维化，特发性血小板增多症，髓样化生以及白血病——包括但不限于急性淋巴母细胞白血病、慢性中性粒细胞白血病、少年粒单核细胞白血病、CMML、费城染色体阴性CML、巨核细胞白血病以及急性红白血病；Jak3涉及X-连锁严重联合免疫缺陷，骨髓增生性疾病，移植排斥以及自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、炎性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、牛皮癣以及多发性硬化；Jnk(Jnkl、Jnk2、Jnk3)涉及代谢疾病，包括但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖以及肝脂肪变性；心血管疾病例如动脉粥样硬化、缺血(例如脑血管缺血、肝脏缺血)、再灌注损伤、心肌肥厚；肾脏疾病例如慢性肾衰竭；肿瘤疾病以及相关并发症，包括但不限于化学治疗引起的缺氧、前列腺肿瘤、髓细胞样白血病以及肝癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌；移植排斥；神经或炎性来源的疼痛，包括但不限于急性和慢性疼痛；炎症和自身免疫病，包括但不限于年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎、炎症性肠病、渍疡性结肠炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮、干燥综合征(Sjogren'sSyndrome)、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、重症肌无力以及多发性硬化以及其他器官炎症，包括但不限于CNS炎症、胰腺炎、肾炎、特应性皮炎和肝炎；呼吸道炎症性疾病，例如哮喘、过敏、支气管炎、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病；神经疾病，例如中风、脑血管缺血、神经退行性疾病例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、肌萎縮侧索硬化症、痴呆、老年性舞蹈病、头部和脊髓损伤以及亨廷顿氏症。更具体地，Jnkl涉及l型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖以及肝脂肪变性；Jnk2涉及动脉粥样硬化，以及Jnk3涉及炎性疾病，包括但不限于自身免疫病例如类风湿性关节炎、炎性肠道综合征、克罗恩病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、牛皮癣以及多发性硬化，呼吸道炎症性疾病例如哮喘、过敏、肺纤维化以及慢性阻塞性肺疾病，以及其他器官的炎症例如CNS炎症、胰腺炎、肾炎以及肝炎；神经疾病，例如中风、脑血管缺血以及神经退行性疾病例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病以及亨廷顿舞蹈病；以及肿瘤疾病，例如前列腺肿瘤以及髓细胞样白血病；Kdr涉及抗血管生成，用于治疗实体肿瘤生长(例如卵巢肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤、胃肠道间质肿瘤、非小细胞肺癌以及表皮癌)、转移、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病以及年龄相关的黄斑变性；Kit涉及恶性肿瘤，包括但不限于肥大细胞肿瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GISTs)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞腺瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、肥大细胞增多症、黑色素瘤以及犬肥大细胞肿瘤，以及炎症性疾病，包括但不限于哮喘、类风湿性关节炎、变应性鼻炎、多发性硬化、炎性肠道综合征、移植排斥以及嗜伊红细胞增多症；LCK涉及急性淋巴母细胞白血病、T细胞淋巴瘤、淋巴细胞减少、肾癌、结肠癌、重度联合免疫缺陷、多发性硬化、炎性肠病以及I型糖尿病；MAP2K1涉及急性髓细胞样白血病、乳腺癌、卵巢癌以及肝癌；MAP2K2涉及癌症以及炎症；MAP4K4涉及代谢适应症，其包括但不限于使脂肪和肌肉细胞对胰岛素再敏感、改善脂肪细胞病理、改善肌肉细胞病理、代谢综合征以及II型糖尿病；宽范围的肿瘤适应症，包括但不限于在许多不同肿瘤类型中阻断迁移、侵入以及转移；以及T细胞介导的自身免疫病；MAPKAPK2，癌症(例如前列腺、乳腺)、中风、脑膜炎以及炎症性疾病；Met涉及肾癌、乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和膀胱癌以及肝细胞癌；Mnkl涉及与热休克，营养匮乏，氧化或渗透压力和哺乳动物细胞感染(例如病毒，例如腺病毒(As)或流感病毒)相关的病症以及自身免疫病；MLK1涉及神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，以及炎症性疾病；p38涉及急性冠状动脉综合征、中风、动脉粥样硬化以及炎症性自身免疫病，例如类风湿性关节炎、炎症性肠病以及克罗恩病；PDGFR(PDGFRA、PDGFRB)涉及特发性高嗜酸粒细胞综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病、神经胶质瘤、胃肠道间质瘤(GISTs)、少年粒单核细胞白血病、转移性髓母细胞瘤、动脉粥样硬化以及再狭窄。更具体地，PDGFRA涉及特发性高嗜酸粒细胞综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病、神经胶质瘤、胃肠道间质瘤(GISTs)、少年粒单核细胞白血病、转移性髓母细胞瘤、动脉粥样硬化和再狭窄，并且PDGFRB涉及特发性高嗜酸粒细胞综合征、慢性嗜酸性粒细胞白血病、少年粒单核细胞白血病以及转移性髓母细胞瘤；PDPK1涉及癌症以及糖尿病；Piml涉及癌症，例如造血系统癌症(例如急性髓细胞样以及急性淋巴系白血病)和前列腺癌以及非何杰金淋巴瘤；Pim2涉及淋巴瘤；Pim3涉及肝细胞癌；PKCa涉及垂体瘤和前额叶皮质功能不全例如注意力分散、判断力消弱、冲动以及思维障碍，也可用于在乳腺癌、结肠癌以及非小细胞肺癌中使其对化学治疗敏感；PKQ3涉及糖尿病视网膜病；PKC-e涉及胰岛素抵抗、T细胞淋巴瘤；Plkl涉及癌症(例如甲状腺淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、结肠直肠癌、白血病和黑色素瘤)，也用于化学治疗中的敏化剂；Pyk2涉及炎症(例如骨质疏松症、多囊肾病、类风湿性关节炎以及炎症性肠病)、CNS疾病(例如帕金森氏病以及阿尔茨海默氏病)、中风以及癌症(例如神经胶质瘤、乳腺癌以及胰腺癌)；Ret涉及甲状腺癌、神经母细胞瘤、家族性甲状腺髓样癌(FMTC)、IIA型和IIB型多发性内分泌腺瘤(MEN2A、MEN2B)以及神经退行性疾病(例如先天性巨结肠症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病以及肌萎缩侧索硬化症)；ROCK(ROCK-l、ROCK-2)涉及癌症(例如卵巢癌、肝细胞癌、胰腺癌)、眼部疾病(例如青光眼)、心肌肥厚、改进的肾脏灌注、移植排斥以及急性呼吸窘迫综合征；Ron涉及癌症以及炎症；Src涉及癌症以及骨质疏松症；Stk6涉及胃、膀胱、乳腺、肺、CNS、卵巢、肾、结肠、前列腺、胰腺以及宫颈的癌症，黑色素瘤、白血病以及神经母细胞瘤；Syk涉及淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤)；TEC涉及败血症、感染性休克、炎症、类风湿性关节炎、克罗恩病、肠易激综合症(IBD)以及溃疡性结肠炎；Tie2(TEK)涉及癌症、关节炎(例如类风湿性关节炎)以及动脉粥样硬化；TrkA涉及疼痛(例如慢性疼痛、神经性疼痛)、癌症(例如前列腺癌、肺癌、胰腺癌)、过敏性疾病(例如哮喘)、关节炎、糖尿病视网膜病、黄斑变性以及牛皮癣；TrkB涉及肥胖、食欲过盛、发育迟滞、癌症(例如前列腺癌、肺癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌)、各种神经病(例如中风、多发性硬化、横断性脊髓炎以及脑炎)以及糖尿病。Yes涉及各种癌症，包括但不限于食管鳞状细胞癌；以及Zap70涉及AIDS、系统性红斑狼疮、重症肌无力、动脉粥样硬化、移植器官或组织排斥、同种异体移植物排斥——包括但不限于急性以及慢性同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性硬化症、特应性皮炎、湿疹性皮炎、脱发以及鼻粘膜炎症——包括所有形式的鼻炎。0095根据以下的详细说明和权利要求，另外的方面和实施方式将是显而易见的。优选实施方式详述0096除非另外明确指出，如本文所用，使用下列定义0097"卤素"指所有卤素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(1)。0098"羟基"(hydroxyl)和"羟基"(hydroxy)指基团-OH。0099"硫醇"是指基团-SH。0100"低碳烷基"单独或组合地是指含有1至6个碳原子(如果没有特别限定)的烷烃衍生的基团，其包括直链垸基或支链烷基。直链或支链垸基基团在任何可及位置连接以产生稳定化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是直链烷基或支链烷基，包含1-6、1-4或1-2个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似的基团。除非另外说明，"取代的低碳烷基"是指由一个或更多个，优选地，1、2、3、4或5个，也可以是l、2或3个取代基独立取代的低碳垸基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。例如，"氟取代的低碳烷基"是指由1个或更多个氟原子取代的低碳烷基，如全氟垸基，其中优选地，低碳烷基用l、2、3、4或5个氟原子取代，也可以用l、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，取代基在任何可用原子上连接以产生稳定化合物，然而，当任选取代的烷基是部分如-OR(例如烷氧基)、-SR(例如硫代烷基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等的R基团时，烷基R基团的取代是这样的结合于所述部分的任意O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)的烷基碳的取代不包括如下的取代基该取代基会引起其任何O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)与结合于所述部分的任意O、S或N的垸基碳相结合。"02.6烷基"表示含有2-6个碳原子的低碳烷基。"取代的C2-6垸基"表示含有2-6个碳原子的取代的低碳烷基。除非另有说明，"取代的甲基"表示用1、2或3个取代基独立取代的甲基。0101"低碳链烯基"单独或组合地是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)和至少1个、优选1-3个、更优选1-2个、最优选1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。低碳链烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。除非另有说明，"取代低碳链烯基"是指由一个或更多个，优选地，1、2、3、4或5个，也可以是l、2或3个取代基独立取代的低碳链烯基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。例如"氟取代的低碳链烯基"是指由1个或更多个氟原子取代的低碳链烯基，其中优选地，低碳链烯基用l、2、3、4或5个氟原子取代，也可以用1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，取代基在任何可用原子上连接以产生稳定化合物，然而，链烯基的取代是这样的隱F、-C(O)隱、-C(S)-、-C(NH)隱、-S(O)-、隱S(0)2-、誦O-、-S-或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)不结合到其烯碳。进一步地，当链烯基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基团时，该部分的取代是这样的其任意隱C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(0)2-、--、-S-或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)不结合到链烯基取代基或R基团的烯碳。进一步地，当链烯基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团时，链烯基R基团的取代是这样的结合于所述部分的任意O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)的链烯基碳的取代不包括如下的取代基该取代基会引起其任何O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)与结合于所述部分的任意O、S或N的链烯基碳相结合。"链烯基碳"是指链烯基中的任何碳，不论是饱和的或是碳碳双键的一部分。"烯碳(alkenecarbon)"是指链烯基中的碳，其是碳碳双键的一部分。0102"低碳链炔基"单独或联合地是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)和至少1个、优选1个碳碳三键的直链或支链烃。链炔基基团的示例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非另有说明，"取代的低碳链炔基"是指由一个或更多个，优选地，1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个取代基独立取代的低碳链炔基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。例如"氟取代的低碳链炔基"是指由l个或更多个氟原子取代的低碳链炔基，其中优选地，低碳链炔基用1、2、3、4或5个氟原子取代，也可以用1、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，取代基在任何可用原子上连接以产生稳定化合物，然而，链炔基的取代是这样的-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(0)2-、-O-、-S-或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)不结合到其炔碳。进一步地，当链炔基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基团时，该部分的取代是这样的其任意-C(O)画、-C(S)-、-S(O)-、國S(0)2-、-O-、-S画或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)不结合到链炔基取代基或R基团的炔碳。进一步地，当链炔基是另一部分的取代基或部分如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团时，链炔基R基团的取代是这样的结合于所述部分的任意O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)的链炔基碳的取代不包括如下的取代基该取代基会引起其任何O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)与结合于所述部分的任意0、S或N的链炔基碳相结合。"链炔基碳"是指链炔基中的任何碳，不论是饱和的或是碳碳三键的一部分。"炔碳(alkynecarbon)"是指链炔基中的碳，其是碳碳三键的一部分。0103"环垸基"指每环3-10个环成员、也可以是3-8个环成员、更优选3-6个环成员的饱和的或不饱和的非芳香单环、双环或三环碳环体系，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似的基团。如果没有另外指明，"取代的环烷基"是指被一个或更多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的环烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。0104"杂环烷基"指具有5至IO个原子的饱和或不饱和非芳香环垸基，其中环中的1至3个碳原子被替换为杂原子0、S或N，并且任选地与苯或5-6个环成员的杂芳基稠合。杂环垸基也意图包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮(tertiaryringnitrogen)的N-氧化物。杂环烷基也意图包括化合物，其中环碳可以是氧代取代的，艮P，环碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点位于碳原子或氮原子处，使得保持稳定的环。杂环垸基的实例包括但不限于，吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯垸基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。如果没有另外指明，"取代的杂环垸基"是被一个或更多个取代基，优选地l、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂环烷基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。0105"芳基"单独或组合地，是指单环或双环环体系，含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7、更优选5-6个环成员的环烷基稠合。如果没有另外指明，"取代的芳基"是被一个或更多个取代基，优选地l、2、3、4或5个取代基，也可以是l、2或3个取代基独立取代的芳基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。0106"杂芳基"单独或组合地，是指含5或6个环原子的单环芳香环结构、或者具有8至10个原子的双环芳香基团，其含有一个或更多个，优选地1-4个、更优选地1-3个、甚至更优选地1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基也意欲包括氧化的S或N，诸如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳环结构的连接位点，以便产生稳定的化合物。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基(quinaoxalyl)、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、刚哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、卩恶唑基、噻唑基、噻吩基、异瞎、唑基、嚼噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。"含氮杂芳基"是指其中任意杂原子是N的杂芳基。如果没有另外指明，"取代的杂芳基"是被一个或更多个取代基，优选地1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基独立取代的杂芳基，所述取代基被连接于任何可用的原子处以产生稳定的化合物。0107"低碳垸氧基"是指基团-ORZ，其中Rz是低碳垸基。"取代的低碳垸氧基"是指低碳垸氧基，其中RZ是由本文所述——例如，在式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的描述中，包括对取代的环烷基、环杂垸基、芳基和杂芳基的描述——的一个或更多个取代基取代的低碳垸基，所述取代基在任何可用原子处连接以产生稳定化合物。优选地，低碳烷氧基的取代是利用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。例如，"氟取代的低碳垸氧基"是指其中低碳烷基被一个或多个更氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳垸氧基被l、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被l、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，烷氧基上的取代在任何可用原子处连接以产生稳定化合物，然而，烷氧基的取代是这样的O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)不与结合于垸氧基O的烷基碳结合。进一步地，当垸氧基被描述为另一部分的取代基时，垸氧基的氧不与结合于所述另一部分的O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况之外)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。0108"低碳垸基硫代"是指基团-SRaa，其中Raa是低碳烷基。"取代的低碳垸基硫代"表示低碳烷基硫代，其中R^是由本文所述一一例如，在式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物的描述中，包括对取代的环垸基、环杂垸基、芳基和杂芳基的描述——的一个或更多个取代基取代的低碳垸基，所述取代基在任何可用原子处连接以产生稳定化合物。优选地，低碳垸基硫代的取代是利用1、2、3、4或5个取代基，也可以是l、2或3个取代基。例如，"氟取代的低碳烷基硫代"是指其中低碳烷基被一个或更多个氟原子取代的低碳烷基硫代，其中优选地，低碳垸基硫代被l、2、3、4或5个氟原子取代，也可以被l、2或3个氟原子取代。虽然应当理解，烷基硫代上的取代在任何可用原子上连接而产生稳定化合物，然而，烷基硫代的取代是这样的O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况外)不与结合于烷基硫代的S的烷基碳结合。进一步地，当垸基硫代被描述为另一部分的取代基时，该烷基硫代的硫不与结合于所述另一部分的O、S或N(除了N是杂芳环原子的情况外)的碳原子结合，或不与所述另一部分的烯碳或炔碳结合。0109"氨基"或"胺"表示基团-NH2。"单-烷基氨基"表示基团-NHRbb，其中Rbb是低碳烷基。"二-垸基氨基"表示基团-NRbbR"，其中Rbb和R"独立为低碳烷基。"环烷基氨基"表示基团-NRddRee，其中RM和11"与氮结合形成5-7元杂环烷基，其中杂环烷基在环中可以包含其它杂原子，如O、N或S，并且也可以进一步被低碳烷基取代。5-7元杂环烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。虽然可以理解，当单-垸基氨基、二-烷基氨基或环烷基氨基是其它部分上的取代基时，它们在任何可用原子上连接以形成稳定化合物，然而，作为取代基的单-垸基氨基、二-烷基氨基或环烷基氨基的氮不与结合于所述其它部分的O、S或N的碳原子结合。0110如本文所用，术语"组合物"指适于给意图动物对象施用以达到治疗目的的制剂，其含有至少一种药物活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。0111术语"药学上可接受的"表示所述物质不具有这样的特性，即考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的给药途径，该特性将会使理性谨慎的医疗从业者避免给患者服用该物质。例如，对于可注射物来说，通常要求这样的物质是基本无菌的。0112在本上下文中，术语"治疗上有效的(therapeuticallyeffective)"或"有效量(effectiveamount)"表示所述物质或物质的量对于预防、减轻或改善疾病或医学病症的一种或更多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。0113在本上下文中，术语"协同有效的"("synergisticallyeffective")或"协同效应"("synergisticeffect")指的是两种或者更多种治疗上有效的化合物在联合应用时提供比相加效应大的提高的治疗作用，根据每种化合物单独使用的效应会预期所述相加效应。0114如本文所用，术语"配体"和"调节剂"被等同地使用来指代改变(例如增加或者减少)靶标生物分子活性的化合物，所述生物分子例如酶，如激酶。一般而言，配体或调节剂会是小分子，其中"小分子"指的是分子量为1500道尔顿或更低、或者优选1000道尔顿或更低、800道尔顿或更低、或600道尔顿或更低的化合物。因此，"改进的配体"是具有比参考化合物更好的药理学和/或药物动力学性质的配体，其中"更好的"可由相关领域技术人员针对特定生物系统或者治疗用途进行定义。0115在化合物结合到靶标的上下文中，术语"更高亲和力"和"选择性"是指化合物比参考化合物结合得更紧，或者比在参考条件下的相同化合物结合得更紧，g卩，具有更低的解离常数。在一些实施方式中，更高亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍高的亲和力。0116如本文中关于本发明化合物所用，术语"合成"和类似术语指的是从一种或者更多种前体物质进行化学合成。0117通过"分析"指的是实验条件的创建和关于该实验条件的特定结果的数据的收集。例如，根据酶作用于可检测底物的能力，可以对该酶进行分析。根据化合物或者配体结合到特定一种靶标分子或者多种靶标分子的能力，可以对该化合物或者配体进行分析。0118如本文所用，术语"调节"(modulating)或"调节"(modulate)指改变生物学活性的效应，尤其是与特定生物分子例如蛋白激酶相关的生物学活性。例如，特定生物分子的激动剂或拮抗剂或是通过增加(例如，激动剂、活化剂)或是通过减小(例如，拮抗剂、抑制剂)生物分子如酶的活性来调节该生物分子例如酶的活性。这种活性典型地分别根据作为抑制剂或活化剂的化合物针对例如酶的抑制浓度ac5Q)或激发浓度(EC5Q)来表示。本发明的激酶靶标和适应症0119蛋白激酶在各种生物途径中传播生化信号方面起关键作用。已描述了500种以上的激酶，并且特定激酶已经涉及到宽范围的疾病或病症(即，适应症)，例如，包括而不限于癌症、心血管病、炎性疾病、神经系统疾病和其它疾病。同样，激酶代表了小分子治疗干涉的重要控制点。本发明考虑的特定耙标蛋白激酶的描述可在例如美国专利申请系列号11/473,347(PCT公开号WO2007002433)中发现，其公开内容通过引用全部并入本文，另外本文还包括下列内容与c-Kit有关的示例性疾病0120本文所述化合物用于治疗涉及c-kit的疾病，例如，涉及未调节的激酶信号转导的疾病，包括细胞增殖性疾病、纤维化疾病和代谢疾病等。如下面以其整体并入本文作为参考的Lipson等的U.S.20040002534(美国申请10/600,868，2003年6月23日提交)中更详细描述，能够被本发明治疗的细胞增殖性疾病包括癌症和肥大细胞增殖性疾病。0121c-kit的存在也与许多不同类型的癌症有关。此外，c-kit异常和疾病之间的关联不限于癌症。同样地，c-kit与恶性病有关，包括但不限于肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠间质瘤(GITSs)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病有关的许旺细胞瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生、黑色素瘤和犬肥大细胞肿瘤，和炎性疾病，包括但不限于哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎性肠综合症、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。与c-fms有关的示例性疾病0122c-fms的存在与许多不同类型的疾病有关。同样地，c-fms与下列疾病有关免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)和移植排斥；炎性疾病，包括但不限于骨关节炎、炎性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增多症和动脉粥样硬化；代谢疾病，包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、肥胖症和脂肪分解；骨结构、矿化和骨形成和再吸收紊乱，包括但不限于骨质疏松、骨折的风险增加、佩吉特氏病、高钙血症、感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)、假体周围或磨损碎片介导的骨溶解以及癌症向骨的转移；肾及生殖泌尿疾病，包括但不限于子宫内膜异位症、肾炎(如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎)、肾小管坏死、糖尿病相关肾脏并发症(如糖尿病肾病)和肾脏肥大；中枢神经系统紊乱，包括但不限于多发性硬化、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；炎症和慢性疼痛，包括但不仅限于骨痛；和癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤、急性髓细胞样白血病(AML)、慢性髓细胞样白血病(CML)、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、肿瘤转移至其他组织，以及其他慢性骨髓增生性疾病如骨髓纤维化。与TrkA和TrkB有关的示例性疾病0123TrkA:靶标激酶TrkA(即神经营养酪氨酸激酶，受体，1型)是由染色体lq21-q22(符号NTRK1)编码的140kDa的酪氨酸激酶。TrkA抑制剂可用于治疗疼痛(包括但不限于慢性疼痛、神经性疼痛)、癌症(包括但不限于前列腺癌、肺癌、胰腺癌)、关节炎、过敏性疾病(包括但不限于哮喘)、糖尿病性视网膜病、黄斑变性和牛皮癣。0124TrkB:耙标激酶TrkB(即神经营养酪氨酸激酶，受体，2型)是由染色体9q22.1(符号:NTRK2)编码的145kDa的酪氨酸激酶。TrkB抑制剂可用于治疗各种癌症及它们的转移(包括但不限于前列腺癌、肺癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和胰腺癌)，以及各种神经病(包括但不限于中风、多发性硬化、横断性脊髓炎和脑炎)。与MAPK4K有关的示例性疾病0125MAPK4K:靶标激酶MAPK4K(即有丝分裂原激活蛋白激酶激酶激酶激酶4)是染色体2qll.2-q12(符号MAP4K4)编码的130kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为HGK。MAPK4K抑制剂可用于治疗代谢适应症，包括但不限于脂肪和肌肉细胞对胰岛素的再敏感、改善脂肪细胞病理、改善肌肉细胞病理和II型糖尿病；广泛的肿瘤适应症，其包括但不限于在许多不同肿瘤类型中阻止移动、侵入和转移;以及T-细胞介导的自身免疫病。激酶活性测定0126可以使用许多不同的激酶活性测定，用于测定活性调节剂和/或确定调节剂对具体激酶或激酶组的特异性。除在下面的实施例中所提及的测定外，本领域普通技术人员会知道可以使用的其它测定，并且可以针对具体应用修改测定。例如，涉及激酶的大量论文记载了可以使用的测定。0127另外可选的测定可应用结合测定。例如，这类测定可以设计为荧光共振能量转移(FRET)样式，或者使用AlphaScreen(放大发光接近均相测定，amplifiedluminescentproximityhomogeneousassay)样式，其通过变化结合到链霉抗生物素或者磷特异性抗体的供体和受体试剂而进行。有机合成技术0128在本领域中存在大量的有机合成技术，以帮助构建潜在的调节剂。这些有机合成方法中的许多种在本领域技术人员所用的标准参考来源中被详细描述。这样的参考的一个实例是March,1994，AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure,NewYork,McGrawHill。因此，用于合成潜在激酶功能调节剂的技术对于有机化学合成领域的技术人员是容易获得的。可选的化合物形式或衍生物0129本文预期的化合物参考通式和具体化合物来描述。此外，本发明化合物可以以许多不同的形式或以衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。可选的形式或衍生物，例如(a)异构体、前体药物和活性代谢物，(b)互变异构体、立体异构体、区域异构体(regioisomers)和溶剂化形式(solvatedforms)，(c)前体药物和代谢物，(d)药学上可接受的盐以及(e)多晶形形式，在例如美国专利申请序列号11/473,347(也参见PCT公开号WO2007002433)中描述，其公开内容因此通过引用以其全部并入本文。施用0130所述方法和化合物一般将被用于人类对象的治疗。然而，它们也可以被用于治疗其它动物对象中的相似的或相同的适应症。在该上下文中，术语"对象"、"动物对象"等是指人类或非人类的脊椎动物，例如哺乳动物，如非人类的灵长类、运动和商业动物，例如马、牛、猪、绵羊、啮齿动物和宠物如狗和猫。可能的给药方法和途径的描述可在例如美国专利申请序列号11/473,347(也参见PCT公开号WO2007002433)中描述，其公开内容因此通过弓I用以其全部并入本文。实施例0131如下描述了涉及本发明的实施例。在大部分情况下，可使用替代的技术。这些实施例的意图是说明性的，而不是限定或限制本发明的范围。在一些实施例中，说明化合物的质谱结果可具有多于一个值，其原因在于在分子中原子的同位素分布，例如具有溴或氯取代基的化合物。0132除非另有特定说明，用于以下实施例的式子列举和R基团列举不涉及在本申请其他部分中的这种列举。这些实施例中使用的试剂和溶剂可以用本领域已知的适当替代物容易地替代，并且产物的分离通过本领域已知的方法容易实现，所述方法包括但不限于萃取、结晶和层析方法。除下列实施例外，合成本发明化合物的示例性方法可在美国专利申请序列号11/473,347(也参见PCT公开号WO2007002433)中找到，其公开内容因此通过引用并入本文。在实施例中描述的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶中心在实施例中也可以称为7-氮杂吲哚。实施例l.式X化合物的合成/步潔7-劍备式Xc浙Xd游众合笏0133向式Xa化合物(R4、R5和R6如第段所定义)和式Xb化合物(Y与式n、式III或式IV化合物一致，例如Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>或其中，Z2、Z4、Z5、Z6、R"和R"如第段中所定义，L4、R^和R"如第段中所定义，lT和R"如第段中所定义和119()如第段中所定义，其中A一表示与羰基碳的连接点)添加适当的溶剂(例如甲醇)，然后添加适当的碱(例如氢氧化钾、甲醇钠)。通常使反应在室温搅拌过夜。用传统方法(例如萃取、洗涤和过滤)分离提供式Xc和Xd化合物的混合物，它们在期望时可通过硅胶层析分离。劍吝式JT众合^0134向适当溶剂(例如乙腈)中的式Xc或Xd化合物添加还原剂(例如三氟乙酸和三乙基硅烷)。通常地，将反应在室温搅拌过夜。用传统方法(例如萃取以及硅胶柱层析)分离提供式X化合物。实施例2.合成式XI化合物步骤i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>劍备式;r〃措激0135向适当溶剂(例如四氢呋喃)中的式Xc化合物(参见实施例l)添加氧化剂(例如戴斯-马丁试剂(Dess-Martinperiodane)、TEMPO、DDQ)。通常地，将反应在室温搅拌20分钟。用传统方法(例如萃取以及硅胶柱层析)分离提供式XI化合物。实施例3.合成式XI化合物,潔7-^成jD7众^激0136式XI化合物通过在惰性气氛(例如氩气)下，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，在路易斯酸(例如三氯化铝)存在下，将式Xa化合物(参见实施例1)与式Xe化合物(Y如实施例1中定义)例如苯甲酰氯反应而合成，所述反应在室温下或加热至回流1-18小时进行。所期望的化合物XI通过萃取以及硅胶柱层析分离。实施例4:合成5-吡啶-3-基-lH-吡咯并2，3-b]吡啶20以及相关化合物0137如方案6所述，从5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶1一步合成5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶20。方案6一劍备5-膽(-3-基-///-/^够#/2>6_/膽淀0138在氮气氛下，向水(13.0mL)和乙腈(36mL)中的5-溴-7-氮杂吲哚(1，1.00g，5.08mmol)添加吡啶-3-硼酸(19，1.0g，8.1mmol)、碳酸钾(1.79g,0.0130mol)以及四(三苯膦)钯(0)(50.0mg，0.043mmol)。将反应混合物加热至170'C过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并经硫酸钠干燥和浓縮。残留物用硅胶柱层析纯化——用己垸中的25%乙酸乙酯洗脱，以提供浅黄色固体(20,820mg,82%)。MS(ESI)[M+HY=196.1。0139根据方案6的方法制备另外的化合物，其通过用5-(4，4，5,5-四甲基-[l,3,2]二氧硼戊环-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶替换5-溴-7-氮杂吲哚并且与合适的芳基卤或杂芳基卤反应(即，与氮杂吲哚上的硼酸酯偶联，并且该基团上的卤根与氮杂吲哚的第5位偶联)而进行。用该方法制备下列化合物5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶，5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶，以及5-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶。下表示出5-(4,4，5，5-四甲基-[l，3，2]二氧硼戊环-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶原料(第l列)和适当的杂芳基卤(第2列)以提供得到的化合物(第3列)，其具有第4列给出的观察质量。<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>实施例5:合成用于偶联到7-氮杂吲哚的醛试剂0140如方案14所示，从3-氟-4-羟基-苯甲醛44一步合成4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯甲醛46。'方案14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>会成"4-氯-，真萄-3-嚴-苯伊發(^6」.-0141向N，N-二甲基甲酰胺(50.0mL)中的3-氟-4-羟基-苯甲醛(44，0.800g，5.71mmol)添加氢化钠(260.0mg，在矿物油中60%，6.50mmol)。15分钟后，将4-氯苄基溴(22,1.29g,6.28mmol)添加至反应混合物。在80。C搅拌反应5小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中的30%乙酸乙酯洗脱，以得到化合物(46，1.3g，86.0%)。0142使用方案14的方法制备另外的醛，用适合的烷化剂替换4-氯苄基溴22并用适合的醛替换3-氟-4-羟基-苯甲醛44。下表示出使用的烷化剂(第1歹U)和起始醛(第2列)以提供根据该方案合成的醛(第3列)。<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>实施例6:合成4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基-(111-吡咯并2，3-13吡啶-3-基)_甲酮p-l897以及相关化合物0143如方案15所示，从4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯甲醛46两步合成化合物P-1897。方案15o步骤l-合成~-^-富-，賓基>3-嚴-苯基>"^/^够^:/"2,^>/^淀-3-萄-伊斷掘5"0144在氮气氛下，向甲醇(50.0mL)中的lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(6,100.0mg，0.85mmol)添加4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯甲醛(46,250.0mg,0.94mmol，如实施例5所述制备)以及氢氧化钾(l.OOg,17.82mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的30%乙酸乙酯洗脱，以得到化合物(p-1895,55mg，17.0%)。MS(ESI)[M+H+]十=383.3。,骤2-合成/￥-~-氯-，賓基>3-肅-苯基>"//-^够#/"么^>/膽^-3-萄一權(pj卵7」..0145向四氢呋喃(10.0mL)中的[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(p國1895，17.7mg,0.046mmol)添加戴斯-马丁试剂(23.5mg,0.056mmol)。将反应在室温搅拌15分钟。浓縮反应，然后用硅胶柱层析纯化——用己烷中的50%乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体(p-1897,6.4mg，36.3%)。MS(ESI)[M+hT=381.3。0146应用方案15的方法制备另外的化合物，用适合的醛(如实施例34所述制备)替换4-4-(4-氯-节氧基)-3-氟-苯甲醛46，并在步骤1中任选地用适当取代的7-氮杂吲哚替换1H-吡咯并[2，3-b]吡啶6。根据该方法制备下列化合物2-[2-氯-5-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2116)、2-(2-氯-5-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑(p-2117)、2-[2，5-二氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2170)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈(p-2171)、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(p-2174)、2-(2,5-二氟-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑(p-2176)、2_[4-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2181)、3-[4-(m-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2，5-二氟-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈(P-2185)，以及2-[5-氟-4-(5-甲磺酰基-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2186)。下表示出使用的醛(第2歹U)和氮杂吲哚(第3列)以提供靶标化合物(第4列)。第1列表示化合物编号并且第5列表示观察的质量。<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>实施例7:合成[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并2，3-6]吡啶-3-基)-甲酮？-1892以及3-[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苄基]-111-吡咯并[2，3-6]吡啶P-1890147如方案20所示，从化合物61、22以及1H-吡咯并[2,3-6]吡啶6五步合成化合物P-1892和P-1893。方案20诉p-1893-劍备2，3-双Y4-霧T奢萄-苯伊,-0148在0。C，在氮气氛下，向四氢呋喃(100mL)中的2,3-二羟基苯甲醛(61，2.0g,14.5mmol)溶液添加氢化钠(0.52g，13.0mmo1)。将反应混合物升温至室温并在室温搅拌30分钟。然后，向反应混合物添加4-氯苄基溴(22,2.7g，13.0mmo1)。在氮气氛下，将反应混合物在室温搅拌过夜。将N，N-二甲基甲酰胺(50mL)添加至反应混合物并将其在室温搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化一一用己烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物，其为灰白色固体(62，2.3gm，46%)。叙备3-^-霧苦賓基>2-秀基-苯伊,「6".-0149在(TC，向无水酯(20mL)和苯(20mL)混合物中的镁(0.098g,转换为4.0mmo1)滴加溴(0.10mL，2.0mmol)。当反应已起始时，开始搅拌并继续添加溴直至完成。去除冰浴并加热反应混合物直至溶液几乎无色。冷却后，在室温，将反应混合物缓慢添加至苯(60mL)中的2，3-双-(4-氯-苄氧基)-苯甲醛(62，0.78g,2.0mmo1)溶液，同时剧烈搅拌。一旦完成添加，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流36小时。将反应混合物冷却至室温后，通过过滤收集固体并用苯洗涤，然后在盐酸(100mL,1.0M)中煮沸30分钟。冷却后，用二氯甲烷萃取溶液。用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。去除溶剂后得到灰白色固体(63,0.32mg，60%)。MS(ESI)[M-H+]-=261.25。#潔3-劍备浮霧賴萄-"絲求離,..0150在室温，向乙腈(8mL)中的3-(4-氯-苄氧基)-2-羟基-苯甲醛(63，110mg，0.42mmo1)、碳酸钾(150mg，1.1mmol)混合物添加碘乙烷(0.2mL,2.5mmo1)。在98'C搅拌混合物18小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，得到浅黄色固体(64,116mg，95%)。,徽_劍备卵-,賴萄；z:禽基-孝萄，-郝邻州舰-3-基)-#/73-"3-^-富-^裒基入2-乙奪基-苯基_/-伊^基-伊基7國7/^膽够#/2，^>/膽淀W6)..0151在室温，将甲醇(5mL)中的lH-吡咯并[2,3-6]吡啶(6,26mg，0.22mmol)、3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯甲醛(64,54mg,0.19mmol)和氢氧化钾(30mg,0.4.6mmol)混合物搅拌4天。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化——用己烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物65，其为灰白色固体(20mg，26%，MS(ESI)[M+hY=409.32)，和化合物66，其为灰白色固体(44mg，56%,MS(ESI)[M+Kf=423.33)。-劍吝^-~-霧，禽萄；乙禽基-苯基7<7//-/^够;#/2，3-"膽蛇^画萄-伊釘/V卿.'0152在0。C，向四氢呋喃(8mL)中的[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲醇(65，20mg,0.05mmol)溶液添加戴斯-马丁试剂(52mg，0.12mmol)。在(TC将反应混合物搅拌50分钟。用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，用乙酸乙酯和己垸(1:1)混合物洗涤残留物以提供化合物，其为黄色固体(p-1892,15mg，75%)。MS(ESI)[M+HT=407.38。,,56-粼备3-/^~-*-，奪基」乙禽基-，基7-7//-/#够#/2，3-W〃/亡0153将乙腈(10mL)中的3-{[3-(4-氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-甲氧基-甲基HH-吡咯并[2,3-6]吡啶(66，44mg，0.1mmol)、三氟乙酸(1mL，13mmol)和三乙基硅烷(2mL，12.5mmol)混合物回流4小时。浓縮混合物并将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤溶液并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，用乙酸乙酯和己烷(l:l)混合物洗涤残留物以提供化合物，其为黄色固体(p-1893,40mg，98。/Q)。MS(ESI)[M+H+]+=393.39。01543-(4-氯-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-6]吡啶-3-基)-甲酮(p-2118)根据方案20的方法制备，在步骤3用2-碘-l-氟乙烷替换碘乙烷以提供P國2118。MS(ESI)[M+H+]+=425.17。实施例8:合成[2，6-二氟-3-滩啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2058以及相关化合物0155如方案28所示，从(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-(lH-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮89和吡啶-3-基-甲醇90—步合成化合物P-2058。方案2889P-2058#缀7-叙备A6-二肅-3-卩膽,3-基伊賓萄腿苯基7-Pi/-膽够#/2>6_/0156在4ml瓶中，将(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(89，10mg，0.037mmol)与吡啶-3-基-甲醇(90，4.9mg0.044mmol)结合。将固体溶解于无水四氢呋喃(200|il)并添加三苯膦(11.5mg，0.044mmol)。一旦溶液均一，则在液氮浴中将混合物冷却至0'C以下并添加偶氮二甲酸二异丙酯溶液(50^1的20mg/50plTHF)。将反应混合物升温至室温并将反应继续2小时。在还原气氛下去除溶剂。用200^1DMSO稀释产生的残留物并用反相HPLC纯化混合物——使用YMC-PackODS-AC-18柱(50mmx10mmID)并用含有0.1%TFA的水和含有0.1%TFA的15%-80%乙腈梯度洗脱8分钟以上，流速为6mL/分钟，以提供P-2058(5.9mg,44%)。MS(ESI)[M+HY=365.9。0157根据方案28的方法制备另外的化合物，用适合的醇替换吡啶-3-基-甲醇90并任选地用(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮替换(2，6-二氟-3-羟基-苯基)-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)_甲酮89。根据该方法制备下列化合物(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2,6-二氟-苯基]-甲酮(P-2162)、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2,6-二氟-3-(6-三氟甲基-卩比啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2163)、(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[3-(2,5-二甲基-嗝唑-4-基甲氧基)-2,6-二氟-苯基]-甲酮(P-2164),以及(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2,6-二氟-3-(l-甲基-lH-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P2165)。下表示出使用的醇(第2列)以提供化合物(第3列)。以(2,6-二氟-3-羟基-苯基)-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(未显示于表中)起始制备P-2162、P-2163、P-2164和P-2165。第1列提供化合物编号并且第4列提供观察的质量。<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>实施例9:合成[3-(4-氯-2-氟-节氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯萄-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮P-2086以及3-[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苄基I-lH-吡咯并[2，3-b吡啶P-2080158如方案30所示，从化合物93以及1H-吡咯并[2,3-6]吡啶6以三步合成化合物P-2086和P-2085。方案30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>劍备3-(￥-霧2-嚴-,裒萄-2-卩-嚴-乙禽萄-苯伊歷P仏.0159在(TC，向四氢呋喃(8mL)中的3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-羟基-苯甲醛(93，yyyyl40mg,0.5mmo1，根据实施例7方案20中的第l和第2步的方法制备，在步骤l中使用4-氯-2-氟-节基溴替换4-氯-节基溴)溶液滴加四氢呋喃(5mL)中的2-氟-乙醇(64mg,l.Ommol)、三苯膦(180mg，0.7mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(120mg,0.6mol)混合物。在(TC将反应混合物搅拌10分钟然后在40。C搅拌三天。将反应混合物溶于水和乙酸乙酯。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化——用己垸中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物，其为白色固体(94，88mg，54%)。MS(ESI)[M+HT=327.12。,霽2-劍吝/"3-(￥-霧2層翥画，賓萄-2-(2扁赢-乙裒萄画,基7-^^膽够#A3画W膽d基,伊,(^>和3-//^扁0-翥-2-嚴-^:奢基>2層(2-嚴-Z奪基」-苯萄-伊賓基-伊萄H够邻'^/膽皮0160将甲醇(5mL)中的3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯甲醛(94，88mg，0.27mmol)、1H-吡咯并[2,3-6]吡啶(6，38mg,0.32mmol)以及氢氧化钾(45mg,0.81mol)溶液在室温搅拌24小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化——用己垸中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物95，其为白色固体(67mg,56M)，MS(ESI)[M+frf-445.13，以及化合物96，其为白色固体(36mg，29%)，MS(ESI)[M+H+]+=459.15。-激吝/"3-^-霧2-肅-，賓基」；p-嚴-z;奢基」-苯基7-"乐膽够0161在0。C，向四氢呋喃(10mL)中的[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(m-吡咯并[2,3-6]吡啶-3-基)-甲醇(95，60mg，0.1mmol)溶液添加戴斯-马丁试剂(69mg,0.16mmo1)。将反应混合物在室温搅拌3小时。用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化——用己垸中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物，其为白色固体(P-2086,15mg，20%)。MS(ESI)[M+HT=441.06。,罢f3Z>—劍备3-/3-~-富扁2-嚴扁，禽萄；(2-嚴-乙禽基」扁，基7画7//-/^够邻縱(^-腐5,'0162在80°。，将乙腈(201110中的3-{[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-甲氧基-甲基卜lH-吡咯并[2,3-6]吡啶(96,36mg，0.078mmol)、三乙基硅烷(0.5mL,3mmol)和三氟乙酸(0.2mL，2mmol)混合物搅拌2小时。浓縮混合物并将残留物溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤溶液并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化——用己垸中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物，其为黄色固体(P-2085，24mg,71%)。MS(ESI)[M+ff=429.15。0163[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2119)、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-环丙基甲氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2120)以及[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2139)(P-2120)以及c'(P國2139)根据方案30的方法制备，在步骤1中用2,2-二氟-乙醇替换2-氟-乙醇以提供P-2U9(MS(ESI)[M+lT]+=461.15)，或在步骤1中用环丙基-甲醇替换2-氟-乙醇以提供P-2120(MS(ESI)[M+Ifr=451.18)，或在步骤1中用2,2,2-三氟-乙醇替换2-氟-乙醇以提供P2139(MS(ESI)[M+H+]+=479.11)。实施例10:合成4-(3-二乙氨基-丙氧基)-2-氟-5-甲氧基苯甲醛100164如方案32所示从2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛39—步合成4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛102。方案32OFO合成{0-二乙基富基-坷賓萄；嚴-5-伊奢基-苯伊發(7M,.0165向四氢呋喃(60.0mL)中的2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(39，1.20g，7.05mmol，如实施例5方案12所述制备)添加三苯膦(1.93g,7.35mmol)和3-(二乙氨基)-丙-l-醇(0.96g，7.30mmol)。将反应冷却至0。C，然后缓慢添加偶氮二甲酸二乙酯(1.28g，7.35mmol)。将反应物升温至室温过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化一一用二氯甲烷中的10%甲醇洗脱，以得到无色油(102,0.90g，45.0%)。实施例ll:合成4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟-苯甲醛100166如方案33所示从2-氯-5-氟-苯酚103三步合成4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-5-氯-2-氟-苯甲醛106。方案33,多f7-^/备^漠-2-霧5-嚴-孝鎩"似入0167向氯仿(110.0mL)中的2-氯-5-氟-苯酚(103,6.20g,0.0423mol)缓慢加入溴(2.18mL，0.0423mol)。将反应在室温搅拌3小时。将反应倒入硫代硫酸钠溶液并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层、浓縮并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱，以得到所期望的化合物，为无色油(104,4.50g,47.2%)。劍吝5-霧2-驀乒羟基-苯伊發f^5」..0168向在氮气氛下冷却至-78°。的四氢呋喃(5011^)中的4-溴-2-氯-5-氟-苯酚(104，2.25g，9.98mmol)中添加正丁基锂(己烷中2.50M,4.21mL)禾口1，2-双-(氯-二甲基-硅垸基)-乙烷(1.08g，5.01mmol)。将反应在室温搅拌2小时。将反应冷却至-78t:,随后添加叔-丁基锂(己烷中，1.70M，12.4mL)。30分钟后，将N,N-二甲基甲酰胺(0.97mL，0.0125mol)添加至反应。30分钟后，将反应升温至室温10分钟。将5NHC1(20mL)添加至反应。30分钟后，将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中20%至100%乙酸乙酯洗脱，以得到所期望的化合物(105,0.50g,28.7)。'HNMR与结构一致。3-劍备4-^/-^#银,2-基伊賓基>5-^^-翥-苯伊,fi07"0169向N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL，0.387mol)中的5-氯-2-氟-4-羟基-苯甲醛(105，0.500g,2.86mmol)添加氢化钠(130.0mg，3.25mmol，在矿物油中，60%)。20分钟后，将2-氯甲基-lH-苯并咪唑(106,436.0mg，2.62mmol)添加至反应。在30。C搅拌反应15小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中20%至100%乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体(107,0.35g，43.9%)。MS(ESI)[M+H+]+=305.1。实施例12:合成5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶1090170如方案34所示，从5-溴-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶1以1步合成5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶109。方案34劍备5-(7-伊基-7//-膽丝-4-基」-7//-膽够#/2，3-6_/膽^(7tf力，0171向水(15.8mL)以及四氢呋喃(50.0mL)中的1,00M碳酸钾中的5-溴-7-氮杂吲哚(1，1.04g,5.28mmol)添力卩1-甲基-4-(4,4，5,5-四甲基-[l,3,2]二氧硼戊环-2-基)-lH-吡唑(108,1.65g，7.92mmol)、四(三苯膦)-钯(O)(0.305mg，0.26mmol)和四-正丁基碘化铵(0.20g，0.53mmol)。在70。C将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用盐水洗涤有机层、经硫酸钠干燥并浓縮。将残留物用硅胶柱层析纯化——用己垸中的25%乙酸乙酯洗脱，以提供浅黄色固体(109,670mg，64.0%)。MS(ESI)[M+H+]+=199.4。实施例13:合成[2，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基H5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基I-甲酮P-2151。0172如方案35所示，以五步合成[2，6-二氯-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲酮P画2151。方案35,激-劍絲7"基-^4-二氯誦苯禽萄画二伊基-縱,,'0173向N，N-二甲基甲酰胺(IOO.OmL)中的2,4-二氯-苯酚(112，4.80g，0.0294mol)添力口lH-咪唑(5.21g,0.0766mol)和叔-丁基二甲基氯硅垸(5.33g，0.0353mol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中的15%至50%乙酸乙酯洗脱，以得到无色油(113，7.10g,87.0%)。劍备2>二霧3-羟基-苯伊,fi^.-tonA]在氮气氛下在-78'C，向四氢呋喃(50.0mL)中的叔-丁基-(2，4-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(113，4.00g，0.0144mol)缓慢加入正丁基锂(己烷中，2.50M，6.06mL)。30分钟后，将N,N-二甲基甲酰胺(1.34mL,0.0173mol)添加至反应。l小时后，将反应升温至室温。将1NHC1(40mL)添加至反应。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱，以得到黄色固体(114,2.0g,72.6%)。劍备2力-二翥-3-(2，2,2-三翥-Z奪基J-苯伊,(7/5》0175在氮气氛下，向N-甲基吡咯垸酮(25.0mL)中的2,6-二氯-3-羟基-苯甲醛(114，2.06g,0.0108mol)添加碳酸铯(7.02g,0.0215mol)以及三氟甲磺酸2,2，2-三氟-乙酯(2.50g，0.0108mol)。将反应在室温搅拌90小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的15%至100%乙酸乙酯洗脱，以得到无色油(115,1.00g，34.0%)。,潔4—劍备/"2,6-二氯-孓(2，2,2-三肅-乙奪基>苯基7-/"5-(7-伊基-7仏膽丝一^基入7i/-/e够;^/"2，3画W膽淀—3-基7扁伊摩a"」.'0176在氮气氛下，向甲醇(30mL)中的5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(109，100.0mg，0.51mmol，如实施例12所述制备)添加2,6-二氯-3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(115,154mg,0.56mmol)和氢氧化钾(596.0mg,10.62mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化一一用二氯甲烷中的2%至25%甲醇洗脱，以得到所期望的化合物(116,0.18g,75.7%)。,潔5—劍备/2,6-二富-3-P义2-三嚴-Z奪基」-,基7-A5-(7-伊基-///扁/^#-^基」-7//-膽够;#/2,3-^膽^-3-基}伊厫(P-W57>0177向二氯甲烷(10.0mL)中的[2,6-二氯-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-甲醇(116，100.0mg,0.21mmol)添加戴斯-马丁试剂(108mg，0.26mmol)。将反应在室温搅拌10分钟。将反应混合物倒入碳酸钾水溶液并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中20%至100%乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体(P-2151，19.4mg，19.5%)。MS(ESI)[M+HT=469.1。01782,6-二氟-4-羟基-苯甲醛117根据方案35步骤1和2的方法制备，在步骤1中用3，5-二氟-苯酚替换2，4-二氯-苯酚。实施例14:合成2-氯-5-氟-4-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基-苯甲醛120179如方案36所示，以4步合成2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲醛121。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>,#J7-劍吝2-霧《5-二霧苯伊變伊潔0180向甲醇(100mL)中的2-氯-4，5-二氟-苯甲酸(118,14.0g,0.0727mol)添加硫酸(浓的，98%,2.00mL,0.0375mol)。在60。C搅拌反应48小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱，以得到无色油(U9，13.0g,86.6%)。,缀2-劍单意-《5-二嚴國苯萄画伊..0181在氮气氛下，向四氢呋喃(120.0mL)中的2-氯-4，5-二氟-苯甲酸甲酯(119,5.70g,0.0276mol)缓慢加入四氢呋喃(30.0mL)中的1.00M四氢铝锂。将反应在室温搅拌4小时，随后添加十水合硫酸钠。30分钟后，将反应混合物过滤、浓缩并用硅胶柱层析纯化——用二氯甲垸中的8%甲醇洗脱，以得到白色固体(120,4.20g,85.2%)。劍吝2-霧《5-二驀束伊歷a^义.0182向二氯甲烷(40.0mL)中的(2-氯-4，5-二氟-苯基)-甲醇(120，2.40g,0.0134mol)添加戴斯-马丁试剂(6.84g，0.0161mol)。将反应在室温搅拌10分钟。将反应倒入碳酸钾水溶液并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中的30%乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体(UO，1.7g，71.6%)。劍备2-霧5-肅-4-P-卩画伊賓基-乙奢萄-Z奪基7-苯伊,(72",0183向N，N-二甲基甲酰胺(IO,OmL)中的2-氯-4，5-二氟-苯甲醛(110，0.40g，0.0023mol)添加2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(0.327g，2.72mmol)以及碳酸铯(0.886g,2.72mmol)。在90。C搅拌反应过夜。将反应倒入水中，酸化至pH约5并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的30%乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体(121,0.15g,24.0%)。实施例15:合成2-氯-5-氟-4-羟基-苯甲醛111。0184如方案37所示从2-氯-4，5-二氟-苯甲醛110以一步合成2-氯-5-氟-4-羟基-苯甲醛111。方案37<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>,凝7-劍吝2-霧5-嚴4羟基-苯伊澄fl/^.-tOlSS]向N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的2-氯-4,5-二氟-苯甲醛(110，0.40g，2.30mmol，如实施例14所述制备)添加2-(2-甲氧基乙氧基)-乙醇(0.327g，2.72mmol)和碳酸铯(0.886g，2.72mmol)。在90。C搅拌反应过夜。将反应倒入水中，酸化至pH约5并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的30%乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体(lll，0.24g,61.0%)。MS(ESI),町=173.1。实施例16:合成2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛123。0186如方案38所示，从2-氯-4-氟苯酚52以2步合成2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛123。方案38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>,#激—劍吝2-霧4-嚴小(2画伊奪基-z:禽萄-苯"";..0187在氮气氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的2-氯一4-氟苯酚(52，2.40mL，0.0213mol)添加l-溴-2-甲氧基-乙烷(2.00mL，0.0213mol)和碳酸钾(3.00g,0.0217mol)。在80。C搅拌反应2小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱，以得到无色油(122,1.50g,34.4%)。劍备2-富-6-肅-3-f2-伊賓基-Z賓萄-苯伊澄0188在氮气氛下在-78。C，向四氢呋喃(44.0mL)中的2-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙氧基)-苯(122，1.50g,7.33mmol)缓慢加入正丁基锂(己烷中2.50M，3.08mL)。15分钟后，将N，N-二甲基甲酰胺(0.681mL，8.80mmol)添加至反应。30分钟后，将反应升温至室温。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化一一用己垸中的30%乙酸乙酯洗脱，以得到浅黄色固体(123，1.20g,70.线)。实施例17:合成2-氯-6-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛125。0189如方案39所示，从2-氯-4-氟苯酚52以2步合成2-氯-6-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛125。方案39-劍备2-霧(赢扁K2，2，2-三肅扁乙奪萄-苯「"力..0190在氮气氛下，向N-甲基吡咯烷酮(25.0mL)中的2-氯-4-氟苯酚(52，1.58g,0.0108mol)添加碳酸铯(7.02g，0.0215mol)和三氟-甲磺酸2,2,2-三氟-乙酯(2.50g,0.0108mol)。将反应在室温搅拌90小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的15%至100%乙酸乙酯洗脱，以得到无色油(124，2.10g,85.3%)。劍备2扁霧6-嚴-3-(2,2，2扁三jr-Z奢萄-苯伊,"25」0191在氮气氛下在-78。C，向2-氯-4-氟-1-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯(124，2.10g,9.19mmol)中缓慢添加正丁基锂(己烷中，2.50M，3.86mL)。60分钟后，将N,N-二甲基甲酰胺(0.782mL，0.0101mol)添加至反应。30分钟后，将反应升温至室温10分钟。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中的20%乙酸乙酯洗脱，以得到所期望的化合物(125,450mg，19.0%)。实施例18:合成5-氯-3-2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧萄-乙氧基-节基-lH-吡咯并[2，3-bl吡啶P-2155。0192如方案40所示，从5-氯-lH画吡咯并[2，3-b]吡啶4以2步合成5-氯-3-2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苄基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶P-2155。方案40,多萝7-粼备2-翥-5-肅一-/2-f2-伊賓基-乙奪基」-乙^基7-苯基丫5-富-7乐膽够并/"2,3-^膽淀-3-基」-伊,(72",'0193在氮气氛下，向甲醇(30.0mL)中的5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(4，74.1mg,0.49mmol)添加2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲醛(121,150.0mg，0.54mmol，如实施例14所述制备)和氢氧化钾(574.0mg,10.23mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的20%乙酸乙酯洗脱，以得到所期望的化合物(126，0.11g，52.7%)。,潔2—劍备5-^"3扁2-氯画5-嚴扁4画/2-(2-伊賓基画Z:禽基」画Z賓基7扁，基-7//-膽够#/2，3-W膽淀(P-2"5」0194向乙腈(10.0mL)中的2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(126，65.0mg,0.15mmol)中添加三乙基硅烷(1.00mL，6.26mmol)以及三氟乙酸(0.50mL，6.50mmo1)。将反应加热至回流2小时。将反应倒入碳酸钾水溶液并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用己垸中的乙酸乙酯洗涤，以得到白色固体(P-2155,21.3mg,34.0%)。MS(ESI)[M+H+]+=413.2。0195使用方案40的方法制备另外的化合物，用适合的醛(如实施例5、13、16或17所述制备)替换2-氯-5-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯甲醛121，并任选地在步骤l中，用适当取代的7-氮杂吲哚(5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-7-氮杂吲哚，根据实施例12)替换5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶4。根据该方法制备下列化合物5-氯-3-[2-氯-5-氟-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P國2156)、2-[5-氯-4-(5-氯-111-吡咯并[2，3-15]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(P-2099)、2-[4-(5-氯-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(P-2100)、2-[2，5-二氟-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2101)、2-[3,5-二氟-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(p-2102)、2_[4-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-3,5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑(P-2105)、2-[4-(5-溴-111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-1&苯并咪唑(P-2107)、2-"5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基》-lH-苯并咪唑(P-2108)、2-(5-氯-2-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑(P-2109)、5-氯-3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P國2157)、3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P画2158)、3-[2-氯-6-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-11^吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2146)、3-[2-氯-6-氟-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2147)、2-[5-氯-2-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2U4)、3-[2-氯-6-氟-3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(P陽2148)、3-[2，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-节基]-5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-111-吡咯并[2，3-b]吡啶(P-2152)，以及3-[2,6-二氯-3-(2，2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(P-2153)。下表示出使用的醛(第2列)以及氮杂吲哚(第3列)以提供目标化合物(第4列)。第1列表示化合物编号以及第5列表示观察的质<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>实施例19:合成2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯萄-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-甲酮P-2159。0196如方案41所示，从5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶4以2步合成[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶陽3-基)-甲酮P-2159。方案41,骤7—劍备/2-氯-6-嚴-3-^-伊奪基-乙裒基」-苯基7-(5-氯-7//-/^够#W參萄-伊,0197在氮气氛下，向甲醇(15.0mL)中的5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡疲(4,270.0mg,1.77mmo1)添加2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛(123，474.0mg，2.04mmol，如实施例16所述制备)和氢氧化钾(1.20g，0.0214mol)。将反应在室温搅拌4小时。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化一一用己烷中的40%乙酸乙酯洗脱，以得到无色油(127，0.26g，38.1%)。MS(ESI)[M-H+]、383.1。,缀2-劍备P-塞-6-肅-3-P-伊奢基-乙禽基」-苯基7Y5-翥-7/f-^够#0198向四氢呋喃(20.0mL)中的[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(127,210.0mg，0.5.45mmol)添加戴斯-马丁试剂(277mg，0.65mmol)。将反应在室温搅拌IO分钟。将反应倒入碳酸钾水溶液并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的50%乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体(P-2159,88.1mg，42.2°/。)。MS(ESI)[M-H+]-=381.1。0199使用方案41的方法制备另外的化合物，在步骤1中任选地用适合的醛(如实施例13、16或17所述制备)替换2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲醛123和/或任选地用适当取代的7-氮杂吲哚(5一(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-7-氮杂吲哚，根据实施例12)替换5-氯-lH-吡咯射2,3-b]吡啶4。根据该方法制备下列化合物[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P匿2160)、-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-甲酮(P-2145)、吡啶-3-基)-甲酮(P-2149)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2150)、-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-甲酮(P-2151),以及-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P國2154)。下表示出使用的醛(第2列)和氮杂吲哚(第3列)以提供目标化合物(第4列)。第1列表示化合物编号以及第5列表示观察的质量。<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>实施例20:合成2，5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯酚P-2161。0200如方案42所示，从2-[4-(5-溴-出-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-2,5-二氟-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2107以1步合成2，5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基]-苯酚P-2161。方案42,嚴/-劍备2,5-二肅4-/"5扁^-伊基扁7^膽丝-4-基>///-膽够;#/2>67膽,3-基伊萄画鄉(P-扁J,0201向乙腈(4.00mL)中的2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2107,25.0mg,0.053mmol，如实施例18所述制备)和水中(2.00mL)的lM碳酸钾添加l-甲基一4-(4，4,5，5-四甲基-[l，3,2]二氧硼戊环-2-基)-lH-妣唑(13.3mg，0.064mmol)和四(三苯膦)-钯(O)(10.0mg,8.65E-3mmol)。在CEMDiscover微波仪器中，将反应加热至160。C20分钟。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓缩滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中20%至100%乙酸乙酯洗脱，以得到白色固体(P-2161，5.4mg，29.8%)。MS(ESI)[M+HY=341.2。实施例21:合成(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基1-甲酮P-2141。0202如方案43所示，以7步合成(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2，4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-甲酮？-2141。方案43,激-劍备2，3-界賴基扁苯喊,..0203在0。C在氮气氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(150mL)、四氢呋喃(250mL)中的2，3-二羟基苯甲醛(61，25g，0.18mol)溶液，添加氢化钠(7.24g,0.18mol)。将反应混合物升温至室温并在室温搅拌IO分钟。然后，向反应混合物添加苄基溴(54mL,0.45mol)。在氮气氛下，将反应混合物在室温搅拌3小时，然后冷却至(TC。将氢化钠(8g，0.2mol)添加至反应混合物。将反应混合物升温至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化——用己烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物，其为灰白色固体(128,46.2gm，80%)。劍备3-，禽基-2-羟基-孝伊發a"义.0204在0。C，向无水酯(85mL)和苯(85mL)的混合物中的镁(2.9g，转换为0.12mo1)滴加溴(3.4mL，0.066mo1)。当反应已起始时，开始搅拌并继续添加溴直至完成。去除冰浴并加热反应混合物直至溶液几乎无色。冷却后，在室温将反应混合物缓慢加至苯(415mL)中的2,3-双-苄氧基-苯甲醛溶液(128，20g,0.063mo1)，同时剧烈搅拌。一旦完成添加，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后回流36小时。将反应混合物冷却至室温后，通过过滤收集固体并用苯洗涤，然后在盐酸中煮沸(100mL,1.0M)30分钟。冷却后，用二氯甲烷萃取溶液。用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，得到浅褐色固体(129,12.5g,87%)。#,3—劍吝3-，禽基-2-萃巧基伊奪基-苯伊歷0205在室温向N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的3-苄氧基-2-羟基-苯甲醛(129，1.0g，4.38mmol)和碳酸铯(2.14g，6.57mmol)混合物添加环丙基甲基溴(1.77g，13.1mmol)。在40。C搅拌混合物三天。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁千燥。去除溶剂后，得到粘性液体(130，1.21g,98%)。,激-劍邻-賴基-2腸柳基伊奢基-苯萄Y5省H够邻,3-W膽养3画萄画伊JT""义'0206将甲醇(50mL)中的5-氯-lH-吡咯并[2,3-6]吡啶(4，0.68g，4.46mmol)、3-节氧基-2-环丙基甲氧基-苯甲醛(130，1.2g，4.25mmol)和氢氧化钾(0.68g,llmmol)混合物在室温搅拌4天。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化一一用己烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物，其为白色固体(131，0.99g,54%)。MS(ESI)[M+H+]+=435.21。,多f5-劍吝/^，奢基-2-|跨基伊裒基-束基7-^-霧很-/^够#/^-"0207在0。C，向四氢呋喃(120mL)中的[3-苄氧基-2-环丙基甲氧基-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(131，0.99g,2.28mmol)溶液添加戴斯-马丁试剂(2.4g，5.69mmol)。在O'C将反应混合物搅拌50分钟。用饱和硫代硫酸钠溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，将残留物真空干燥以提供化合物，其为黄色固体(132,0.92g,93%)。,罢熟-叙吝^-潔:/7/-膽够并/"2,3-"敏资-3-基>卩-早^"基伊禽基-3-羟基-苯基>伊源G33义.0208在氢气氛下，将甲醇(60mL)以及四氢呋喃(60mL)中的[3-苄氧基-2-环丙基甲氧基-苯基]-(5-氯-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(132，0.92g,2.13mmol)以及碳载钯(100mg,10%，0.5mmol)混合物搅拌过夜。过滤掉催化剂并去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化——用己垸中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物，其为白色固体(133,236mg,32%)。###7-^备(5-/^够^p，3-W基>/2-豕^基伊奪基画3似6扁三肅國賴萄-苯萄扁權(P-層J0209在(TC，向四氢呋喃(3.0mL)中的(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-(2-环丙基甲氧基-3-羟基-苯基)-甲酮(133，50mg,0.15mmol)溶液添加四氢呋喃(2.0mL)中的(2，4，6-三氟-苯基)-甲醇(47.3mg，0.29mmo1)、三苯膦(53.6mg，0.20mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(35.4mg，0.18mmol)混合物。在65'C将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。去除溶剂后，将残留物用硅胶柱层析纯化——用己烷中的乙酸乙酯洗脱，以提供化合物，其为白色固体(P-2141，19.3mg，27%)。MS(ESI)[M+H+]十=487.22。0210[(5-氯-旧-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-妣啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2142)和(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-甲酮(P-2140)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>根据方案43的方法制备，在步骤7中用(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲醇替换(2，4，6-三氟-苯基)-甲醇以提供P-2142(MS(ESI)[M+H+]+=502.23)，或在步骤7中用(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-甲醇替换(2,4，6-三氟-苯基)-甲以提供P-2140。(MS(ESI)[M+ETf=468.19)。实施例22:合成[2-乙氧基-3-(2-氟-苄氧基)-苯基-(lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基)-甲酮P-2127以及相关化合物0211[2-乙氧基-3-(2-氟-节氧基)-苯基]-(1&吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)_甲酮P-2127以一步从(2-乙氧基-3-羟基-苯基)-(l-三异丙基硅烷基-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮99如方案44所示合成。方案44<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>-虔,-凍基-3扁f2画嚴-，奪萄-苯萄-,膽够邻，3-喊蛇0212在4mL管中，将(2-乙氧基-3-羟基-苯基)-(l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(99,10mg,0.022mmol)与(2-氟-苯基)-甲醇(134，3.5mg0.027mmol)组合。将固体溶解于干燥四氢呋喃(200nl)并添加三苯膦(7.0mg,0.022mmol)。一旦溶液均一，在液氮浴中将混合物冷却至0"C以下并添加偶氮二甲酸二异丙酯溶液(在100pl四氢呋喃中20mg)。将反应混合物升温至室温并将反应继续2小时。在还原气氛下去除溶剂。用200pl二甲亚砜稀释产生的残留物并添加氟化钾(10mg)。将溶液反应过夜以去除TiPS基团。用反相HPLC纯化上清液-使用PhenomenexC-18柱(50mmx10mmID)并用0.1%三氟乙酸和含有0.1%三氟乙酸的20%-100%乙腈梯度洗脱16分钟以上，流速为6mL/分钟，以提供P-2127(1.2mg，14%)。MS(ESI)[M+lTr=391.1。0213根据方案44的方法制备另外的化合物，用适合的醇替换(2-氟-苯基)-甲醇134。根据该方法制备下列化合物-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶画3-基)陽甲酮(P國2121)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2122)、-(1^1-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2123)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2124)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2125)、-(11^-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2126)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2128)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2129)、-(111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基)-甲酮(P-2130)、-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2131)、[3-(2,4-二氟-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮(P-2132)、(2-乙氧基-3-[l-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基HlH-吡咯并[2,3-b]吡啶画3-基)-甲酮(P隱2133)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2134)、-(1&吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-甲酮(P-2135)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2136)、-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2137)、(3-[l-(2,4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基)-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2138)、-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2143)，以及-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮(P-2144)。下表在第2列中示出使用的醇以提供在第3列中的结构所示的化合物。第1列提供化合物编号以及第4列是质谱结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>实施例23:合成2-[5-氯-4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基甲基)-2國甲氧基-苯氧基甲基-lH-苯并咪唑P-2104。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>0214如方案45所示，以四步从2-氯-4，5-二甲氧基-苯甲醛135合成2-[5-氯-4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2104。方案45劍备2画霧4画爱基扁5_伊賓基-孝伊歷(^6义'0215在氮气氛下，将2-氯-4,5-二甲氧基-苯甲醛(135，2.00g，0.00997mol)、二氯甲烷(73.44mL)以及三氯化铝(2.50g，0.0187mol)组合。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用己垸中的5%乙酸乙酯洗涤，以提供灰白色固体(136，757mg,41%)。MS(ESI)[M-H^=185.0，187.0。,#彩-谅y备4-^/-苯并银辟；基伊裒基>2-富-5-伊奪基-苯伊,0216将2-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(136，2.30g，0.0123mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(89.5mL，1.16mol)并添加氢化钠(60%分散体，在矿物油中，541mg,0.0135mol)。20分钟后，将2-氯甲基-111-苯并咪唑(106,2.05g,0.0123mol)添加至反应。在80。C搅拌反应过夜。将反应在真空中浓縮为油状物。添加乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己烷中的30-70%乙酸乙酯洗脱30分钟以上，以提供白色固体(137，1.79g，46%)。MS(ESI)[M+HY=317.1，319.1。,骤3-劍备/￥丫^-苯并银辟-2-基伊禽萄；霧5-伊裒基-苯基7Y5-翥-7//隱膽够#/2>6_/膽鉅；基」-伊,"^义'0217将5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(4，783.9mg,0,005138mol)和4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氯-5-甲氧基-苯甲醛(137，1.79g，0.00565mol)在甲醇(IOOmL，2mol)中组合并添加氢氧化钾(2.88g，0.0514mol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应吸附到二氧化硅上并用硅胶柱层析纯化——用1-15%甲醇二氯甲垸洗脱以提供所期望的化合物，其为黄色油状物，其被重溶解于200mL的25。/。乙酸乙酯己烷中并浓縮以提供黄色固体(138，1,2g,50%)。MS(ESI)[M+H+]+=469.1，471.1。步,4扁劍备2画/"5-霧^^-#^//-膽够#/2>6_/膽,3-基伊基>2-伊奪基-苯裒基伊基>7//-秉##:丝(P-2/0";0218将[4-(1&苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氯-5-甲氧基-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(138，1.25g,0.00266mol)溶解于乙腈(画mL，2mo1)并添加三氟乙酸(5.65mL,0.0734mol)和三乙基硅烷(11.3mL,0.0708mol)。将反应在70。C加热2.5小时。浓縮反应并添加乙酸乙酯和1M碳酸钾水溶液。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥以及过滤。将滤液吸附到二氧化硅上并用硅胶柱层析纯化——用0-8%甲醇二氯甲垸洗脱，以提供所期望的化合物，其为固体，其用痕量的乙酸乙酯和己垸洗涤并过滤。干燥收集的固体以提供P-2104(232mg，19%)。MS(ESI)[M+H+]+=453.1，455.1。02192-[5-氯-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2103根据方案45的方法制备，在步骤3中用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替换5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶4。MS(ESI)[M+lTf=419.2,421.2。实施例24:合成3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟-节氧基)-5-甲氧基-节萄-lH-吡咯并[2，3-b吡锭P-21602203-[2-氯-4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶P-2166以三步从2-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛136如方案46所示合成。方案46劍备2画霧4-~画#2-霧，賓萄-5-伊賓基画苯伊,0221将2-氯-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(136，0.548g，2.94mmo，如实施例23方案45步骤1所述制备)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)并添加氢化钠(矿物油中60%分散体，0.200g，5.00mmol)。20分钟后，将1-溴甲基-4-氯-2-氟-苯(139，685pL，5.00mmol)添加至反应混合物。在氮气氛下将反应在室温搅拌5.5小时。在真空中浓缩反应至干燥。将反应重悬浮于水/饱和碳酸氢钠中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中的5-35%乙酸乙酯洗脱，产生白色固体(140，0.942g,97%)，由iH-NMR测定与所期望的化合物一致。-劍鄰省,省陽2喜，奪萄-5-伊賓基-隶萄-"匿三颠基鞋发基-///-/^够;#/2，3-6_/膽淀-3-基」-伊,fK2)..0222在-20。C在氮气氛下，将3-碘-l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(68，582.0mg,1.45mmol)溶解于四氢呋喃(10.0mL)。将四氢呋喃(2.0M，0.79mL)中的异丙基氯化镁添加至反应。搅拌反应1小时，在搅拌期间温度升至O'C。将反应冷却至-2(TC并添加四氢呋喃(7.0mL)中的2-氯-4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-5-甲氧基-苯甲醛(140,200mg,0.61mmo1)。搅拌反应1.5小时，在搅拌期间温度升至(TC。用甲醇猝灭反应并吸附到二氧化硅上，然后用硅胶柱层析纯化——用0-20%乙酸乙酯己垸洗脱，以提供所期望的化合物(141,318mg，87%)。MS(ESI):[M+H+]+=603.3,605.3。#缀3-^备3-4-"-^-,苯萄-乙^基_/-3-伊裒基-，基-^7-/^够#0223将[2-氯-4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-5-甲氧基-苯基]-(1-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(141,0.160g，0.27mmol)溶解于乙腈(10.0mL)。添加三氟乙酸(0.150mL)和三乙基硅烷(0.250mL)并在8(TC加热反应1.5小时。将反应吸附到二氧化硅上并用硅胶柱层析纯化——用20-65%乙酸乙酯己垸洗脱，以提供所期望的化合物(P-2166，83.4mg，74%)。MS(ESI):[M+HY:431.2，433.2。02245-氯-3-[2-氯-4-(4-氯-2-氟-苄氧基)-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶P-2167根据方案46的方法制备，在步骤2中用5-氯-3-碘-l-三异丙基硅垸基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(如实施例26所述制备)替换3-碘-l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶68，并在步骤3中用己垸中的30-95%乙酸乙酯洗脱。MS(ESI)[M+lTf=465.1，467.1。实施例25:合成2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑P-2100225如方案47所示，从2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛39以四步合成2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑P-2106。方案477-劍备4-「很-苯#饿丝-2-基伊禽萄；肅-5-伊^基-苯伊歷0226将2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(39，0.290g,1.7mmol,如实施例5方案12所述制备)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL，200mmol)。将氢化钠(油中60%分散体，0.852g，2.13mmol)添加至溶液并且在室温搅拌混合物20分钟后，将2-氯甲基-lH-苯并咪唑(106，0.28g,1.7mmo1)添加至反应。将得到的混合物加热至80'C并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机部分并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中乙酸乙酯梯度(40至100%)洗脱，以得到所期望的化合物(142，0.233g,45%)。劍备2-翥-5-伊賓基一-〃-伊基-7/Z-苯^^攀2-基伊奢萄-苯伊,阔..0227将4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(142)(0,600g，2.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL，190mmol)。添加氢化钠(油中60%分散体，0.072g,3.0mmol)后，在室温搅拌反应15分钟。将碘甲烷(1402.2mmol)滴加至混合物。在室温在氮气氛下，搅拌反应过夜。在减压下将溶剂蒸发至干燥。添加乙酸乙酯并用水洗涤有机部分，经无水硫酸钠干燥并浓縮。用硅胶急骤层析纯化——其应用己垸中的乙酸乙酯梯度，以提供所期望的化合物，为白色粉末(143,0.345g，55%)。MS(ESI)[M+HY=315.2。3—劍备^5-复小三弄两基鞋荒基-7//-膽够#/2,3-6_/膽资-3-基>/2-肅-5画伊基-7//-苯#银丝-2画基伊奢基」-苯基7-伊,"4":0228将5-氯-3-碘-l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(144,0.235g，0.541mmol，如实施例26所述制备)溶解于四氢呋喃(5mL,60mmo1)。将溶液冷却至-25。C。添加四氢呋喃(400|iL)中的2M异丙基氯化镁后，搅拌下将反应升温至-l(TC。将反应冷却至-3(TC并将411^四氢呋喃中的2-氟-5-甲氧基-4-(1-甲基-111-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯甲醛(143，0.170g，0.541mmol)立刻添加至混合物。将反应升温至-l(TC然后蒸发至干燥。添加乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机部分，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶急骤层析纯化——其使用己烷中的乙酸乙酯梯度(5至80%)，以提供所期望的化合物145。,缀4—劍备2-/￥<5-*-///-膽够#/2，^>/膽淀-3-基伊基>5-肅-2-伊賓基-苯奪基伊基>7-伊基-///-末#欲丝^釋2"0:0229将(5-氯-1-三异丙基硅垸基-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-[2-氟-5-甲氧基-4-(1-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-甲醇(145)(0.140g，0.225mmol)悬浮于乙腈(5mL,100mmol)中。添加三乙基硅垸(1.0mL，6.3mmol)，然后添加三氟乙酸(0.500mL，6.4mmol)。在60-80。C搅拌反应1.5小时后，将溶剂蒸发至干燥。添加乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机部分，经无水硫酸钠干燥并浓縮。用硅胶急骤层析纯化一一用己垸中的乙酸乙酯梯度(20至100%)洗脱，以提供所期望的化合物，为白色粉末(P-2106,0.034g，34%)。MS(ESI)[M+HY=451.2。0230如方案48所示，从l-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙醇"6—步制备2-(l-氯-乙基)-lH-苯并咪唑147。方案48146147劍备2-(7扁氯-乙基」-7//-苯#银丝(747,.0231将l-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙醇(146)(1.00g,6.16mmol)悬浮于二氯甲烷(50mL，800mmo1)中。滴加亚硫酰氯(4.00mL，54.8mmol)并且在室温搅拌反应，然后加热至60。C达6小时。冷却至室温后，在减压下，将反应物蒸发至干燥。用乙酸乙酯洗涤得到的固体。将粉末悬浮于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机部分并浓縮。使用得到的灰白色固体而不经进一步纯化(147，0.864g，76%)。MS(ESI),盯=181.2。02322-l-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基-lH-苯并咪唑P-2110根据方案47的方法制备，用2-(l-氯-乙基)-lH-苯并咪唑147替换2-氯申基-lH-苯并咪唑106。MS(ESI)[M+HY=451.2,453.2。02335-氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑148和2-氯甲基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑149ci、(148)以及^HCl(149)(MS(ESI)[M+H+]+=197.2)根据方案48的方法进行制备，分别用(5-氯-111-苯并咪唑-2-基)-甲醇以及(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-甲醇替换l-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙醇146。实施例26:合成5-氯-3-碘-l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-b吡啶140234如方案49所示，从5-氯-3-碘-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶150一步合成5-氯-3-碘-l-三异丙基硅垸基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶144。方案49#117-^备5-氯-3-辨小三^巧基體谅基-7//-/^够#卩,3-6/膽裙0235在室温下，将5-氯-3-碘-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(150,31.2g,0.112mol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(800mL)中，并添加NaH(60°/。分散体，4.93g，0.123mol)。将产生的混合物搅拌30分钟。然后向该混合物添加三异丙基氯硅垸(24.0mL,0.112mol)并将产生的混合物搅拌2小时。用水猝灭反应并用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗漆，干燥、过滤并在真空中浓縮。使残留物经历硅胶急骤层析(用庚烷至5%乙酸乙酯/庚垸洗脱)，以提供所期望的化合物(43g，88%)，其为浅黄色固体。实施例27:合成6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基I-lH-苯并咪唑P-2110236如方案50所示，从2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛39以四步合成6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2112。方案50ci,骤/-劍备4-^-霧77/-苯^^丝-2-基伊奪萄-2-嚴-5-伊奪基-苯伊歷0237使用与方案47所述的相同方法制备4-(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(151)，在步骤l中用5-氯-2-氯甲基-H-苯并咪唑148(如实施例25所述制备)替换2-氯甲基-lH-苯并咪唑106。通过硅胶柱层析纯化——用己烷中乙酸乙酯梯度(10至100%)洗脱，以提供所期望的化合物151。,骤2_激备(5-霧2-f5-霧^伊教基-2-伊賓基-苯賓基伊萄-求#银丝小伊微r潔卿0238在室温下，向四氢呋喃(10ml)中的4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(151)(0.330g,0.98mmol)溶液添加N，N-二异丙基乙胺(0,40mL52,3mmol)，然后添加聚合物结合的4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.1mmol)。向正搅拌的混合物中添加四氢呋喃(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(0.24g，1.1mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜后，在减压下去除溶剂。产生的固体溶解于乙酸乙酯并用水洗涤有机部分，经无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。使用所期望的化合物152而不进行进一步纯化。,骤3-劍吝f5-霧2-f5-肅-^/^基-(7-三弄两基磁潔基-7乐膽够#/2,3-伊基_/-2-伊禽基-苯裒基伊基>苯#^婆7-伊激/皮r潔0239将3-碘-l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(68,0.200g,0.5mmo1)溶解于四氢呋喃(3mL，40mmol)中。反应达到温度为-20°(:后，滴加四氢呋喃(300pL)中的2M异丙基氯化镁溶液。将产生的混合物搅拌至-5。C。将反应冷却至-2(TC后，将四氢呋喃(4mL)中的6-氯-2-(5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(152，0.2g，0.46mmol)溶液立刻添加至混合物。将反应升温至-5。C并且然后在减压下蒸发至干燥。添加乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机部分，经无水硫酸钠干燥并浓縮。用硅胶急骤层析纯化——用己烷中的乙酸乙酯梯度(5至80%)洗脱，以提供所期望的化合物(153,0.142g，44%)。MS(ESI)[M+H+]+=709.4。,骤4—劍备6-霧2-/"5-赢-2-伊賓基羊(7//-/#够#/2>6_/膽,3-基伊基)一苯賓基伊基7-//7-苯#银丝^-277",0240使用与方案47步骤4所述相同方法，制备6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P國2112)，用(5隱氯-2-(5-氟陽4画[羟基-(l-三异丙基硅垸基-lH画吡咯并[2,3隱b]吡啶-3-基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基甲基}-苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯153替换(5-氯-1-三异丙基硅垸基-111-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-氟-5-甲氧基-z^-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯萄-甲醇"5。用硅胶急骤层析纯化——用二氯甲垸中的甲醇梯度(2至25%)洗脱，以提供所期望的化合物(P画2112，0.052g,59%)。MS(ESI)[M+I^f-437.1,439.1。0241根据方案50的方法制备另外的化合物，在步骤l中用适当的苯并咪唑替换5-氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑148以及在步骤3用适当取代的7-氮杂吲哚替换3-碘-l-三异丙基硅垸基-lH-吡咯射2,3-b]吡啶68。使用该方法制备化合物P-1976并用硅胶急骤层析分离——用己烷中的乙酸乙酯梯度(60至100%)洗脱，然后另外用乙腈在最终固体上洗涤。进一步用硅胶急骤层析纯化化合物P-2113——用己烷中的乙酸乙酯梯度(20至100%)洗脱。下列化合物也根据该方法制备5-氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2111)、2-[5-氟-2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-5-甲氧基-lH-苯并咪唑(P-2113)、2-[5-氟-4-(5-氟-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑(P-2115)。下表在第2列中示出使用的苯并咪唑和在第3列中示出使用的7-氮杂吲哚，以提供第4列中的结构所示的化合物。第l列提供化合物编号以及第5列提供质谱结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>实施例28:合成5隱甲磺酰基誦lH-吡咯并[2，3國b]吡啶200242如方案52所示，从5-溴-7-氮杂吲哚1以一步合成酰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶207。方案52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>0243向二甲亚砜(15.0mL)中的5-溴-7-氮杂吲哚(1,1.00g,5.08mmol)添力口亚甲磺酸钠(sodiummethanesulfinate，0.622g,6.09mmol)、L-脯氨酸(0.117g,1.02mmol)、碘化铜(I)(0.200g，1.05mmol)以及氢氧化钠(0.0406g,1.02mmol)。在120。C搅拌反应过夜。将反应倒入氨水并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中的20%至100%乙酸乙酯洗脱，以得到所期望的化合物，其为白色固体(207，0.50g，50.2%)。MS(ESI)[>1-町=195.1。实施例29:合成3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基-lH-吡咯并p，3-b吡啶-5-甲酸P-2170244如方案53所示，从3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯P-2174以一步合成3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸P-2175。方案53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage141</formula>0245向四氢呋喃(9.0mL)中的3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(P-2174,0.030g,0.065mmol，如实施例6所述制备)添加水(3.0mL)和氢氧化锂(20.0mg，0.84mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应倒入水中并用乙酸乙酯萃取。弃除有机层。用5NHCl将水层酸化为pH约3，然后用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机层并过滤。浓縮滤液并用乙酸乙酯和己垸洗涤，得到白色固体(P-2175,21.3mg，73%)。MS(ESI)[M+HY:447.0。实施例30:合成5，6-二氯-2-[4-(5-氯-111-吡咯并[2，3-15吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基-lH-苯并咪唑P-2170246如方案54所示，从2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛38以3步合成5,6-二氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2172。方案54,潔7-劍吝4-f5，6-二霧7/f-苯^银膝2-基伊奪基」-2-嚴-5-伊禽基-苯伊,.0247将2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(38,0.364g，2.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中并添加氢化钠(60%分散体，在矿物油中，100mg，2.50mmol)。20分钟后，添加5，6-二氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑(208,0.420g,1.78mmol)。在80。C搅拌反应过夜。浓縮反应，然后用乙酸乙酯以及饱和碳酸氢钠洗涤。经无水硫酸钠干燥有机部分、过滤并将滤液吸附到二氧化硅上。用硅胶层析纯化混合物，用甲醇/二氯甲烷洗脱，以提供所期望的化合物，与'H-NMR结果一致(209，140mg,21%)0,骤2—劍备5,6-二翥-2-4-/^5-薪-7^/^够#/"2,3-6_/膽淀-3-基」-伊奪基-伊基7-5-肅-2-伊奪基-,賓基伊基-^-苯_#饿辟f2i^:0248将5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(4，52.6mg，0.345mmol)以及4-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(209，0.140g,0.379mmol)溶解于甲醇(7mL)中并添加氢氧化钾(0.193g,3.45mmo1)。将反应在室温搅拌72小时。将反应吸附到二氧化硅上并用硅胶层析纯化一一用甲醇/二氯甲烷洗脱，以提供所期望的化合物，与iH-NMR结果一致并且MS(ESI)[M+H+]+=535.1(210,60mg,33%)。#瀠3-劍备5,-二翥；/￥^-翥-///-膽够;#/2,3-"膽淀-^基伊基」-5画伊奪基-苯奪基伊基7"//-苯#饿丝(P画2172):0249将5，6-二氯-2-4-[(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基-lH-苯并咪唑(210，0.041g，0.077mmol)溶解于乙腈(10mL)中并且添加三氟乙酸(0.3mL,4.0mmol)和三乙基硅烷(0.6mL,4.0mmo1)。将反应加热至回流2小时。将混合物吸附到硅胶上并用硅胶层析纯化一一用甲醇/二氯甲垸洗脱，以提供所期望的化合物，与！H-NMR结果一致并且MS(ESI):[M+lT]+=505.0，507.0(P-2172,8.1mg，21%)。02502-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-三氟甲基-111-苯并咪唑P-2178和2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-氟-lH-苯并咪唑P-2179<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>根据方案54的方法进行制备，在步骤1中，分别用2-氯甲基-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑或2-氯甲基-5-氟-lH-苯并咪唑替换5，6-二氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑208。MS(ESI):[]\4+1^]+=505.1,507.1(P-2178)和455.0,456.5(P國2179)。实施例31:合成2-4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑P-2100251如方案55所示，从N-甲基-苯二胺211以4步合成2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑P-2106。方案55<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>,潔/-劍备2-氯伊基-/-伊基-7//-苯#饿丝。""0252将N-甲基-苯二胺(lg，8.2mmol)和氯乙酸(0.9g,9.4mol)溶解于5N盐酸水溶液(10mL)中并在55'C搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物并用固体碳酸氢钠碱化以得到沉淀，其被过滤、用水洗涤和干燥，以提供所期望的化合物(1.3g,87%)。,潔2-劍备2-翥-5-伊賓基-伊基-7//-苯_#^攀2-基伊奪萄-苯伊0253向N，N-二甲基乙酰胺(120mL)中的2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(39，3.0g，18mmo1)溶液分批添加氢化钠(60°/。分散体，在矿物油中，0.8g，19mmo1)。添加完成后，搅拌反应30分钟，然后添加2-氯甲基-l-甲基-lH-苯并咪唑(212，2.9g,16mmo1)，然后在8(TC加热过夜。然后在搅拌下将反应混合物倒入水中(1L)并过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，以得到所期望的化合物(213，4.2g,84o/。收率)。,骤3-劍吝(5-霧7//-膽够#/2，^6_/膽€-3-基>/"2-肅-5-伊禽基羊"-伊基扁77/-苯##:丝-2-基伊賓基>苯基7-伊,(21^>议及够,A^7/^,3-萄-伊禽基-伊基>5-霧2-伊禽基-孝裒基伊基7小伊0254向甲醇(140mL)和四氢呋喃(140mL)中的2-氟-5-甲氧基-4-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯甲醛(213,4g，13mmo1)和5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(4,2g，13mmo1)溶液添加氢氧化钾(5g，89mmo1)。在室温搅拌反应5天。用水稀释溶液并用乙酸乙酯萃取。分离各层并用乙酸乙酯反萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并真空蒸发，以得到粗化合物，其为黄色半固体，其直接用于下一步。#骤4-劍吝2-〃<5-翥-///-膽够^^，3-6_/敏资-3-基伊基>5-翥；伊奪基匿苯奪基伊基J小伊基-^7-苯#饿丝(P-"0》.'0255向乙月青(300mL)中的羟醛化合物214a和214b(13mmol,理论产量)的上述粗混合物溶液中添加三氟乙酸(5.7mL,77mmol)和三乙基硅烷(54mL,339mmol)。回流下将产生的混合物搅拌2小时。在真空中去除溶剂并将残留物溶解于乙酸乙酯(1L)中，然后用饱和碳酸钾水溶液洗涤。分离各层并用乙酸乙酯(1L)反萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层并在真空中蒸发以得到粗的油状固体，其进行Boc保护(20体积的四氢呋喃，2.0当量Boc-酐，O.IO当量DMAP)，然后进行硅胶层析(乙酸乙酯/己垸)。然后使用二氯甲烷(10体积)中的20%三氟乙酸对分离的物质去保护并使用饱和碳酸钾水溶液中和成游离碱。在真空中去除二氯甲烷并过滤产生的产物，用水洗涤并用乙酸乙酯使固体浆化，过滤并干燥得到P-2106(1.3g，23%，2步)。MS(ESI):[M+H+]+=451.2,453.0。02562-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-乙基-lH-苯并咪唑P-2177根据方案55第3步和第4步的方法制备，在步骤3中用4-(l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛216(参见实施例32)替换2-氟-5-甲氧基-4-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-苯甲醛213。MS(ESI):[M+H+]+=465.3，467.1。实施例32:合成4-(l-乙基-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛210257如方案56所示，从4-(1&苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟隱5-甲氧基-苯甲醛215以1步合成4-(1-乙基-111-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛216。方案56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage146</formula>#瀠/-劍吝4-"-乙基-7//-苯_#银丝-2-基伊奢萄-2-ff-5-伊賓基-苯伊發(22):0258向N,N-二甲基乙酰胺(80mL)中的4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛溶液(215,4.0g,13mmo1)分批添加氢化钠(60%分散体，在矿物油中，0.65g，16mmo1)。添加完成后，搅拌反应30分钟，然后添加溴乙烷(1.2mL，16mmo1)，然后将其搅拌几小时。而后在搅拌下将反应混合物倒入水中(1L)并过滤沉淀的固体，用水洗涤并干燥，以得到所期望的化合物(216,3.8g,收率87%)。实施例33:合成2-4-(5-氯-lH-吡咯并2，3-bl吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺P-2170259如方案57所示，从2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛39以4步合成2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺P-2173。方案57<formula>formulaseeoriginaldocumentpage147</formula>—激吝2-^5-肅一-伊廣基-2-伊賓基-,賓基伊萄-W-,齐银丝扁5-繊二伊微,，0260将2-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(39，0.38g,2.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)并添加矿物油中的60%氢化钠分散体(120mg)。20分钟后，将2-氯甲基-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺盐酸盐(217,0.559g,1.80mmol)添加至混合物。在60。C搅拌反应过夜。在减压下去除溶剂。添加乙酸乙酯并用水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤。浓縮滤液并用硅胶柱层析纯化——用己垸中的乙酸乙酯梯度(20-100%)洗脱，以提供所期望的化合物(218，0.122g,17%)。2-劍备5-二伊基薪膽嚴基-2-f5-嚴-^伊凝基-2-伊賓基-苯裒基伊萄-賴,—7-伊微r靥,，0261将2-(5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺(218,0.122g，0.299mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)。添加N，N-二异丙基乙胺(0.10mL,0.60mmo1)和聚合物结合的4-二甲基氨基吡啶(0.007g,0.06mol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(0.072g，0.33mmol)。将反应在室温搅拌过夜。在减压下去除溶剂。添加乙酸乙酯并用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓縮。使用产生的化合物而不经进一步纯化(219,0.133g,87%)。,瀠3—劍备2-4-"5-葸函7-三弄^"基鞋资基國7//-膽够#A3-W膽淀函3-萄-奢基隱伊萄-5-肅-2-伊賓基画苯禽基伊基-5-二伊基錄激嚴基-苯#银P-2173c步、Q:-CD2os147嫂-7-伊微r磨,..0262将5-氯-3-碘-l-三异丙基硅烷基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(144:0.17g，0.39mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)。将反应冷却至-20。C。将四氢呋喃(0.2mL)中的2M异丙基氯化镁滴加至混合物。搅拌反应至-5°C。在-20。C将四氢呋喃(3mL)中的5-二甲基磺酰胺基-2-(5-氟隱4隱甲酸基-2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(219，0.133g,0.262mmol)立刻添加至混合物。搅拌反应至-5。C并浓縮。添加乙酸乙酯并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱层析纯化一一用己垸中的乙酸乙酯梯度(5-80%)洗脱，以提供所期望化合物的分离(220,0.083g，39%)。,瀠4-劍备2_/￥扁卩-翥-7//-膽够#/"2，^>/膽^;基伊基」-5扁肅画2-伊奢基-果賓基伊基7-/77-苯#银攀5-薪麼二伊潔嚴(^-W7"0263将2-4-[(5-氯-1-三异丙基硅烷基-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-羟基-甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基-5-二甲基磺酰胺基-苯并咪唑-l-甲酸叔丁酯(220,0.083g,0.10mmol)与乙腈(4mL)组合。添加三乙基硅垸(0.6mL)，然后添加三氟乙酸(0.3mL)。在60。C搅拌反应一小时。在减压下去除溶剂。添加乙酸乙酯并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥后，溶剂蒸发至干燥。用己垸中的乙酸乙酯混合物通过研制进行纯化，使得得到所期望的化合物。剩余的材料进一步用硅胶柱层析纯化一一用二氯甲烷中的甲醇梯度(5-35%)洗脱，以提供所期望的化合物(P-2173,0.022g，41%)。MS(ESI):[M+lT]+=544.l，[M-H+]-=542.1。02642-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基一苯氧基甲基]-5-甲氧基-lH-苯并咪唑P-2182<formula>formulaseeoriginaldocumentpage148</formula>根据方案57的方法进行制备，在步骤l中用2-氯甲基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑222(参见实施例34)替换2-氯甲基-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺盐酸盐217。MS(ESI):[M+H+]+=467.2。实施例34:合成2-氯甲基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑220265如方案58所示，从(5-甲氧基-111-苯并咪唑-2-基)-甲醇221以1步合成2-氯甲基-5-甲氧基-lH-苯并咪唑222。方案587—粼备2-*伊基-5-伊禽基-7//-苯#银丝0266将(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基)-甲醇(221,0.5g,3mmol)与30mL二氯甲垸组合。添加亚硫酰氯(0.51mL，7mmol)并将反应在室温搅拌2小时。浓縮反应。添加乙酸乙酯并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机部分，通过C盐过滤并蒸发至干燥。使用产生的所期望的化合物而不进行进一步纯化。MS(ESI):[M+H"]+=197.2。实施例35:合成2-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟國2國甲氧基-苯氧基卜乙基-lH-苯并咪唑P-21800267如方案59所示，从4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛83以4步合成2-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基-lH-苯并咪唑P-2180。方案59步凝y—劍备~-，裒基-2-肅-5-伊奢基-苯基」-^-翥-///-膽够#/"2>6_//#,3_基」一伊,。^"以J!3-〃4-苦奢基画2-肅-5-伊賓基-孝萄-伊奢基扁伊萄-5省H够邻，3-W膽銜2瑪0268将4-节氧基-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(83，12.4g，48mmo0与5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(4，7.3g,48mmol)、甲醇(500mL)和氢氧化钾(22g,335mmo1)组合。在室温搅拌反应过夜。用水稀释溶液并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机部分并在减压下蒸发，以得到所期望的化合物223a和223b，其不进行进一步纯化而使用。,瀠2-劍吝3-^-节禽基-2-嚴-5-伊奢基-节萄-5-霧厉-凇够并/^-W0269将(4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苯基)-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇223a和3-[(4-节氧基-2-氟-5-甲氧基-苯基)-甲氧基-甲基]-5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶223b(48mmo1)与乙腈(1.4L)、三氟乙酸(21mL,288mmo1)和三乙基硅烷(31mL,192mmol)组合。在回流下，将产生的混合物搅拌两小时。在减压下去除溶剂。添加乙酸乙酯(6L)并用碳酸钾饱和水溶液洗涤有机层。分离各层并用乙酸乙酯(2L)反萃取水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机部分并在减压下蒸发，以得到所期望的化合物224，其不进行进一步纯化而使用。,差fJ-^/备4-卩-氯-///-/^够;#/2，"^_/^淀-3-基伊基」-5-嚴-2-伊禽基-鄉,0270将3-(4-苄氧基-2-氟-5-甲氧基-苄基)-5-氯-m-吡咯并[2,3-b]吡啶(224,48mmo1)溶解于四氢呋喃(300mL)中并添加20%碳载钯(50%水，湿的，2.3g)。在乙酸(100mL)存在下，在50psi氢气氛下搅拌混合物。将反应混合物通过C盐过滤并蒸发至干燥，以得到所期望的化合物225。MS(ESI):[M+H+]+=307.1。#骤4-劍备2-2-/￥-^-氯-7//-/^够;#/2，^>/膽淀-3-基伊基」-5-嚴-2-伊奪基-,賓基7-乙基-7//-孝_#银辟广尸-27卵)0271将4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯酚(225,0.200g,0.652mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中。添加三苯膦(0.190g,0.72mmol)和2-(lH-苯并咪唑-2-基)-乙醇(226,0.110g，0.68mmo1)，然后添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.140mL，0.72mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将混合物置于水中并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机部分并浓縮。通过硅胶柱层析纯化——用己烷中的乙酸乙酯梯度(20-100%)洗脱，以提供所期望的化合物的分离(P-2180,0.0189g,6%)。MS(ESI):[M+H+]+=451,0，[M-H+]-=449.1。实施例36:合成5-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b吡锭-3-基甲基)-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑P-2180272如方案60所示，从4-(m-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛227以2步合成5-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑P-2184。,多f/-劍吝/^Y5-翥-7i7-苯齐饿,2-基伊奪基)-2-嚴-5-伊裒基-苯基7-〈5-伊基画7//-/^够#/2,3^/^蛇画3-基>以J^5-富-2-0-嚴-2-伊奪基-4-/伊奪基-卩-伊基-7//-/^够#/2,3-6_/膽蛇；基」-伊基7-苯裒募伊基>///-苯#饿丝P2^).'0273将5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(13)与甲醇和氢氧化钾组合。搅拌混合物45分钟后，添加4-(5-氯-111-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(227，根据实施例33步骤1，用5-氯-2-氯甲基-lH-苯并咪唑替换2-氯甲基-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺217)并将反应在室温搅拌过夜。在减压下去除溶剂。添加乙酸乙酯并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓縮。用硅胶层析纯化——用己烷中的乙酸乙酯梯度(10-100%)洗脱，以提供所期望的化合物方案60228a(R=H)228b(R=OCH3)228a和228b混合物。2-劍备5-翥-2-/"5-肅-2-伊禽基-4-^-伊基-7仏膽够#/2，^)/膽淀-3画基伊基」-苯奪基伊基7-/7/-苯#银丝(P-2/W"0274将[4-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯基H5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲醇(228a)和5-氯-2-{5-氟-2-甲氧基-4-[甲氧基-(5-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑(228b)溶解于乙腈。添加三乙基硅垸，然后添加三氟乙酸。在60。C搅拌反应一小时。在减压下去除溶剂。添加乙酸乙酯并用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱层析纯化一一用二氯甲垸中的甲醇梯度(2-25%)洗脱，以提供所期望的化合物P-2184。MS(ESI):[M+lT]、451.0,[M-H+]-=449.1。实施例37:合成式XXX的苯并咪唑化合物HO'步1|1XXXXXXaXXXb7-粼吝式xm众合激0275通常地，将式XXXa的苯二胺化合物(R是苯并咪唑的的任选取代基)和氯乙酸在4N盐酸中回流1小时至数小时，然后冷却并中和。用传统方法(例如萃取、洗涤和过滤)分离提供混合物，所述混合物含有式XXXb化合物，如需要可通过硅胶层析对其进行分离。Bloom和Day，JOg.1939,14,17。实施例38:合成式XXX的化合物XXX3XXXc，/-縱踏z:舰細z磨0276通过在冷却下将氯乙腈溶解在含有乙醇和起泡的氯化氢气体的适当溶剂(例如醚、THF)中，制备2-氯-乙酰亚氨酸乙酯。在密闭系统中搅拌盐酸溶液1至数小时并升温至室温。用传统方法分离(例如萃取、蒸馏、洗涤和过滤)提供含有式XXXc化合物的混合物，如需要可通过硅胶层析对其进行分离。虔y备式M游众合激0277通常地，在室温下，在适当溶剂(例如乙醇)中，将式XXXa的苯二胺化合物(参见实施例37)和2-氯-乙酰亚氨酸乙酯XXXc一起搅拌1至数小时。用传统方法(例如萃取、洗涤和过滤)分离提供混合物，所述混合物含有式X化合物，如需要可通过硅胶层析对其迸行分离。Komoyira等，M^/.2004,12,2099。实施例39:激酶活性分析0278对c-Kit或c-Fms活性的分析是本领域已知的，例如，如美国专利申请公开号US2007/0032519所述，其公开内容通过引用全部并入本文。使用类似的分析测定TrkA、TrkB和HGK的活性。0279另外的基于细胞的分析可与本发明化合物的Fms活性相关。例如，在化合物存在的情况下，由MCSF和RANKL刺激导致的破骨细胞前体细胞(可从Lonza购得)分化至成熟破骨细胞的能力可使用与在先报道方法类似的方法测定(Hudson等，JournalofUrology,1947,58:89-92)，其中上清液中酸性磷酸酶的量(即由成熟破骨细胞分泌的TRAP5b)与存在的成熟破骨细胞数目成正比。在另一例子中，在化合物存在的情况下，M-CSF-依赖的鼠巨噬细胞(BAC1.2F5)的增殖能力可通过如在先所述培养细胞(Morgan等，JournalofCellularPhysiology,1987，130:420-427)以及通过在细胞培养物中分析ATP水平以测定细胞存活率(Crouch等，JournalofImmunologicalMethods,1993，160:81-8)来测定。0280在美国专利申请公开号US2007/0032519所述的至少一种c-kit分析中、或使用相似分析，化合物P-2100、P-2101、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-211KP-2112、P-2114、P-2117、P-2120、P-2130、P-2137、P-2139、P-2140、P-2145、P-2146、P-2148、P-2149、P-2151、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2167、P-2172、P-2173、P-2174、P-2176、P-2178、P-2180、P-2184、P-2185表明小于10^iM的ICso，所述公开的内容通过引用全部并入本文。0281在美国专利申请公开号US2007/0032519所述的至少一种Fms分析中、或使用相似分析，化合物P-2099、P-2100、P-2101、P-2102、P-2103、P-2104、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2118、P-2119、P-2120、P-2122、P-2123、P-2124、P-2125、P-2126、P-2127、P-2128、P-2129、P陽2130、P-213KP-2132、P-2133、P-2134、P-2135、P-2137、P-2138、P-2139、P-2140、P-2141、P-2143、P-2144、P-2145、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2150、P-215KP-2152、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2166、P-2167、P-2170、P-217KP-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2178、P-2179、P-2180、P-2181、P-2182、P-2184、P-2185、P-2186表明小于10的IC5()，所述公开的内容通过引用全部并入本文。0282类似地分析化合物以测定关于TrkA激酶活性抑制的ICso值，其中化合物P-2099、P-2100、P-2101、P-2103、P-2104、P-2106、P-2107、P陽2雨、P-2109、P-2110、P-211KP-2112、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2145、P-2146、P-2170、P-217KP-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2178、P-2179、P-2180、P-218KP-2182、P-2185和P-2186在该TrkA分析中具有小于10pM的ICso。类似地分析化合物以测定关于HGK激酶活性抑制的IC5。值，其中化合物P-2099、P-2励、P-2101、P-2102、P誦2103、P隱2104、P-2105、P画2106、P-2107、P-2109、P-2110、P隱2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2146、P-2149、P匪2170、P-2171、P-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P隱2176、P-2178、P-2180、P-2181、P-2182、P-2184、P-2185和P-2186具有小于10jiM的IC50。实施例40:化合物联合标准护理(Standard-of-Care)化疗剂在四种人癌细胞系中的效力0283本发明的化合物例如式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物与标准化疗剂如5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱联合，可以测定它们在杀死人肿瘤细胞方面的效力。人肿瘤细胞系例如A-375(恶性黑色素瘤)、SK-MEL-2(恶性黑色素瘤，皮肤转移)、COLO205(结肠直肠腺癌，腹水转移)或SW-620(结肠直肠腺癌，淋巴结转移)可以用式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的一种或更多种化合物单独治疗，或者与一种以上提到的化疗剂联合治疗。0284在37。C，在潮湿气氛中(5%C02，95°/。空气)中使肿瘤细胞生长为单层。使细胞在适当培养基中生长，例如含有2mML-谷氨酰胺和用10%胎牛血清(RefDE14-801E、Cambrex)补充的RPMI1640(RefBE12-702F，Cambrex,Verviers，Belgium)。对于实验用途，通过用胰蛋白酶-依地酸(Ref02-007E，Cambrex)处理5分钟将肿瘤细胞从培养瓶中分离出来，在不含钙或镁的Hanks培养基(RefBE10-543F、Cambrex)中稀释。通过培养基添加来中和胰蛋白酶处理。在血球计中计数细胞并通过0.25%台盼蓝排除法测定它们的存活。0285用Mycotect测定试剂盒(Ref15672-017，Invitrogen，Cergy-Pontoise，France)依照制造商的操作指南检查细胞系的支原体污染。对细胞系的培养上清液测定支原体试验，并且与阴性和阳性对照进行比较。0286在用10。/。FBS补充的100pl无药物培养基处理之前，肿瘤细胞(每个孔IO，OOO个)被放置在96-孔平底微量滴定板中(Ref055260，Nunc,Dutscher，Brumath，France)并在37。C温育24小时。为了评定被使用的化合物对每种细胞系的IC5Q,肿瘤细胞在最终体积为200)nl的RPMI1640中温育，RPMI1640用10%FBS补充并且含有式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物或5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱中的一种。化合物在合适浓度范围内进行试验，例如式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物、5-氟尿嘧啶、达卡巴嗪或吉非替尼为10—s到1(TSm，卡铂、奥沙利铂或替莫唑胺为10'9到10—4m，紫杉醇或SN-38为10'n到1(^M和长春碱浓度为10"5到10-10。将式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物溶解于DMSO中，并且用培养基稀释到期望浓度。5-氟尿嘧啶(50mg/ml，DakotaPharm，LePlessisRobinson，France)、卡销(10mg/ml，Aguettant，Lyon，France)禾口紫杉醇(6mg/ml，Bristol-MyersSquibbSpA，RueilMalmaison，France)用培养基稀释到期望浓度。达卡巴嗪(Sigma,SaintQuentinFallavier，France)和长春碱(LillyFrances.A.，SaintCloud，France)溶解于0.9%NaCl中和用培养基稀释到期望浓度。吉非替尼溶解于RPMI1640和DMSO的混合溶液中并用培养基稀释到期望浓度(最终DMSO最大为0.1%v/v)。SN-38(LKTLaboratories,Inc.,St.Paul,Minnesota)溶解于DMSO中并用培养基稀释到期望浓度(最终DMSO最大为0.1%v/v)。替莫唑胺(LKTLaboratories,Inc.,St.Paul,Minnesota)溶解于注射用水中并用培养基稀释到期望浓度。在试验化合物存在的情况下，细胞在5%C02下在37'C温育96小时。在处理结束时，通过MTT测定估计细胞毒性活性。0287对于MTT测定，在细胞处理结束时，在每个孔中加入磷酸盐缓冲盐水(PBS,RefBE17-517Q，Cambrex)中的0.22pm滤过的四唑试剂(MTT，RefM2128，Sigma)，其为20pl的5mg/ml溶液。培养板在37"C温育2小时。除去生成的上清液，并且每个孔用200^1的DMSO溶解甲腊晶体。使用VICTOR3TM1420多标记计数器(Wallac，PerkinElmer，Courtaboeuf，France)测量每个孔在570nm的吸光度(OD)。0288每种化合物对每种细胞系的IC5o从每个样品的OD测量中确定。细胞增殖的剂量响应抑制表示为IC=(暴露于药物的细胞的OD/无药物孔的OD)xl00。绘制每一浓度的多次测量均值对药物浓度。使用XLFit3(IDBS，UnitedKingdom)绘制剂量响应曲线。使用XLFit3从半对数曲线计算IC5()(获得细胞增殖50%抑制的药物浓度)测定值。在每个细胞系中对每种化合物确定的IC5o值用于确定式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb的化合物的浓度和联合使用的标准化疗剂的浓度。0289根据ICso结果，用5个浓度的式IIa、式IIb、式IIIa、式IIIc或式IVb化合物和5个浓度的5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或长春碱之一联合处理细胞。化合物和细胞根据上述确定的ICso进行处理并通过MTT测定进行分析。0290评定结果以确定所述联合是协同的还是拮抗的。化合物相互作用通过多药物作用分析来计算，并且依照Chou和Talalay(Adv.EnzymeRegul.1984、22:27-55)记载的方法通过中值平衡原则(medianequationprinciple)实施。0291联合指数(CI)将通过Chou等的方程式(Adv.EnzymeRegul.1984,22:27-55;Encyclopaediaofhumanbiology,AcademicPress,1991，2:371-9;SynergismandAntagonisminChemotherapy,AcademicPress,1991,61-102)计算，所述方程式考虑了效力(Dm或ICso)和剂量-效果曲线的形状(m值)。两种化合物的CI的一般方程式如下给出a=(Z)),,(￡>)2,(Z)),(D)2—("A(AhOU(。A其中分母中的(Dx),禾卩(Dx)2是显示xM抑制的化合物1和化合物2的单独剂量(或者浓度)，而分子中的Di和D2是也抑制x%(异有效(iso-effective))的两种化合物(1和2)的联合剂量。CK1、=1和>1各自表明协同效应、相加效应和拮抗效应。0292从Chou等(J.Natl.CancerInst.1994,86:1517-24)的中值-作用方程(median-effectequation)可以计算出(Dx^和(D》:其中Dm是中值作用剂量，其从中值-作用图X轴截距的反对数获得，x=log(D)对y=log{/a/(l-/a)}，或Dm=10-(「截距,和m是中值-作用图的斜率，并且乂是被处理影响的细胞的分数。每一CI将用CalcuSyn软件(Biosoft，UK)从每一药物比浓度(drugratioconcentration)下的平均被影响分数而计算。0293本发明所预期的某些方法的另外实例可以在下列申请中找到美国专利公开号2006/058339、申请序列号11/154,287;美国专利公开号2006/058340、申请序列号11/154,988;2005年5月17日提交的美国临时申请第60/682,076号；2005年5月17日提交的美国临时申请第60/682,058号；2005年5月17日提交的美国临时申请第60/682,063号；2005年5月17日提交的美国临时申请第60/682,051号；2005年5月17日提交的美国临时申请第60/682,042号；2005年6月22日提交的美国临时申请第60/692,750号；和2005年6月22日提交的美国临时申请第60/692,960号；2005年10月28日提交的美国临时申请第60/731,528号、2006年5月16日提交的美国专利申请第11/435,381号和2006年6月21日提交的美国专利申请第11/473,347号，其中每一篇在此引入其全部作为参考，包括所有的说明书、图和表，并用于所有目的。0294本说明书中引用的所有专利和其它参考文献表明本发明所属领域的技术人员的技术水平，并且其以其整体并入本文作为参考，包括任意表和图，其并入的程度如同每一参考文献单独地以其整体并入作为参考。0295本领域的技术人员应当很容易意识到本发明非常适合于获得所提到的结果和优势，以及其中所固有的结果和优势。此处所述的方法、变化和组合物作为目前优选实施方案的代表，是示范性的，不意图于作为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将会想到其中158的变化和其它应用，这包含在本发明的精神内，通过权利要求书的范围限定。0296对于本领域的技术人员来说，容易显而易见的是，在不背离本发明范围和精神的情况下，可对此处公开的本发明做出各种替代和修改。0297本文中例证性适当描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下被实施。因此，例如，在本文的各个情况下，术语"包括(comprising)"、"基本上由……组成(consistingestentiallyof)"禾卩"由......组成(consistingof)"中的任何一个可以用另外两个术语的任一替换。因此，对于使用一种术语的本发明实施方式，本发明也包括其中这些术语中的一种被这些术语中的另一种替代的另一实施方式。在每一实施方式中，所述术语具有其己确定的含义。因此，例如，一种实施方式可以包括"包含"一系列步骤的方法，另一种实施方式会包括"基本上由相同步骤组成"的方法，和第三种实施方式会包括"由相同步骤组成"的方法。已使用的术语和表述是作为描述性术语而不是限定性术语使用的，并且无意在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，但是应该认识到，在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明己通过优选的实施方案和任选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在如所附权利要求所限定的本发明的范围之内。0298此外，当本发明的特征和方面根据马库什组或其它选择组进行描述时，本领域技术人员将会认识到，本发明因而也是根据该马库什组或其它组的单独成员或亚组成员进行描述。0299同时，如果没有相反指明，对实施方式给出各种数值时，通过采用两个不同值作为范围的端点，描述了其它实施方式。这样的范围也包含在所描述的发明的范围内。0300因此，其它实施方式包含在本发明范围内和所附权利要求书的范围内。权利要求1.化合物，其具有式IIa的化学结构其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中A1是-O-、-CR40R41-、-C(O)-或-NR48-；Z12是N或CR52；Z16是N或CR56；L3选自-NR48-、-S-、-O-、-NR48CH(R49)-、-SCH(R49)-、-OCH(R49)-、-C(O)NR48-、-S(O)2NR48-、-CH(R49)NR48-、-CH(R49)O-、-CH(R49)S-、-NR48C(O)-和-NR48S(O)2-；R40和R41独立地选自氢、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基和环烷基氨基；或R40和R41组合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中所述单环环烷基或单环杂环烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基和环烷基氨基；R61是氢、低碳烷基或氟取代的低碳烷基；R100选自氢、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R100或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个独立取代基R101取代；在每次出现时，R101独立地选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(O)R57、-NR48S(O)2R57、-S(O)R57、-S(O)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、-S(O)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(O)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R101或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；R53和R55独立地选自氢、卤素、低碳烷基和低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基或环烷基氨基取代，但条件是，在结合于低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R52和R56独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在每次出现时，R57独立地选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，但条件是，结合至-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(O)NR48R57或-S(O)2NR48R57的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基作为R57或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(O)R58、-NR48S(O)2R58、-S(O)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58、-S(O)2NR48R58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；在每次出现时，R58独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基和环烷基氨基，但条件是，结合至-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(O)NR48R58或-S(O)2NR48R58的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基；在每次出现时，R48独立地是氢或低碳烷基；R49选自氢、低碳烷基和氟取代的低碳烷基；以及t是0、1、2或3，但条件是，所述化合物不是id="icf0002"file="A2007800516100005C1.tif"wi="48"he="15"top="27"left="120"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>2.权利要求l所述的化合物，其中A!是-CR^R"-或-C(0)-。3.权利要求2所述的化合物，其中L3是-NR"CH(R49)-、-SCH(R49)-或隱OCH(R49)-。4.权利要求3所述的化合物，其中R"和R"独立地选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基。5.权利要求4所述的化合物，其中R咖选自氢、-OH、-NH2、画CN、-N02、陽C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R"、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳垸基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为R，或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、画CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基以及环烷基氨基。6.权利要求5所述的化合物，其中A,是-CH2-。7.权利要求6所述的化合物，其中L3是-OCH(R49)-。8.权利要求7所述的化合物，其中.-Zu是CR52;Z^CR56;R咖选自氢、匿CN、画C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58;以及R朋选自-OH、-NH2、國CN、-N02、曙C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR"、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58，tl-S(0)2R58。9.权利要求l所述的化合物，其中所述化合物选自2-[5-氯-4-(5-氯-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基甲基)-2-氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-出-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基甲基)-2,5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑、2-[2,5-二氟-4-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[3，5-二氟-4-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[5-氯-2-甲氧基-4-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑、2-[5-氯4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基甲基)-3，5-二氟-苯氧基甲基]-111-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-甲基-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-2，5-二氟-苯氧基甲基]-lH陽苯并咪唑、2-(2,5-二氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑、2-(5-氯-2-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑、2-P-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基卜lH-苯并咪唑、6一氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、6-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[5-氟-2-甲氧基-4-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-6-甲氧基-lH-苯并咪唑、2-[5-氯-2-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[5-氟-4-(5-氟-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[2-氯-5-氟-4-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-(2-氯-5-氟-4-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基]-苯氧基甲基)-lH-苯并咪唑、2-{4-[(5-氯-1&吡咯并[2，3-1]吡啶-3-基)-甲氧基-甲基]-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基HH-苯并咪唑、[4-(m-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苯基]-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、2-[2，5-二氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-腈、(5,6-二氯-2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑-5-磺酸二甲酰胺、3-[4-(m-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸甲酯、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2-氟-5-甲氧基-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酸、2-{2，5-二氟-4-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基甲基〗-苯氧基甲基卜lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-l-乙基-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-三氟甲基-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-氟-lH-苯并咪唑、2-{2-[4-(5-氯-出-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基]-乙基HH-苯并咪唑、2-[4-(5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、2-[4-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-5-氟-2-甲氧基-苯氧基甲基]-5-甲氧基-lH-苯并咪唑、5-氯-2-[5-氟-2-甲氧基-4-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑、3-[4-(lH-苯并咪唑-2-基甲氧基)-2,5-二氟-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-腈、2-[5—氟-4-(5-甲磺酰基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基甲基]-lH-苯并咪唑，和其所有盐、前体药物、互变体和异构体。10.化合物，其具有式nia的化学结构其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中Ai是-O-、-CR4°R41-、《(0)-或扁顺48-;Zm是N或CR54;Zu是N或CR55;Zj6是n或CR56;Cy选自芳基、杂芳基、环垸基以及杂环烷基；L3a选自腸NR48画、-s-、-o-、-nr48ch(r49)-、-sch(r49)-、-och(r49)-、画c(0)nr48-、-s(o)2nr48-、-ch(r49)nr48-、-ch(r49)o-、-ch(r49)s-、-nr48c(0)-以及-NR48S(0)2-；r^是Cw烷基或C3—5环烷基，其中Cw烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟和c3.5环垸基；r，选自氢、-oh、-nh2、-cn、-n02、-c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r57、邻)r57、-s(0)2r"、-c(o)r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、-s(0)2nr48r57、卤素、低碳烷基、环垸基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-oh、-nh2、c(o)oh、-c(。)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为r1qq或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个独立取代基r1q1取代；在每此出现时，r^独立地选自-oh、-nh2、-cn、-n02、-c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r57、-s(o)r57、-s(0)2r57、-c(o)r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、-s(0)2nr48r57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-oh、-nh2、c(o)oh、-c(0)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为r1q1或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-oh、-nh2、-cn、-n02、-c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or58、-sr58、-nr48r58、-nr48c(0)r58、-nr48s(0)2r58、-s(o)r58、-s(0)2r58、-c(o)r58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及环烷基氨基；R^和R"独立地选自氢、卣素、低碳垸基以及低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用氟、-OH、-NH2、低碳垸氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-垸基氨基或环烷基氨基取代，但条件是，在结合至低碳垸氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R"选自氢、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基；在每次出现时，R"独立地选自低碳垸基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基、环垸基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，但条件是，结合至-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57或-S(0)2NR"R57的O、S或N的垸基碳的任何取代是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为R^或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自画OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基以及环垸基氨基；在每次出现时，Rss独立地选自低碳垸基、杂环烷基以及杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基以及环烷基氨基，但条件是，结合至-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-(:(0)>^481158或-5(0)2服481158的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中杂环烷基和杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳烷氧基；在每次出现时，R"独立地是氢或低碳烷基；R"选自氢、低碳烷基以及氟取代的低碳烷基；以及t是0、1、2或3，但条件是，所述化合物不是11.权利要求10所述的化合物，其中^是-cr"r"-或-c(0)-。12.权利要求11所述的化合物，其中l3a是-nr48ch(r49》、陽sch(r49)-或-och(r49)陽。13.权利要求12所述的化合物，其中r"和r"独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳烷氧基。14.权利要求13所述的化合物，其中r!oo选自氢、-oh、-nh2、-cn、-n02、画c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or57、-sr57、-nr48r57、-nr48c(0)r57、-nr48s(0)2r57、-s(o)r57、-s(0)2r57、-c(o)r57、-c(o)or57、-c(0)nr48r57、-s(0)2nr48r57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为r1qq或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or58、匿sr58、-nhr58、-nr48r58、-nr48c(。)r58、-nr48s(0)2r58、-s(0)2r58、-s(0)2nr48r58、-c(o)r58、-c(0)nr48r58、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基以及环烷基氨基。15.权利要求14所述的化合物，其中Ai是-C(O)-。16.权利要求15所述的化合物，其中L3a是-och(r49)-。17.权利要求16所述的化合物，其中Zm是CR5、Z!5是CR;ZJCR56;R100选自氢、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58;以及R101选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环垸基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58。18.权利要求10所述的化合物，其中所述化合物选自[3画(4_氯_苄氧基)-2_(2_氟-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3-1]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-环丙基甲氧基-苯基]-(111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2-氟-苄氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-三氟甲基-枇啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,4-二氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(4-咪唑-1-基-苄氧基)-苯基]-(1&吡咯并[2,3-15]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,4-二氟-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)画甲酮、{2-乙氧基-3-[1-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮、[3陽(l,5-二甲基-lH-吡唑-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-((11)-1-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2,4,6-三氟-苄氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(3-[l-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基)-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-甲酮、(5誦氯-lH-吡咯并[2，3画b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2，4,6-三氟-苄氧基)-苯基]-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-甲酮、[3-(6-二乙氨基-P比啶-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-吡咯垸-l-基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，禾口其所有盐、前体药物、互变体和异构体。19.化合物，其具有式IIIc的化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中Ai是-O匿、-CR4°R41-、画C(O)画或画NR'Z24是N或CR6448Z25是N或CR65Z26是N或CR66Cy选自芳基、杂芳基、环烷基以及杂环烷基；RSG是C,.3烷基或C3—5环垸基，其中d.3烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟和C3.5环烷基；11100选自氢、画OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环垸基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(0)NH2、-OR57、隱SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为R^或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个独立取代基R1Q1取代；在每次出现时，R皿独立地选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R"、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、环垸基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为R1Q1或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(O)R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基以及环垸基氨基；R64、R"和R"独立地选自氢、卤素、低碳垸基以及低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的烷基链任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-垸基氨基、二-烷基氨基以及环烷基氨基，但条件是，在结合至低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；在每次出现时，R"独立地选自低碳垸基、环垸基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，但条件是，结合至OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57或-S(OKNR"R"-的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，并且其中环垸基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为R"或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、画OR58、-SR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-C(O)R58、陽C(O)OR58、-C(0)NR48R58、-S(0)2NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基以及环烷基氨基；在每次出现时，R"独立地选自低碳烷基、杂环垸基以及杂芳基，其中低碳垸基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-垸基氨基以及环垸基氨基，但条件是，结合至-OR58、-SR58、-NR48R58、-C(O)OR58、-C(0)NR48R58或-S(0)2NR481158的O、S或N的烷基碳的任何取代是氟，并且其中杂环垸基和杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳垸氧基；在每次出现时，R"独立地是氢或低碳垸基；R"选自氢、低碳烷基以及氟取代的低碳烷基；r是0、l或2;并且t是0、1、2或3，但条件是，所述化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>20.权利要求19所述的化合物，其中Ai是-CR"R"-或-C(0)-。21.权利要求20所述的化合物，其中R64、仗65和R"独立地选自氢、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、低碳垸氧基以及氟取代的低碳烷氧基。22.权利要求21所述的化合物，其中R咖选自氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、画C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、隱SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R"、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基作为R1(K)或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、陽OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基以及环垸基氨基。23.权利要求22所述的化合物，其中Z24是CR64;Z2jCR65;226是0166;R100选自氢、隱CN、-C(O)OH、-C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳垸基、环垸基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58禾口-8(0)21158;以及R101选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-C(0)NH2、-S(0)2NH2-、C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卣素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳垸基、-NR48R58、-OR58和-S(0)2R58。24.权利要求19所述的化合物，其中所述化合物选自[3-(4陽氯-苄氧基)一2-(2-氟-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3誦基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2，2-二氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-环丙基甲氧基-苯基]-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-甲基-P比啶-2-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3画基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2-氟-苄氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-吗啉-4-基-口比啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2,4-二氯-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-^基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(4-咪唑-l-基-苄氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(2，4-二氟-苄氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(2-乙氧基-3-[l-(2-氟-苯基)-乙氧基]-苯基卜(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(l,5-二甲基-lH-吡唑-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡锭-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(l-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基HlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-((11)-1-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-(111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(2,4，6-三氟-苄氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(3-[l-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基HlH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[3-(4-氯-2-氟-苄氧基)-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2，4-二甲基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(2，4,6-三氟-苄氧基)-苯基]-甲酮、(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-[2-环丙基甲氧基-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯萄-甲酮、[3-(6-二乙氨基-卩比啶-3-基甲氧基)-2-乙氧基-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-乙氧基-3-(6-吡咯垸-l-基-口比啶-3-基甲氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮，和其所有盐、前体药物、互变体和异构体。25.化合物，其具有式IVb的化学结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其所有盐、前体药物、互变体和异构体，其中Ai是-O-、-CR4QR41-、-(:(0)-或-^148-;Z32是N或CR72;Z34是N或CR74;Z35是N或CR75;Z36是N或CR76;R柳选自氢、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R"、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、C(O)OH、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、环垸基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基作为R，或作为低碳垸基的取代基时，其任选地用一个或更多个独立取代基R1()1取代；R72、R74、R"和R"^独立地选自氢、卤素、低碳垸基以及低碳烷氧基，其中低碳烷基或低碳烷氧基的垸基链任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳垸氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳垸基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基以及环烷基氨基，但条件是，在结合至低碳烷氧基的-O-的烷基碳上的任何取代是氟；R90是C2.4烷基、氟取代的C2.4烷基或-(CH2CH20)mR91;m是l、2或3;以及RW是d.3垸基或氟取代的d.3垸基，但条件是，所述化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>26.权利要求25所述的化合物，其中Ai是-CR"R"-或-C(0)-。27.权利要求26所述的化合物，其中R72、R74、R"和R^独立地选自氢、囱素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基以及氟取代的低碳烷氧基。28.权利要求27所述的化合物，其中R咖选自氢、隱OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR57、-SR57、-NR48R57、-NR48C(0)R57、-NR48S(0)2R57、-S(O)R57、-S(0)2R57、-C(O)R57、-C(O)OR57、-C(0)NR48R57、-S(0)2NR48R57、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳垸氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳垸基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，并且其中环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基作为R1QQ或作为低碳烷基的取代基时，其任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR58、-SR58、-NHR58、-NR48R58、-NR48C(0)R58、-NR48S(0)2R58、-S(0)2R58、-S(0)2NR48R58、-C(O)R58、-C(0)NR48R58、卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基以及环垸基氨基。29.权利要求28所述的化合物，其中Z3jCR72;Z34是CR74;ZjCR75;Z36是CR76;以及R100选自氢、-CN、-C(O)OH、画C(O)OR57、-NR48R57、-OR57、-S(0)2R57、氟、氯、溴、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、环垸基、杂环垸基、芳基以及杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳垸基、氟取代的低碳烷基、-NR48R58、-OR58和画S(0)2R58。30.权利要求25所述的化合物，其中所述化合物选自3-[2-氯-6-氟-3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶、[2-氯-6-氟-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2-氯-6-氟-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、[2，6-二氯-3-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-甲酮、3-[2，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶、[2,6-二氯-3-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮、5-氯-3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶、3-[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶、[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲酮、[2-氯-6-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲酮，禾口其所有盐、前体药物、互变体和异构体。31.组合物，其包括药学上可接受的载体；以及根据权利要求l-30任一项所述的化合物。32.治疗患有c-fms、c-kit、HGK、TrkA和/或TrkB介导的疾病或病症或处于c-fms、c-kit、HGK、TrkA和/或TrkB介导的疾病或病症风险中的对象的方法，其包括向所述对象施用有效量的权利要求1-30任一项所述的化合物或权利要求31所述的组合物。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病或病症选自肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层来源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤、肾母细胞瘤、急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、犬肥大细胞瘤、骨髓纤维化、癌症转移至骨或其它组织、肥大、哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、骨关节炎、炎性肠综合征、移植排斥、系统性红斑狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增多症、动脉粥样硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、高血糖、肥胖、脂肪分解、嗜伊红细胞增多症、骨质疏松、骨折的风险增加、佩吉特氏病、高钙血症、感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)、假体周围或磨损碎片介导的骨溶解、子宫内膜异位症、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、炎症性疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛和骨骼疼痛。34.试剂盒，其包括根据权利要求1-30任一项所述的化合物或根据权利要求31所述的组合物。35.根据权利要求34所述的试剂盒，其中所述化合物或组合物被批准用于选自下列的医学适应症肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、雌性生殖道癌、神经外胚层来源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病相关的许旺细胞瘤、肾母细胞瘤、急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、犬肥大细胞瘤、骨髓纤维化、癌症转移至骨或其它组织、肥大、哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、骨关节炎、炎性肠综合征、移植排斥、系统性红斑狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、川崎氏病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征)、多中心网状组织细胞增多症、动脉粥样硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、高血糖、肥胖、脂肪分解、嗜伊红细胞增多症、骨质疏松、骨折的风险增加、佩吉特氏病、高钙血症、感染介导的骨溶解(例如骨髓炎)、假体周围或磨损碎片介导的骨溶解、子宫内膜异位症、肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾小管坏死、糖尿病肾病、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、炎症性疼痛、神经性疼痛、慢性疼痛和骨骼疼痛。全文摘要描述了对蛋白激酶有活性的根据式IIa、IIIa、IIIc和IVb的化合物，以及用这些化合物治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病和状况的方法。文档编号C07D471/04GK101641351SQ200780051610公开日2010年2月3日申请日期2007年12月20日优先权日2006年12月21日发明者C·张,G·吴,H·朱,J·张,K-P·希尔特,P·N·伊布拉伊姆,R·布里莫申请人:普莱希科公司