二螺吡咯烷衍生物的晶体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及通过抑制鼠双微体2 (Mdm2)而具有抗肿瘤活性的二螺吡咯烷化合物 或其盐的晶体。
【背景技术】
[0002] 已知p53是抑制细胞癌化的重要因子。p53是响应于不同应激而诱导在细胞周期 和细胞的细胞凋亡中涉及的基因的表达的转录因子。认为P53会通过其转录调节功能而抑 制细胞的癌化。实际上，在大约一半的人癌症病例中观察到P53基因的缺失或突变。
[0003] 同时，已知鼠双微体2 (Mdm2, 一类E3泛素连接酶）的过表达是尽管在正常的p53 存在下仍会癌化的细胞发生癌化的因素。Mdm2是由p53诱导其表达的蛋白。Mdm2通过以 下机制对p53进行负调节：通过与p53的转录活性结构域结合而降低p53的转录活性，介 导P53的降解；将p53运输至细胞核外；以及进一步充当针对p53的泛素化连接酶。因此， 认为在其中过表达Mdm2的细胞中促进p53的功能失活和降解，从而导致癌化（非专利文献 1)〇
[0004] 注意到Mdm2的这些功能，已经尝试许多方案，其使用抑制Mdm2对p53功能的抑制 作用的物质作为候选抗肿瘤剂。已经报道了祀向Mdm2-p53结合位点的Mdm2抑制剂的例子， 其包括螺羟吲哚衍生物（专利文献1-15、非专利文献1-3)、吲哚衍生物（专利文献16)、吡 咯烷-2-甲酰胺衍生物（专利文献17)、吡咯烷酮衍生物（专利文献18)和异吲哚啉酮衍生 物（专利文献19、非专利文献4)。
[0005] 引文列表 专利文献 专利文献 I: W02006/091646 专利文献 2: W02006/136606 专利文献 3: W02007/104664 专利文献 4: W02007/104714 专利文献 5: W02008/034736 专利文献 6: W02008/036168 专利文献 7: W02008/055812 专利文献 8: W02008/141917 专利文献 9: W02008/141975 专利文献 10: W02009/077357 专利文献 11: W02009/080488 专利文献 12: W02010/084097 专利文献 13: W02010/091979 专利文献 14: W02010/094622 专利文献 15: W02010/121995 专利文献 16: W02008/119741 专利文献 17: W02010/031713 专利文献 18: W02010/028862 专利文献 19: W02006/024837 非专利文献 非专利文献 I: J. Am. Chem. Soc.，2005，127，10130-10131 非专利文献 2: J. Med. Chem.，2006，49，3432-3435 非专利文献 3: J. Med. Chem.，2009，52，7970-7973 非专利文献 4: J. Med. Chem.，2006，49，6209-6221。
【发明内容】
[0006] 技术问题 二螺吡咯烷衍生物表现出优良的Mdm2抑制活性，且因而被预期可用作药物，具体地用 作抗癌剂。另外，它对于发现衍生物的晶体而言在工业上具有显著的重要性。
[0007] 问题的解决方案 本发明的发明人已经进行了广泛研宄，以增强表现出Mdm2抑制活性且具有抗肿瘤活 性的二螺吡咯烷衍生物的医学有用性并改善它用于该目的的固态性能。结果，本发明的发 明人已经发现了由下式（1)表示的二螺吡咯烷衍生物或其盐的晶体。
[0008] 更具体地，本发明涉及下面给出的[1]至[14]。
[0009] [1]由下式⑴表示的（3'R，4'S，5'R)-N-[(3R，6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡 喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4，4-二甲基-2''-氧代-Γ'，2''-二 氢二螺[环己烷-1，2'-吡咯烷-3'，3''-吲哚]-5'-甲酰胺或其盐的晶体：
[式1]
【主权项】
1. 由下式⑴表示的（3'R，4'S，5'R) -N-[ (3R，6S) -6-氨甲酰基四氢-2H-吡 喃-3-基]-6' ' -氯-4' -(2-氯-3-氟吡啶-4-基）-4, 4-二甲基-2' ' -氧代-1' '，2' ' -二 氢二螺[环己烷-1，2' -吡咯烷-3'，3' ' -吲哚]-5' -甲酰胺或其盐的晶体： [式1]
2. 如在权利要求1中定义的化合物的晶体，所述晶体具有如在图1中所示的X-射线 衍射图样作为通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得到的X-射线粉末衍射图样。
3. 如在权利要求1中定义的化合物的晶体，所述晶体具有如在图2中所示的X-射线 衍射图样作为通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得到的X-射线粉末衍射图样。
4. 如在权利要求1中定义的化合物的晶体，所述晶体具有如在图3中所示的X-射线 衍射图样作为通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得到的X-射线粉末衍射图样。
5. 如在权利要求1中定义的化合物的盐酸盐的晶体，所述晶体具有如在图4中所示的 X-射线衍射图样作为通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得到的X-射线粉末衍射图样。
6. 如在权利要求1中定义的化合物的甲磺酸盐的晶体，所述晶体具有如在图6中所示 的X-射线衍射图样作为通过铜Ka辐射（波长X= 1. 54埃）得到的X-射线粉末衍射图 样。
7. 如在权利要求1中定义的化合物的乙磺酸盐的晶体，所述晶体具有如在图7中所示 的X-射线衍射图样作为通过铜Ka辐射（波长X= 1. 54埃）得到的X-射线粉末衍射图 样。
8. 如在权利要求1中定义的化合物的苯磺酸盐的晶体，所述晶体具有如在图8中所示 的X-射线衍射图样作为通过铜Ka辐射（波长X= 1. 54埃）得到的X-射线粉末衍射图 样。
9. 如在权利要求1中定义的化合物的甲苯磺酸盐的晶体，所述晶体具有如在图9中所 示的X-射线衍射图样作为通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得到的X-射线粉末衍射 图样。
10. 根据权利要求2所述的晶体，所述晶体在通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃） 得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2 0 = 7. 78、9. 14、10. 06、10. 78、12. 18、 13. 42、14. 34、15. 50、16. 62、17. 06、17. 66、18. 18、18. 74、20. 18、22. 46、24. 90、25. 54、 26. 94、27. 58和28. 90处的特征峰。
11. 根据权利要求3所述的晶体，所述晶体在通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得 到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2 0 = 7. 62、13. 06、15. 10、17. 22和21. 98处 的特征峰。
12. 根据权利要求4所述的晶体，所述晶体在通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃） 得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角20 = 9. 18、12. 18、15. 58、16. 22、17. 22、 18. 42、18. 82和19. 86处的特征峰。
13. 根据权利要求5所述的晶体，所述晶体在通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得 到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2 0 = 6. 46、7. 86、9. 12、13. 00、14. 42、19. 32、 20. 34、20. 42和21. 98处的特征峰。
14. 根据权利要求6所述的晶体，所述晶体在通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃） 得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2 0 = 7. 56、8. 26、14. 00、16. 26、16. 78、 17. 72、18. 42、18. 62、20. 28 和 23. 06 处的特征峰。
15. 根据权利要求7所述的晶体，所述晶体在通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃） 得到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2 0 = 6. 28、7. 72、12. 62、14. 06、15. 50、 16. 62、16. 96、19. 68、2L18 和 25. 82 处的特征峰。
16. 根据权利要求8所述的晶体，所述晶体在通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得 到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2 0 = 6. 22、7. 34、7. 90、12. 46、13. 60、14. 22、 15. 56、18. 86、19. 04、19. 52、19. 72 和 20. 54 处的特征峰。
17. 根据权利要求9所述的晶体，所述晶体在通过铜Ka辐射（波长X= 1.54埃）得 到的X-射线粉末衍射图样中表现出在衍射角2 0 = 6. 16、7. 18、7. 88、12. 38、13. 50、13. 88、 15. 46、18. 46、19. 10、19. 28、19. 66、20. 28、21. 88 和 24. 68 处的特征峰。
18. -种药物，其包含根据权利要求1-17中的任一项所述的晶体。
【专利摘要】本发明的目的是提供抑制Mdm2活性的二螺吡咯烷化合物或其盐的晶体。本发明提供了抑制Mdm2且表现出抗肿瘤活性的(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-氨甲酰基四氢-2H-吡喃-3-基]-6''-氯-4'-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4,4-二甲基-2''-氧代-1'',2''-二氢二螺[环己烷-1,2'-吡咯烷-3',3''-吲哚]-5'-甲酰胺或其盐的晶体。本发明也提供了包含这些晶体的药物。
【IPC分类】A61K31-4439, A61P35-00, C07D487-10
【公开号】CN104812757
【申请号】CN201380057995
【发明人】吉田祥子, 杉本雄一
【申请人】第一三共株式会社
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年9月5日
【公告号】CA2884238A1, EP2894156A1, US20150210707, WO2014038606A1