取代的环状嘧啶和三嗪以及它们的用图
【专利说明】取代的环状嘧啶和三嗪以及它们的用途
[0001] 本发明涉及新的取代的稠合嘧啶和三嗪，涉及其制备方法，涉及其单独或者结合 用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及其在制备用于治疗和/或预防疾病、特别是治疗 和/或预防心血管疾病的药剂上的用途。
[0002] 环磷酸鸟苷（cGMP)是哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一。和一氧化氮 (NO) -起形成了 NO/cGMP系统，所述NO由内皮释放并且传递荷尔蒙和机械信号。鸟苷酸环 化酶催化由鸟苷三磷酸（GTP)生物合成cGMP。目前已知的该族的代表根据结构特征或者 根据配体类型可被分为两类：可被利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶，和可被NO激发的可 溶性鸟苷酸环化酶。所述可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚组构成并且每个异源二聚体非常可 能包含一个属于调节位点一部分的血红素。这对于激活机制是至关重要的。NO能够结合 至血红素的铁原子上，因此显著地提高了所述酶的活力。相比之下，无血红素的制剂不能由 NO激发。一氧化碳（CO)也能够结合至血红素的中心铁原子上，但是通过CO的激发远比通 过NO的激发少。
[0003] 通过形成CGMP以及所产生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节作用，鸟 苷酸环化酶在多种生理过程中都起着重要的作用，所述生理过程尤其是在平滑肌细胞的松 弛和增殖、血小板聚集和血小板黏附以及神经信号转导，以及在基于上述过程扰乱的疾患 中。在病理生理条件下，所述NO/cGMP系统可被抑制，这会导致，例如，高血压、血小板激活、 细胞增殖增多、内皮功能紊乱、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中风和性功能 障碍。
[0004] 由于预期的高效率和低水平的副作用，用于这类疾病的可能的NO非依赖性治 疗一一旨在影响有机体中的cGMP信号通道一一是一种有前景的方法。
[0005] 迄今为止，为进行所述可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发，已经专门地使用例如 基于NO发挥作用的有机硝酸酯。NO通过生物转化形成并且能够通过攻击血红素的中心铁 原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用，耐受力的发生是这种治疗方式的关键性的 缺点之一。
[0006] 几年前，已经描述了很多能够直接激发可溶性鸟苷酸环化酶的底物，就是说，没 有NO的在前释放，例如，比如，3-(5' -羟甲基-2' -呋喃基）-1-苄基吲哚[YC-1 ;Wu et al.，Blood84 (1994)，4226 ;MUlsch et al.，Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)，681]。最近的可 溶性鸟苷酸环化酶的激发物特别包括BAY41-2272, BAY41-8543和riociguat (BAY63-2521) (参考，例如，Stasch J.-P. et al·，Nat. Rev. Drug Disc. 2006;5:755-768 ;Stasch J.-P. et al.,ChemMedChem2009 ；4:853-865. Stasch J.-P. et al.,Circulation2011 ； 123:2263-2273)。有趣地是，一些sGC激发物，例如YC-I或者BAY41-2272,还表现出除了直 接的鸟苷酸环化酶激发作用之外的TOE5-抑制作用。为了最大化所述cGMP通道，激发cGMP 的合成同时抑制通过TOE-5的降解是药理学上期望得到的。这种双重原则在药理方面是特 别有有利的（参考，例如，Oudout et al·，Eur. Urol. 2011，60, 1020-1026)。
[0007] 当本发明化合物根据B-2中在最小有效浓度（MEC) < 3 μ M对重组的鸟苷酸环化 酶报道细胞系起作用时以及根据Β-6中在IC5(l〈100nM对人磷酸二酯酶5 (PDE5)起抑制作用 时，在本发明的上下文中所述双重原则可以实现。
[0008] 磷酸二酯酶5 (PDE5)是能够使cGMP的磷酸酯键断裂，形成5'-磷酸鸟苷 (5' -GMP)的酶中的一种。在人体中，磷酸二酯酶5主要存在于阴茎海绵体的平滑肌组织 和肺动脉中。通过抑制Η)Ε5(用例如西地那非、伏地那非、他达那非）对cGMP降解进行阻 断导致了舒张信号通道的信号增强，同时特别增加了阴茎海绵体中血液供应和降低了肺血 管的压力。这类酶用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高血压。不仅TOE5,还有其他、专门地使 cGMP 断裂的磷酸二醋酶（Stasch J.-P.et al.Circulation2011)〇
[0009] 作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，WO 00/06568和WO 00/06569公开了稠合的 吡唑衍生物，WO 03/095451公开了氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。在E. M. Becker et al.，BMC Pharmacologyl (13)，2001中对含有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶进 行了描述。WO 2004/009590描述含有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶为用于治疗CNS紊 乱。WO 2010/065275和WO 2011/149921公开了作为sGC活化剂的取代的吡咯并和二氢吡啶 并嘧啶。作为sGC的刺激剂，WO 2012/004259描述了稠合的氨基嘧啶，WO 2012/004258, WO 2012/143510和WO 2012/152629公布了稠合的嘧啶和三嗪。W02012/28647公开了用于治 疗心血管疾患的含有多种氮杂环的吡唑并吡啶。
[0010] 本发明的目的之一是提供新的物质，所述物质作为可溶性鸟苷酸环化酶的激发物 以及作为可溶性鸟苷酸环化酶激发物和磷酸二酯酶5抑制剂（双重原则），并且与现有技术 已知的化合物相比具有相同的或者改善的治疗性质，例如关于它们在体内的性质，例如关 于它们的药代动力学和药效动力学特征和/或它们的代谢性质和/或它们的剂量-效应关 系。
[0011] 本发明提供了通式（I)的化合物，
[0012]
[0013] 其中，
【主权项】
1.式⑴的化合物，
其中， A代表氮或者CR5， 其中， R5代表氢、氘、氯、碘、二氟甲基、三氟甲基、（CrQ)-烷基、（C2-C4)-烯基、（C2-C4)-炔基、 环丙基、环丁基、苯基或通过碳连接的五元或六元杂芳基， 其中，（Q-Cj；)-烷基、（c2-c4)-烯基、（c2-c4)-炔基、苯基和通过碳连接的五元或六元杂 芳基可各自被1至3个彼此独立地选自以下的取代基取代：氰基、氟、二氟甲基、三氟甲基、 (Ci-C；)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、（Ci-C；)-烷氧基、（Ci-C；)-烷氧羰基、羟基、羟基羰 基、环丙基、环丁基和-(C=o)-nr21r22， 其中， (CfCj；)-烷基可被-nr13r14基团取代， 其中， R13代表氢、甲基或乙基， 其中， 乙基可被1-3个氟取代基取代， R14代表氢、（C「C4)-烷基、-(C= 0) -R15或-S(0) 2-R16， 其中， (Ci_C4)-烷基可被1-3个氟取代基取代， 并且其中， R15代表（C「C4)-烷基或（C3-C5)-环烷基， R16代表（C「C4)-烷基或（C3-C5)-环烷基， 或者， R13和R14和它们连接的氮原子一起形成了 4-至7-元杂环，其中所述4-至7-元杂环 本身可被1或2个彼此独立地选自三氟甲基、（Q-C；)-烷基、羟基和氧代基的取代基取代， 并且其中， R21代表氢或（CrC4)-烷基， R22代表氢或（CrC4)-烷基， 其中每种情况下（Ci-C；)-烷基本身可被羟基或氟取代， 或者， R21和R22和它们连接的原子一起形成了 4-至7-元杂环，L代表# 基团 其中， #为连接羰基基团的位点， #2为连接嘧啶或三嗪环的位点，m代表数字0、1或2， R6A代表氢、氟、（Ci-C；)-烷基、羟基或氨基， 其中，（Q-C；)-烷基可被1-3个彼此独立地选自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、羟 基、（Q-C；)-烷氧基、羟基羰基、（Q-C；)-烷氧基羰基和氨基， R6B代表氢、氟、二氟甲基、三氟甲基、（C「C6)-烷基、（C2-C4)_烯基、氰基、（C3-C7)_环烷 基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或者式-M-R12的基团， 其中，（&-(；)-烷基可被1-3个彼此独立地选自以下的取代基取代：(Q-C；)-烷氧基、 氟、氰基、三氟甲基、（c3-c7)-环烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基， 其中（Ci_C4)-烷氧基可被苯基取代， 并且其中， M代表连接键或者（Q-Q)-亚烷基， R12代表_(C= 0)r-0R8、_(C= 0)r-NR8R9、-C( =S)-NR8R9、-NR8-(C= 0)-Rn、-NR8-(C= 0) -OR11、-NR8-(C= 0) -NRY?、-NRS-SC^-NRY?、-NR8-