作为pi3-激酶信号通路调节剂的芳基和杂芳基取代的苯衍生物的制作方法
【专利说明】作为PI3-激酶信号通路调节剂的芳基和杂芳基取代的苯 衍生物
[0001] 巧关申请的帘叉引巧
[0002] 本申请要求2012年8月9日提交的美国临时申请号61/681,585的优先权，其通 过引用全文纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及芳基和杂芳基取代的苯化合物、含有它们的药物组合物W及使用它们 的方法，包括调节PI3K-AKT-MT0R通路的方法，通过防止、逆转、延缓或抑制PI3K-AKT-MT0R 通路来激活、增加或刺激自瞻的方法，W及治疗与PI3K-AKT-MT0R通路误调节相关疾病的 方法。
【背景技术】
[0004]自瞻是用于清除细胞组分的主要机制，在发育、细胞分化、内稳态和细胞存活方面 起重要作用。自瞻的误调节与许多不同的神经退行性疾病相关，包括肌萎缩侧索硬化、阿尔 茨海默病、帕金森病和亨延顿病。激活自瞻的治疗剂对于治疗该些神经退行性疾病是有益 的（Martinez-Vicente等化1:.Neurosci. 2010, 13 巧），567-576)。
[0005]PI3K-AKT-mT0R(PI3激酶/Akt/雷帕霉素的哺乳动物祀标）通路调节细胞存 活基因的表达和细胞能量（cellenergetics)。该通路也是自瞻的主要负调节因子 (〔〇(1〇即〇 和Meijer,CellDeathDiffer. 2005, 12(S2), 1509-1518，Bhaskar等，Mole州lar Neurodegeneration2009, 4, 14sQierra和Qui,化1:脚6Neurol. 2008, 3 (3), 309-323)。因 此，抑制PI3K-AKT-mT0R通路是上调自瞻、促进细胞存活和治疗神经退行性疾病的理想方 式。
【发明内容】
[0006] 仍然需要具有所需药物特性的影响自瞻的化合物。已发现某些芳基和杂芳基取代 的苯化合物抑制PI3K-AKT-MT0R通路。该些化合物抑制AKT和mTOR的磯酸化。因此，该些 化合物也增加自瞻的标记物并提高毒性蛋白聚集体的细胞清除。因此，该些化合物可用于 治疗神经退行性疾病和PI3K-AKT-mT0R信号通路相关的其他疾病。
[0007] 在一个方面，本发明提供了式（I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008]
【主权项】
1. 一种式I的化合物或其药学上可接受的盐： 其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、羟基、卤素、Ch烷基、取代的Ch烷基、Ch烷氧基、取 代的Ch烷氧基、-CN、-CORx、-C02Rx、-S02Rx或-NRxRy; Rx和Ry各自独立地是H或可选取代的C烷基，或者Rx和Ry连同与其相连的氮一起 形成可选取代的单环杂环烷基环； X不存在，或者是k亚烷基，其中所述亚烷基的一个碳单元可选 被-0-、-S-、-SO-、-NRa-、-S02-或-C0-取代； Ra是氧或Ci_4烷基； G4、G5、G6和G7各自独立地是CR10或N; R1CI各自独立地是氧、羟基、卤素、Ci_4烷基、Ci_4卤代烷基、C烷氧基或Ci_4卤代烧氧 基； Y不存在，或者是(V6亚烷基，其中所述亚烷基的一个碳单兀可选被H3-、-S-、-NH-、_S0 -、-S02-、-CO-、-C02-、-CONH-、-NHCO-、-NHS02-或-S02NH-取代； 环A是5元杂芳环； R5各自独立地是Ci_6烷基、取代的Ci_6烷基、Ci_6烷氧基、取代的Ci_6烷氧基、C3_8环烧 基、取代的c3_8环烷基、C3_8环烷氧基、取代的C3_8环烷氧基、羟基、卤素、-NRmRn或氰基； Rm和Rn各自独立地是H或C烷基；且n是0_3的数字。
2. 如权利要求1所述的化合物，所述化合物是式（II)的化合物或其药学上可接受的 盐： 其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、羟基、卤素、Ch烷基或Ch烷氧基，其中各烷基或烷氧 基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基 和硝基； X不存在，或者是（^6亚烷基，所述亚烷基的一个碳单元可选 被-0-、-s-、-so-、-NRa-、-S02-或-C0-取代； Ra是氧或Ci_4烷基； G4、G5、G6和G7各自独立地是CR10或N; R1CI各自独立地是氧、羟基、卤素、Ci_4烷基、Ci_4卤代烷基、C烷氧基或Ci_4卤代烧氧 基； Y不存在，或者是(V6亚烷基，所述亚烷基的一个碳单兀可选被H3-、-S-、-NH-、-S〇-、_S02_、-CO-、-C02-、-CONH-、-NHCO-、-NHS02-或-S02NH-取代； 环A是5元杂芳环； R5各自独立地是Ch烷基、Ch烷氧基、C3_8环烷基、C3_8环烷氧基、羟基、卤素、-NRmRn、 或氰基； Rm和Rn各自独立地是H或C烷基；且 各烷基、烷氧基、环烷基或环烷氧基是未取代的或被羟基、卤素、-NR1^、单环杂环烷基 或聚（烷撑二醇）取代； 所述单环杂环烷基是未取代的或被Ci_4烷基、-so2Ci_4烷基、-coci_4烷基或-C0 2(^_4烷 基取代； 妒和Re各自独立地是氢、-C卜4烷基、-C0C卜4烷基、-so2(V4烷基或-CO2Ci_4烷基； 各烷基是未取代的或被羟基、CV4烷氧基、卤素或-SO2Ci_4烷基取代； 或者Rb和IT连同与其相连的氮一起形成单环杂环烷基， 所述单环杂环烷基是未取代的或被Ci_4烷基、-so2Ci_4烷基、-coci_4烷基或-C0 2(^_4烷 基取代；且 n是0_3的数字。
3. 如权利要求1所述的化合物，所述化合物是式（III)的化合物或其药学上可接受的 盐：
其中 R2是H或-CF3; X是 _S02_、_0_、_NH_ 或 _C0_ ; G2、G4和G6各自独立地是CH或N; R5是C烷基，其可选被-NRbf取代； Rb和R^各自独立地是H或C烷基；或者Rb和R^连同与其相连的氮一起形成单环杂 环烷基环，所述单环杂环烷基环是未取代的或被(V4烷基取代；且 n是0或1。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中，X是-SO2_。
5. 如权利要求3所述的化合物，其中，G4和G6各自是CH。
6. 如权利要求3所述的化合物，其中n是0。
7. -种选自下组的化合物及其药学上可接受的盐： N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）_1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）噻唑-2-胺； N-(5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-5-((4-(甲磺酰基）哌嗪-1-基）甲 基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (4- (4-氯苯氧基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N1- (4-氯苯基）-N4- (1，3, 4-噻二唑-2-基）苯-1，4-二胺； (4-((1，3,4_噻二唑-2-基）氨基）苯基）（4-氯苯基）甲酮； N-(4-(4-氯-3-(三氟甲基）苯氧基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N1-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-N4-(1，3, 4-噻二唑-2-基）苯-1，4-二胺； N-(4-(4-氯-3-(三氟甲基）苄基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； (4-((1，3,4_噻二唑-2-基）氨基）苯基）（4-氯_3_(三氟甲基）苯基）甲酮； N_(4' -氯-3' -(三氟甲基）-[1，1' -联苯基]-4-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-4H-1，2, 4-三唑-3-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1H-四唑-5-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1，3, 4-噁二唑-2-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1H-咪唑-5-胺； N- (4- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1H-吡咯-2-胺； N- (6- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）吡啶-3-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺；N- (2- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）嘧啶-5-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (5- ((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(3-((4-氯_3_(三氟甲基）苯基）磺酰基）-1，2,4_三嗪-6-基）-1，3,4_噻二 唑-2-胺； N-(6-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）-1，2, 4, 5-四嗪-3-基）-1，3, 4-噻二 唑-2-胺； N- (5- ((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (5- ((4-(三氟甲基）苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (5- ((4-(三氟甲氧基）苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (5- ((4-氟苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-5-((二甲基氨基）甲基）-1，3,4_噻二 唑-2-胺； 5_ (氮杂环丙烷-1-基甲基）-N- (5- ((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-1，3, 4-噻二 唑-2-胺； N-(5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-5-(哌啶-1-基甲基）-1，3,4_噻二 唑-2-胺； N-(5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-5-((4-甲基哌嗪-1-基）甲基）-1，3, 4-噻 二唑-2-胺； N- (5- ((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-5-(吗啉代甲基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； 2- (5- ((5- ((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）氨基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）乙醇； 5-(氨基甲基）-N-(5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）-l，3,4-噻二唑-2-胺； N-((5-((5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）氨基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）甲基） 乙酰胺； N-((5-((5-((4-氯苯基）磺酰基）吡嗪-2-基）氨基）-1，3, 4-噻二唑-2-基）甲基） 甲磺酰胺； N-(4-((4-氯-3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）-3-氟苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺；N-(4-((3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(2-氯-4-((3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； 5-溴-N- (4- ((3-(三氟甲基）苯基）磺酰基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N-(4-((3-(三氟甲氧基）苯基）磺酰基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺； N- (4- ((4-氟苯基）磺酰基）苯基）-1，3, 4-噻二唑-2-胺；和N-(4-((2-氯-4-氟苯基）磺酰基）苯基）_1，3, 4-噻二唑-2-胺。
8. -种药物组合物，所述药物组合物包含（a)至少一种权利要求1所述的式（I)的化 合物，或其药学上可接受的盐，以及（b)药学上可接受的赋形剂。
9. 一种治疗与自噬或PI3K-AKT-MT0R通路相关联的疾病或医学病症的方法，所述方法 包括给予需要该治疗的患者有效量的至少一种权利要求1所述的式I的化合物或其药学上 可接受的盐。
10. 如权利要求9所述的方法，所述疾病或医学病症是阿尔茨海默病、帕金森病、额颞 痴呆、路易体痴呆、ro痴呆、多系统萎缩症、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、癌症、感染、克罗恩 氏病、心脏病和衰老。
【专利摘要】本发明涉及某些芳基或杂芳基取代的苯衍生物、含有它们的药物组合物以及使用它们的方法，包括用于调节自噬或阻止、逆转、延缓或抑制PI3K-AKT-MTOR通路的方法，以及治疗自噬或PI3K-AKT-MTOR通路相关疾病的方法。
【IPC分类】A61K31-4196, A61K31-496, A61P31-00, A61K31-4164, A61K31-433, C07D233-88, A61P35-00, A61K31-5377, C07D417-12, C07D257-06, A61P21-00, A61K31-395, A61K31-53, C07D207-34, C07D285-135, A61K31-426, A61K31-497, A61P25-16, A61P25-28, A61P1-00, A61K31-4439, C07D249-14, A61P39-00, A61K31-41, C07D417-14, A61K31-40, A61K31-4245, A61P9-00, C07D271-113, A61P25-14, C07D277-42
【公开号】CN104703985
【申请号】CN201380052581
【发明人】W·赖斯德罗, E·M·斯托金
【申请人】神经孔疗法股份有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年8月8日
【公告号】CA2881472A1, EP2882726A2, US20150197513, WO2014026039A2, WO2014026039A3, WO2014026039A4