调节某些酪氨酸激酶的制作方法
【专利摘要】本发明提供了涉及治疗与酪氨酸激酶活性相关的疾病的治疗和诊断方式。
【专利说明】调节某些酪氨酸激酶
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请要求2011年11月14日提交的美国临时申请序列号61/559,592(其全部 内容以引用方式结合于本文）的益处和优先权。
【背景技术】
[0003] 酪氨酸激酶调节各种各样的生物事件和活性。许多有力和有效的治疗剂是通过调 节一种或多种酪氨酸激酶来发挥作用。然而，已知某些酪氨酸激酶（包括，例如，间变性淋 巴瘤激酶[ALK])会对许多治疗剂产生抗性。此外，不同的酪氨酸激酶可以具有不同的（虽 然有时重叠的）活性；可能需要显著的努力来确定这样的酪氨酸激酶调节剂（例如，抑制 剂），其具有适用于治疗任何特定疾病、障碍、或病症的活性和选择性。
【发明内容】
[0004] 本发明包括以下发现：某些苯并咪唑化合物相对于酪氨酸激酶显示值得期望的活 性和/或特异性分布。
[0005] 例如，本发明表明，某些这样的化合物可有效地抑制抗性ALK相关的疾病或障碍。 本发明还表明，某些这样的化合物抑制原肌球蛋白受体激酶（TRK)和ret原癌基因（RET) 家族的一种或多种成员。
[0006] 除了别的之外，本发明还提供了方法，上述方法包括给予患有相关于一种或多种 特定酪氨酸激酶（例如，ALK抑制剂抗性酪氨酸激酶，TRK家族成员等）的活性的病症的主 体化学式I的化合物：
【权利要求】
1. 一种方法，包括以下步骤： 将化学式I的化合物给予患有ALK相关病症的主体，其中所述主体表现ALK抑制剂抗 性的一种或多种迹象。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，ALK抑制剂抗性的所述一种或多种迹象选自 LI 196M、R1275Q、FI 174L、ELM4-ALK、NPM-ALK 以及它们的组合。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述ALK抑制剂是克里唑替尼。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中，以约50mg至约1200mg的剂量给予所述化学式I 的化合物。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，每日给予所述化学式I的化合物一次、两次、三次 或四次。
6. -种方法，包括以下步骤： 连同另外的化疗剂一起，将化学式I的化合物给予患有或易患ALK相关病症的主体。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述另外的化疗剂选自由多西他赛、培美曲塞、 卡钼、紫杉醇和顺钼组成的组。
8. 根据权利要求6或7所述的方法，其中，以低于当作为单一药剂给予时的剂量，给予 所述化学式I的化合物和所述另外的化疗剂中的至少一种。
9. 根据权利要求1或6所述的方法，其中，所述主体具有ALK相关的基因标记，所述基 因标记选自 L1196M、R1275Q、F1174L、ELM4-ALK、NPM-ALK 以及它们的组合。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，通过荧光原位杂交来检测所述ALK相关的基因 记。
11. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述主体具有克里唑替尼抗性相关的标记。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中，在高于与对克里唑替尼的抗性的升高概率相 关的阈值的水平下，检测所述克里唑替尼抗性相关的标记。
13. 根据权利要求12所述的方法，其中，通过荧光原位杂交来检测所述克里唑替尼抗 性相关的标记。
14. 根据权利要求11、12或13中任一项所述的方法，其中，所述克里唑替尼抗性相关的 标记是L1196M。
15. -种方法，包括以下步骤： i. 在主体中检测ALK抑制剂抗性相关的标记；以及 ii. 确定所述主体是用化学式I的化合物治疗的候选者。
16. -种方法，包括以下步骤： i. 在主体中检测ALK抑制剂抗性相关的标记； ii. 确定所述主体是用化学式I的化合物治疗的候选者，以及 iii. 给予所述患者治疗有效量的化学式I的化合物。
17. 根据权利要求15或16所述的方法，其中，所述ALK抑制剂抗性相关的标记是克里 唑替尼抗性相关的标记。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中，所述克里唑替尼抗性相关的标记是L1196M。
19. 根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中，所述主体正在或已经接受克里 唑替尼治疗。
20. -种用于治疗TRK相关病症的方法，所述方法包括给予需要其的患者化学式I的化 合物。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中，所述TRK相关病症是癌症。
22. 根据权利要求20所述的方法，其中，所述TRK相关病症是疼痛。
23. 根据权利要求22所述的方法，其中，所述TRK相关病症是癌症疼痛。
24. -种治疗ALK相关病症的方法，所述方法包括给予需要其的患者化学式I的化合 物，其中所述ALK相关病症局限于或存在于中枢神经系统。
25. 根据权利要求24所述的方法，其中，所述ALK相关病症局限于或存在于脑。
26. 根据权利要求25所述的方法，其中，所述ALK相关病症是脑癌。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中，所述ALK相关病症是转移性脑癌。
28. 根据权利要求24所述的方法，其中，所述ALK相关病症局限于或存在于脊髓。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中，所述ALK相关病症是脊柱癌。
【文档编号】A01N43/42GK104202982SQ201280066991
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2012年11月13日 优先权日:2011年11月14日
【发明者】基思·M·威尔科克森 申请人:泰萨罗公司