取代的嘧啶化合物及其作为syk抑制剂的用途

取代的嘧啶化合物及其作为syk抑制剂的用途
【专利摘要】本发明公开了式(I)的化合物和用于抑制包括脾酪氨酸激酶的激酶的方法。还公开了通过向个体施用治疗有效量的式(I)的化合物来治疗激酶介导的疾病或病症的方法。
【专利说明】取代的嘧啶化合物及其作为SYK抑制剂的用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年1月20日提交的美国临时专利申请第61/588793号的权益和 优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] SYK (脾酪氨酸激酶）是参与将活化的免疫受体结合到介导多样化细胞应答（包括 增殖、分化和吞噬）的下游信号事件的细胞内酪氨酸激酶。
[0005] SYK在信号转导中起到重要作用的受体包括例如肥大细胞和B细胞上的IgE受 体（FceRl)和IgG受体（FcyR1)、B细胞和T细胞上的B细胞受体（BCR)和T细胞受 体（TCR)、呼吸道上皮细胞上的ICAM1受体（ICAM1R)、自然杀伤细胞、树突细胞和破骨 细胞上的DAP12受体、辅助性T细胞（Th-17细胞）亚群上的dectin 1受体以及中性 粒细胞，单核细胞和巨噬细胞上的β 1、β2和β3整联蛋白的整联蛋白受体（Ruzza et al. , Expert Opin. Ther. Patents, 2009, 19(10), 1361-1376 ；Ulanova et al. , Expert Opin. Ther. , Target. , 2005, 9 (5), 901-921 ；ffang et al. , J. Immunol. , 2006, 177, 6859-6870 ； Slack et al. , European J. Immunol. , 2007, 37, 1600-1612)〇
[0006] 不同细胞类型中SYK的不同信号转导途径的调节异常和/或误调节已牵涉多种疾 病和紊乱，例如过敏性鼻炎、哮喘、自身免疫性疾病、风湿性关节炎（RA)、骨质缺乏、骨质疏 松症、coro和各种白血病和淋巴瘤。通过本发明对SYK活性的抑制可以为与SYK活性相关 的许多疾病的治疗提供治疗选择。
[0007] 类风湿性关节炎（RA)是一种自身免疫性疾病，以导致骨和软骨的衰弱性破坏的 关节炎症为特征。
[0008] 使用敲除SYK小鼠的细胞的研究显示了阻止B细胞发育的特征表型（M. Turner et al·，Nature, 1995, 378, 298-302 ;Cheng et al·，Nature, 1995, 378, 303-306)。这些研究以 及其他研究证明B细胞的分化和活化需要SYK。因此，抑制RA患者的SYK活性可能会限制 B细胞功能，并因此降低类风湿因子的产生。除了 SYK在B细胞功能中的作用外，在Fc受体 (FcR)信号转导中对SYK活性的需要与治疗RA相关。RA中由免疫复合物活化的FcR被认 为有助于多种促炎介质的释放。
[0009] 已证明通过抗体利妥昔（rituximab，B细胞消耗抗体）祀向B细胞功能 是治疗自身免疫性疾病例如RA的适合的治疗策略（Edwards et al.，New Eng. J. Med.，2004, 350 (25)，2572-2581)。此外，造血舱中SYK的基因缺陷完全阻断自身抗体诱 导的关节炎小鼠模型的所有宏观和微观的关节炎症状的发展。另外，已证明SYK+突变预 防关节周骨侵蚀的出现。最后，完全保护SYK+骨髓嵌合体使其免于关节炎诱导的关节功 能的丧失（Jakus et al·，Arthritis Rheum. ,2010, 62 (7) ,1899-1910)。
[0010] SYK抑制剂也可用于癌症治疗，特别是血红素恶性肿瘤，具体为非霍奇金淋巴 瘤（Non-Hodgkin' s Lymphomas)，包括滤泡性淋巴瘤（FL)、套细胞淋巴瘤、Burkitt淋 巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL)。在各种原发性B淋巴瘤肿瘤中以及在B淋巴 瘤细胞系中，发现通过超表达和/或组成型激活异常调节SYK。已知SYK通过PI3K/ AKT途径、PLD途径和AKT独立信号传导激活mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶），其反过来 提高B细胞存活和增殖。SYK的体外抑制造成降低的mTOR活化和FL细胞中的阵挛 减轻（Lesux L.et al·，Blood, 2006, 108 (13) ,4156-4162 和 Guruajan M.et al.，J. Immun.，2007, 178, 111-121)。
[0011] SYK抑制剂也可用于治疗哮喘和鼻炎。过敏性鼻炎和哮喘是与超敏反应和涉及 包括肥大细胞、嗜酸性细胞、T细胞和树突细胞在内的多种细胞类型的炎性事件相关的疾 病。SYK适合于转导与交联Fee R1和FcyRI受体相关的下游细胞信号。在接触过敏原后， IgE(Fc ε R1)和IgG(Fc YR1)的高亲和力免疫球蛋白受体变为交联状态且激活了肥大细胞 与其它细胞类型中的下游过程，导致释放促炎介质和气道致痉原。在例如肥大细胞中，通过 过敏原的IgE受体交联导致从预形成颗粒中释放包括组胺的介质，以及合成和释放新合成 的导致炎性事件的包括前列腺素和白三烯的脂质介质。
[0012] SYK抑制剂也可用于治疗由过敏反应引起的荨麻疹，但许多情况具有不清晰的病 因。急性和慢性荨麻疹是常见的皮肤病。患有过敏原诱导的通过IgE活化的肥大细胞和嗜 碱细胞脱粒反应的慢性荨麻疹患者有许多病理相似性。约40 %的慢性自发性荨麻疹患者含 有靶向IgE或Fc ε R的血清IgG自身抗体，并且这些被认为通过肥大细胞和嗜碱细胞脱粒 驱动组胺和其它介质释放。SYK抑制剂会抑制IgE介导的Fc ε R活化后的信号响应和抑制 已知在多种疾病中牵涉慢性瘙痒的介质释放。
[0013] SYK激酶活性抑制剂也可在临床上用于治疗由细菌和过敏原引起的慢性阻塞性肺 病（COPD)。C0PD以肺功能连续恶化和气道慢性炎症为特征，其由所有类型的有害物质引发 和产生，并有助于保持疾病过程。在细胞水平上，在C0PD中尤其有Τ淋巴细胞、嗜中性细 胞、粒性白细胞和巨噬细胞的增殖。已知CD8阳性淋巴细胞数量的增加直接关系到肺功能 损伤。C0PD的另一特征为肺功能的急性退化（恶化），其以病毒性（例如鼻病毒）或细菌 性（例如肺炎双球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌）感染为特征。SYK激酶活性抑制剂也可 在临床上用于鼻病毒引起的急性肺退化。
[0014] W003/057695A1 (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.)描述了具有SYK 抑制活性的新型1，6-萘啶。三个更近期的专利申请W02010/015518A2、W02010/015520A1 和 W02011/092128A1 (Boehringer Ingelheim International GmbH)公开了具有 SYK 抑制 活性的化合物。
[0015] TO 04/035604A2 (Millennium Pharmaceuticals, Inc.)公开了人 SYK 蛋白的结构 配合物。
[0016] TO 2011/134971Al(Glaxo Group Ltd.)公开 了作为 SYK 抑制剂的 7-(1Η-吡 唑-4-基）-1，6-萘啶化合物。
[0017] TO 2011/144585A1 (F. Hoffmann-La Roche AG)公开了吡咯并[2, 3-B]吡嗪-7-甲 酰胺衍生物及其作为JAK和SYK抑制剂的用途。
[0018] 然而，仍然需要确认作为脾酪氨酸激酶（SYK)抑制剂的其它化合物。


【发明内容】

[0019] 本发明涉及对蛋白激酶SYK (脾酪氨酸激酶）显示抑制活性的新化合物、其制备和 制剂及其治疗用途。
[0020] 本发明提供了式（I)所示的嘧啶衍生物及其用于治疗病症例如呼吸系统症状、过 敏性疾病、骨质缺乏、骨质疏松症、胃肠疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和周围与中枢神经 系统疾病、哮喘、过敏性鼻炎、风湿性关节炎、过敏性皮炎和C0PD，以及各种白血病和淋巴瘤 的用途，或者可通过抑制SYK活性治疗的其他病症的用途。
[0021] 本发明提供了式（I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、非对映体、对映体、消 旋体、水合物或溶剂，
[0022]
[0023] 式⑴

【权利要求】
1.式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中： X为CH或N ; mv "Wtp mm mm JzjzL P_^ · A 为 C、CH、N、0或 S ; B 为 C、CH 或 N ; E 为 C、CH、N、0或 S ; 当A为0或S时，不存在R1 ; 当B为N且----代表B和E之间的双键时,不存在R2 ； 当E为0或S时，不存在R3; 当A是C或CH时，则 R1选自H、卤素、Q-C；烷基、C3-C7环烷基、C5-C 8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C(0) NR7R7、C(0) R7、S (0)nR7、S (0)nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9，其中各个 η 为 1 或 2,且 CfC6 烷 基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、 羟基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9 或 C3-C7 环烷基取代； 当A为N时，则 R1选自H、Q-C；烷基、C3-C7环烷基、C5-C 8杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、C (0) NR7R7、 C (0) R7、S (0)nR7、S (0)nNR7R7、C (0) NR8R9 或 S (0)nNR8R9,其中各个 η 为 1 或 2,且 C「C6 烷基、 C3_C7环烷基、C5-C8杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟 基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9 或 C3-C7 环烷基取代； R8和R9和与其连接的氮原子一同形成： i) 除了 R8和R9所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基 团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被卤 素、氨基、羟基、R 7、OR7、SR7、NHR7、NR7R 7 或 NR8R9 取代；或 ii) 具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团，所述杂原子选自氮、氧、 硫、砜或亚砜，其中所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被 R7取代； 当B为C或CH时，则 R2选自Η、卤素、CFyCi-C；烷基或芳基，其中所述烷基或芳基任选地被一个或多个 齒素、氣基、轻基、烧氧基或齒烧基取代； R2为q-C；烷基，其中所述q-C；烷基任选地被一个或多个齒素、氨基、羟基、烷氧基或卤 烧基取代； 当B为N时，则 R2为Η或Q-C；烷基，其中所述Q-C；烷基任选地被一个或多个齒素、羟基或烷氧基取 代； 当Ε是C或CH时，则 R3 选自 Η、卤素 、CfQ 烷基、C3-C7 环烷基、C6-C1Q 芳基、杂芳基、C (0) NR7R7、C (0) R7、NR7R7、 S (0) nR7、S (0) nNR7R7、（CH2) nNR7R7、NR8R9、（CH 2) nNR8R9、C (0) NR8R9 或 S (0) nNR8R9,其中各个 η 为 1或2,且烷基、C3-C7环烷基、C5-C8杂环烷基、C 6-C1(l芳基或杂芳基任选地被一个或多 个卤素、氨基、羟基、卤烷基、NR7R 7、NR8R9或0R7取代； 当E为N时，则 R3 选自 H、C「C6 烷基、C3-C7 环烷基、C6-C1Q 芳基、杂芳基、C(0)NR7R7、C(0)R7、CH2CH 2NR7R7、 S(0)nR7、S(0)nNR7R7、CH 2CH2NR8R9、C(0)NR8R 9 或 S(0)nNR8R9,其中各个 η 为 1 或 2,且 CfQ 烷 基、C3-C7环烷基、C6-C1(l芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基、Q-C； 烷基、卤烷基、NR 7R7、NR8R9或OR7取代； R4选自Η、卤素、Q-C；烷基、C3-C7环烷基，其中所述烷基或C 3-C7环烷基任选地被 一个或多个齒素、氣基、轻基、烧氧基或齒烧基取代； R5选自H、卤素、C「C6烷基、CF3、CN、C3-C 7环烷基、芳基或(：5-(：8杂芳基，其中（：3-(： 7环 烷基、芳基或C5-C8杂芳基任选且独立地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取 代； R6 选自 CH20H、（CH2)nNH2、（CH 2)n0R7、（CH2)nNHR 7、（CH2)nNR7R7、（CH 2)nNR7Rlcl、C(0)NHR7、C(0) NR7R7、C(0)NR7R1CI、（CH 2)nC(0)0R7、C(0)R7、（CH2) nNHS(0)nR7、（CH2)nNR 7S(0)nR7、（CH2)nNR nR12、 C (0) NRnR12或（CH2) nCN，其中每个n独立地为1或2 ; R7独立地选自Q-C；烷基、C3-C6烯基、C3-C 6炔基、C3-C7环烷基、芳基、芳基（Q-C；)烷基、 卤烷基、杂芳基或杂环基，其中所述Q-C；烷基、C3-C6烯基、C3-C 6炔基、C3-C7环烷基、芳基、 芳基（Q-C；)烷基、卤烷基、杂芳基或杂环基任选且独立地被一个或多个芳基、环烷基、杂芳 基、杂环基、烧基、齒素、氣基、轻基或R 13取代； #°各自独立地选自（：(0)矿、(：(0)(?7、(：(0)殿7矿或5(0)1/，其中11为1或2 ; R13 各自独立地选自 SR7、OR7、NR7R7、C (0) NR7R7、S (0) nNR7R7、S (0) nR7、NR8R9 或 C (0) R8R9,其 中每个n独立地为1或2 ; R11和R12和与其连接的氮原子一同形成： i)除了 R11和R12所连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基 团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R14 取代，其中 R14 为 C00H、C00R7、CN、（CH2)n0H、（CH2) n0R7、卤素、氨基、羟基、R7、OR7、SR7、NHR 7、 NR7R7、NR8R9、NHC (0) NHR7、NHC (0) NR7R7、0C (0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7、NHS (0) nNHR7,其中 n为1或2 ;或者 ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基 团，其中所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单环基团任选地被R7取代。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中A为N，且R1为任选地被一个或多个卤素、氨基、羟 基、OR7、NHR 7、NR7R7、NR8R9或C 3-C7环烷基取代的CfC；烷基、C3-C7环烷基、C 5-C8杂环烷基、 芳基、芳基烷基或杂芳基。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中R1是烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环 丙基、环丁基、环戊基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-吗啉基乙基、2-吡咯烷基乙基、四氢吡 喃基、芳基烧基、苯基、批陡基或环丙基甲基。
4. 如权利要求1所述的化合物，其中A为N，且R1为C(0)NR7R7、C(0)R 7、S(0)nR7、S(0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9，其中各个 n 为 1 或 2。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中R1选自乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、三氟甲基羰 基、甲磺酰基、乙磺酰基、Ν，Ν-二甲基羰基或吡咯烷基羰基。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中Α为C且R1为Cl、Br或I。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中A为0或S。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中B为C或CH。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中R2为H、卤素、CF3、烷基或芳基，其中所述 q-c;烷基或芳基任选地被一个或多个卤素、氨基、羟基、烷氧基或卤烷基取代。
10. 如权利要求1所述的化合物，其中B为N。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中R2为Η或烷基，其中所述CfC4烷基任选 地被一个或多个卤素、羟基或烷氧基取代。
12. 如权利要求1所述的化合物，其中E为C或CH，且R3为H、任选地被一个或多个卤 素、氨基、羟基、OR 7、NHR7、NR7R7、NR8R 9或C3-C7环烷基取代的烷基、C3-C7环烷基、C 5-C8 杂环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基。
13. 如权利要求12所述的化合物，其中R3为烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 环丙基、环丁基、环戊基、噁唑基、噻唑基、苯基或吡啶基。
14. 如权利要求1所述的化合物，其中E为C，且R3为NR8R9、（CH 2)nNR7R7、（CH2) nNR8R9或 S(0)nNR8R9,其中各个η为1或2，R8和R 9和与其连接的氮原子一同形成：（i)除了 R8和R9所 连接的氮原子以外不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱 和或部分饱和的单环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被卤素、氨基、羟基、R 7、0R7、 SR7、NHR7、NR7R7、NR8R 9取代；（ii)具有选自氮、氧、硫、砜或亚砜的1或2个杂原子的5-8元 饱和或部分饱和的单环基团，其中所述具有1或2个杂原子的5-8元饱和或部分饱和的单 环基团任选地被R 7取代。
15. 如权利要求14所述的化合物，其中所述5-8元环选自吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基 或高哌嗪基，其各自任选地被R7取代。
16. 如权利要求1所述的化合物，其中E为C，且R3为C (0) NR7R7、C (0) R7、S (0)nR7、S (0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9，其中各个 η 为 1 或 2。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中R3选自乙酰基、丙酰基、环丙基羰基、三氟甲基 羰基、甲磺酰基、乙磺酰基、环丙磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、Ν，Ν-二甲氨基羰基、吗啉 基撰基或批略烧基撰基。
18. 如权利要求1所述的化合物，其中E为N，且R3为C (0) NR7R7、C (0) R7、S (0)nR7、S (0) nNR7R7、C(0)NR8R9 或 S (0)nNR8R9，其中各个 n 为 1 或 2。
19. 如权利要求1所述的化合物，其中E为C，且R1选自Cl、Br或I。
20. 如权利要求1所述的化合物，其中R4选自！^、(：1、81'、〇13、0&、乙基、环丙基或环 丁基。
21. 如权利要求1所述的化合物，其中R5选自11、(：1、81'、013、0&、0队乙基、异丙基、环 丙基、环丁基或苯基。
22. 如权利要求1所述的化合物，其中R6是（CH2)nNR7R 7,其中各个η独立地为1或2。
23. 如权利要求22所述的化合物，R7选自甲基、乙基、2-羟乙基、2-氨乙基、环丙基或 环戊基。
24. 如权利要求1所述的化合物，其中R6为（CH2)nNRnR 12或C(0)NRnR12,其中各个η独 立地为1或2, R11和R12和与其连接的氮原子一同形成除了 R11和R12所连接的氮原子以外 不具有杂原子的3-8元饱和或部分饱和的单环基团，其中所述3-8元饱和或部分饱和的单 环基团任选且独立地在一个或多个碳原子上被R 14取代，其中R14为C00H、C00R7、（CH2) n0H、 (CH2)n0R7、卤素、氨基、羟基、R 7、OR7、SR7、NHR7、NR7R 7、NR8R9、NHC(0)NHR7、NHC(0)NR 7R7、0C(0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7、NHS (0) nNHR7，其中 n 为 1 或 2。
25. 如权利要求24所述的化合物，其中所述的除所连接的氮原子以外不具有杂原子的 3-8元饱和或部分饱和的单环为在一个或多个可取代的碳原子上任选且独立地被一个或多 个羟基、氨基、卤素、C00H、C00R 7、R7、OR7、SR7、NHR7、NR 7R7、NR8R9、NHC(0)NHR7、NHC(0)NR 7R7、 0C(0)R7、NHC(0)NR8R 9、NHS(0)nR7 或 NHS(0)nNHR 取代的 4-6 元饱和环。
26. 如权利要求25所述的化合物，其中所述4-6元环选自在一个或多个可取代的碳原 子上任选且独立地被一个或多个羟基、氨基、卤素、C00H、C00R 7、（CH2)n0H、（CH2)n0R 7、R7、0R7、 SR7、NHR7、NR7R7、NR8R 9、NHC (0) NHR7、NHC (0) NR7R7、0C (0) R7、NHC (0) NR8R9、NHS (0) nR7 或 NHS (0) nNHR取代的氮杂啶基、吡咯烷基或哌啶基。
27. 如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中X是CH或N。
28. 选自下组的化合物： 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((1-(2-(3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((3-甲基-1- (2- (1，2, 3-三甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((1-(2-(1-异丙基-2, 3-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-溴-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 环丙基（5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1H-吲哚-1-基）甲酮； 1-((1-(2-(1-(2-甲氧乙基）-1Η-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基 氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- ((3-甲基-1- (2- (1-(甲磺酰基）-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨 基）-N，N，1-三甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺； (5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨 基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）（吗啉基）甲酮； 1- ((1- (2- (3-溴-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； (5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨 基）-1，2_二甲基-1H-吲哚-3-基）（吡咯烷-1-基）甲酮； 环丙基（5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基磺酰基）-1Η-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (1-环丙基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基） 甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-环丙基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-吗啉基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(吡咯烷-1-基）-1Η-吲唑-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 3-氯-5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基 氨基）-N，N-二甲基-1H-吲唑-1-甲酰胺； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基二氢吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲 基）氮杂啶-3-醇； 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）二氢吲哚-1-基）乙酮； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-甲苯磺酰基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(噁唑-2-基）-1Η-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((1-(2-(3-氯-2-甲基苯并呋喃-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 31-((3-甲基-1-(2-(2-甲基苯并呋喃-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (5-氟-2- (1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； (1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）-5-氟嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((3-环丙基-1- (2- (2, 3-二氢-1H-茚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基） 甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((3-环丙基-1- (2- (1-甲基二氢吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基） 甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基）嘧啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基） 甲基）氮杂啶-3-基三甲基乙酸盐； 1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(噻唑-2-基）-1Η-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇甲磺酸盐； 1- ((1- (2- (3-氯-1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基）-5-氟嘧啶-4-基）-4-甲基-1H-吡 咯-3-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((1-(2-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基）-5-氟嘧啶-4-基）-4-甲基-1H-吡 咯-3-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1- ((1- (2- (3-氯-2-异丙基-1H-吲唑-5-基氨基）-5-氟嘧啶-4-基）-4-甲基-1H-吡 咯-3-基）甲基）氮杂啶-3-醇； 1-((1-(2-(3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）-5-甲基嘧啶-4-基）-4-甲 基-1H-吡咯-3-基）甲基）氮杂啶-3-醇； (R)-1-((1-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (R)-1-( (1-(2-(3-溴-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (R) -1- ((1- (2- (3-氯-2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (R)-环丙基（5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R)-环丙基（5-(4-(4-((3-羟基哌啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）哌啶-3-醇； (R) -1-((1-(2-(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）哌啶-3-醇； (S) -1- ((1- (2- (3-氯-2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (S) -1- ((1- (2- (3-氯-1-环丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； (1-(2-(1-环丙基-3-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）（3-羟基氮杂啶-1-基）甲酮 3-氯-1，2-二甲基-N-(6-(3-甲基-4-(哌嗪-1-基甲基）-1Η-吡咯-1-基）吡 啶-2-基）-1Η-吲哚-5-胺； (R) -2, 2, 2-三氟-1- (5- (6- (3- ((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-4-甲基-1H-吡 咯-1-基）吡啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1-(5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基 氨基）-1Η-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）-2, 2, 2-三氟乙酮； (R) -2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- ((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； 2,2,2_三氟-l-(5-(4-(4-(((2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基）吡咯烷-1-基）甲 基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2, 2-三氟乙酮； 2, 2, 2-三氟-1- (5- (4- (4- (((3S，4R) -3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲 基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 2,2,2_三氟-l-(5-(4-(4-(((2S，4R)-4-羟基-2-(羟甲基）吡咯烷-1-基）甲 基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 环丙基（5-(4-(4-(((3R，4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 环丙基（5- (4- (4- (((3S，4R) -3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 环丙基（5-(4-(4-(((35,45)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； (3R，4S)-l-((l-(2-(3-(环丙甲酰基）-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二羟基双醋酸酯； 环丙基（5-(4-(4-(((31?，45)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； 环丙基（5- (4- (4- (((3S，4R) -3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R)-环丙基（5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二氟乙酮； (R)-2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3S，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二氟乙酮； 2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-(((3S，4R)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲 基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3S，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二氟乙酮； (R)-2, 2-二氟-1-(5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）乙酮； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二甲基丙-1-酮； 1- (5- (4- (4- (((3S，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二甲基丙-1-酮； (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2, 2-二甲基丙-1-酮； 环丙基（1-环丙基-5-(4-(4-(((3R，4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲 基-1H-吡唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R)-环丙基（1-环丙基-5-(4-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； (R)-环丙基（1-环丙基-5- (4- (4- ((3-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1H-吲哚-3-基）甲酮； (3S，4R) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-氟代吡咯烷-3-醇； (2S，4R)-1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-羟基吡咯烷-2-羧酸； (3S，4S) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-(二甲氨基）吡咯烷-3-醇； (R) -2- (((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）（乙基）氨基）丙-1-醇； 3-氯-N-(4-(4-((3-甲氧基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-胺； (3R，5S) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-5-(甲氧甲基）吡咯烷-3-醇； 1- (5- (4- (4- (((3R，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-甲基丙-1-酮； 1- (5- (4- (4- (((3S，4S) -3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基） 嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-甲基丙-1-酮； (R) -1- (5- (4- (4- ((3-羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-甲基丙-1-酮； 1-(5-(4-(4-(((35,41〇-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1-甲基-1H-吲哚-3-基）-2-甲基丙-1-酮； (R) -1- (2- (1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）乙基）吡咯烷-3-醇； 1- (2- (1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）乙基）氮杂啶-3-醇； 顺式-1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； (S) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-2-羧酸； (1S，2S)-2-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基氨基）环己醇； (IS, 2S) -N1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）环戊烷-1，2-二胺； 反式-4- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基氨基）环己醇； (IS, 2R) -N1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）环己烷-1，2-二胺； (IS, 2S) -2-((1-(2-(3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基氨基）环戊醇； (IS, 3S) -3- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基氨基）环丁醇； (3R，5S) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-5-(羟甲基）吡咯烷-3-醇； (3S，4R)-1-((1-(2-(3-氯-1,2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-甲氧基吡咯烷-3-醇； (3R，4R) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-4-异丙氧基吡咯烷-3-醇； 顺式-3-氯-N-(4-(4-((3, 4-二甲氧基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-胺； (3R，5R) -1- ((1- (2- (3-氯-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-5-甲基吡咯烷-3-醇； 环丙基（5-(4-(4-(((31?，45)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1!1-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 环丙基（5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 顺式-1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基）-1Η-吲唑-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； (3S，4R)-4-甲氧基-1-( (3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲磺酰基）-1Η-吲唑-5-基氨 基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； 顺式-1- ((1- (2- (3-溴-1，2-二甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； 1-((1-(2-(3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲基-1H-吡 唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； i-1- ((1- (2- (3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； (3R，5S) -1- ((1- (2- (3-氯-2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）-5-(羟甲基）吡咯烷-3-醇； 环丙基（5-(4-(4-((顺式-3, 4-二羟基吡咯烷-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡 唑-1-基）嘧啶-2-基氨基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 环丙基（5-(4-(4-((3-羟基氮杂啶-1-基）甲基）-3-甲基-1H-吡唑-1-基）嘧 啶-2-基氨基）-1，2-二甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮； 1- ((1- (2- (3-溴-1- (2-甲氧乙基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）氮杂啶-3-醇； (R)-l-((1-(2-(3-溴-1-(2-甲氧乙基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇； 顺式-1-((1-(2-(3-溴-1-(2-甲氧乙基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； 顺式-1-((3-甲基-1-(2-(1-甲基-3-(甲硫酰基）-1Η-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； 顺式-1-((1-(2-(3-氯-1-(2-羟乙基）-2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧 啶-4-基）-3-甲基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； (3R，5S) -5-(羟甲基）-1- ((3-甲基-1- (2- (1-甲基-3-(甲硫酰基）-1H-吲哚-5-基 氨基）嘧啶-4-基）-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3-醇，以及 顺式-1- ((1- (2- (3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基）嘧啶-4-基）-3-甲 基-1H-吡唑-4-基）甲基）吡咯烷-3, 4-二醇； 或其药学上可接受的盐。
29. 包含权利要求1所述的化合物的药物制剂，其与药学上可接受的载体、稀释剂或赋 形剂结合。
30. 用于制备权利要求1所述的式（I)的化合物的方法，所述方法包括： i. 在第一有机溶剂中于第一碱的存在下，使式（a)的化合物与式（b)的化合物反应，获 得式（c)的化合物； ii. 在第二溶剂中于第二碱、配体和钯催化剂的存在下，使式（c)的化合物与式（d)的 苯胺衍生物反应，获得式（e)的化合物； iii. 在第三有机溶剂中于还原剂如NaBH(OAc)d^存在下，使式（e)的化合物与胺衍生 物（R6)反应，获得式I的化合物； iv. 在第三有机溶剂中于还原剂如NaBH(OAc)J^存在下，使式（c)的化合物与胺衍生 物（R6)反应，获得式（f)的化合物； v. 在第二碱和钯催化剂的存在下，使式（f)的化合物与式（d)的苯胺衍生物反应，获得 式I的化合物； 或者通过以下步骤制备式（e)的化合物： vi. 在第四有机溶剂中，使式（a)的化合物与CH3SNa反应，获得式（g)的化合物； vii. 在第四溶剂中于HC1的存在下，使式（g)的化合物与苯胺衍生物反应，获得式（h) 的化合物； viii. 在第五有机溶剂中，氧化式（h)的化合物，获得式（i)的化合物；以及 ix. 在第四有机溶剂中，于第三碱的存在下，使式（i)的化合物与式（b)的化合物反应， 获得式（e)的化合物；
其中：A、B、E、R1、R2、R3、R4、R 5、R6和X如权利要求1所述。
31. 如权利要求30所述的方法，其中所述第一有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、N, N-二 甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷或乙腈；所述第二有机溶剂选自甲苯、二噁烷、四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吗啉；所述第三有机溶剂为四氢呋喃、 甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺；所述第四溶剂 选自甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇或水，以及所述第五溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或 水；所述第一碱选自K 2C03、Cs2C03、NaOH、KOH、NaH、叔-BuOK、叔-BuONa、三乙胺或二异丙基 乙胺；所述第二碱选自叔-BuOK、叔-BuONa、Cs 2C03或K2C03 ;所述第三碱选自NaH、正-BuLi 或Cs2C03 ;所述钮催化剂选自Pd(0Ac)2、Pd2(dba)3或Pd(dppf)Cl 2 ;所述配体选自BiNap、 Xantphose或S-Phose ;所述氧化剂为mCPBA或Oxone ;所不还原剂选自NaBH(0Ac)3、NaBH4 或 NaBH(CN)3。
32. 用于制备权利要求1所述的化合物的方法，所述方法包括在制备式I的化合物的条 件下于碱和钯催化剂的存在下，使式（f)的化合物与式（d)的苯胺衍生物反应，
在式（f)的化合物中，R4、R5、R6和X如权利要求1所定义，在式（d)的苯胺衍生物中， A、B、E、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
33. 包含权利要求1所述的式（I)的化合物的药物制剂，其与药学上可接受的载体、稀 释剂或赋形剂结合。
34. 如式（I)所定义的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗通过抑制SYK酶 可治疗的疾病的药物上的用途。
35. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗自身免疫性疾病、炎性 疾病和/或过敏性紊乱如系统性红斑狼疮（SLE)、盘状（皮肤）狼疮、Sjorgens综合征、威 根奈（Wegners)肉芽肿和其他血管炎、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动脉病、肾小球肾 炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、重度哮喘、溃疡性结肠炎、 克罗恩病（Crohn' s disease)、支气管炎、结膜炎、银屑病、硬皮病、（接触性和过敏性）皮 炎、过敏、（过敏性）鼻炎、过敏性结膜炎、自身免疫性大疱病症包括天疱疮和类天疱疮、月巴 大细胞增多症、过敏症、慢性（自发）荨麻疹、伯杰氏病（Berger' s disease)、埃文斯综合 征（Evans' s syndrome)、粒细胞减少、古德帕斯丘综合征（Goodpasture' s syndrome)、肝 炎、亨-舍二氏紫癜（Henoch-Schonlein purpura)、多发性硬化、免疫溶血性贫血、自身免 疫性溶血性贫血、川崎综合征（Kawasaki syndrome)。
36. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗风湿性关节炎和骨质 疏松症、溶骨疾病和骨质缺乏。
37. 权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗血红素恶性肿瘤，特别 是包括滤泡（FL)、套细胞、囊细胞淋巴瘤、中性粒细胞减少、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴 细胞性淋巴瘤、伯基特（Burkitt)和弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的非霍奇金淋 巴瘤。
38. 用于治疗选自自身免疫病症、炎性疾病或过敏性紊乱的病症的方法，所述方法包括 对需要该治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
39. 如权利要求38所述的方法，其中所述病症为系统性红斑狼疮（SLE)、盘状（皮肤） 狼疮、Sjorgens综合征、威根奈肉芽肿和其他血管炎、特发性血小板减少性紫癜、巨细胞动 脉病、肾小球肾炎、慢性移植排斥、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、重度哮喘、 溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、结膜炎、银屑病、硬皮病、（接触性和过敏性）皮炎、过 敏、（过敏性）鼻炎、过敏性结膜炎、天疱疮、类天疱疮、肥大细胞增多症、过敏症、慢性（自 发）荨麻疹、伯杰氏病、埃文斯综合征、粒细胞减少、古德帕斯丘综合征、肝炎、亨-舍二氏紫 癜、多发性硬化、免疫溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血或川崎综合征。
40. 如权利要求38所述的方法，其中所述化合物单独施用，或与一种或多种附加治疗 剂联合施用。
41. 如权利要求38所述的方法，其中通过静脉给药、皮下给药、吸入、口服给药、直肠给 药、肠胃外给药，玻璃体内给药、肌内给药、鼻内给药、经皮给药、局部给药、眼部给药、眼内 给药、口腔给药、气管内给药，支气管给药或舌下给药来施用所述化合物。
42. 用于治疗血红素恶性肿瘤的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量 的权利要求1所述的化合物。
43. 如权利要求42所述的方法，其中所述血红素恶性肿瘤选自包括滤泡（FL)、套细胞、 囊细胞淋巴瘤、中性粒细胞减少、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、伯基特和 弥漫性大B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤。
【文档编号】A61K31/506GK104203943SQ201380015041
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年1月18日 优先权日:2012年1月20日
【发明者】崔章植, 黄海俊, 李银昊, 李宰奎, 宋浩俊, 金世园, 金政浩, 高钟盛, 张善花, 李泰林, 崔英根, 韩益焕, 李宰相 申请人:盖诺斯克公司, 奥斯克技术有限公司