一种拉莫三嗪口服溶液的制备方法
【专利说明】
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属医药领域，具体涉及味道令人愉悦且易于服用的口服溶液，其包含拉莫 三嗪或拉莫三嗪共晶物且可用于治疗癫痫和心境障碍如双相性精神障碍。
【背景技术】
[0003] 气卩更恐惧（fear of choking)所致的咽下困难（dysphagia)或咽下困难在所 有年龄组中是常见的。例如，在约35 %的一般人群以及另外30-40 %的被送进专门机 构的老年患者（elderly institutionalized patient)和18-22%的在长期护理机构 (long-termcare facility)中的所有人中观察到所述咽下困难，这些人中的许多需要有 规律地服用药物以维持他们的生活质量。这导致差的口服治疗或甚至不顺应的口服治疗， 因此对口服治疗的效果具有消极的影响。
[0004] 就癫痫患者而言的主要治疗目的是维持足够的抗癫痫药水平和防止随后的癫痫 发作（seizures)。就心境障碍患者如双相性精神障碍患者而言的目的是防止复发和稳定心 境。在这两种情况下，顺应所开具的给药方案就维持治疗性血中水平而言是必需的。
[0005] 拉莫三嗪是在治疗癫痫和双相性精神障碍中使用的抗惊厥药，并且用于 治疗部分性癫痫发作（partial seizures)、原发性和继发性强直阵挛性癫痫发作 (tonic-clonicseizures)和与 Lennox-Gastaut 综合征相关的癫痫发作。
[0006] 拉莫三嗪3,5_二氨基-6-(2,3-二氯苯基）-1，2,4_三嗪（C9H7N5C12)，其分子 量256. 09，结构式如下：
【主权项】
1. 拉莫三嗪口服溶液，其包含：拉莫三嗪或拉莫三嗪共晶物、适宜的药用溶剂系统、一 种或多种味道掩蔽剂、一种或多种防腐剂、一种或多种选自乳酸、醋酸、酒石酸和枸橼酸等 物质，其中所说的溶液具有2-4的pH ;和所说的适宜的药用溶剂系统由一种或多种选自水、 表面活性剂、水可混溶的溶剂和增溶剂的物质所组成，其中所说的表面活性剂是具有等于 或高于15的亲水一亲油平衡值的可药用的表面活性剂，所说的水可混溶的溶剂选自乙醇、 甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和苄醇，和所说的增溶剂选自聚维酮和环 糊精。
2. 权利要求1的拉莫三嗪口服溶液，其特征在于以下任一项或多项： (1) 其每100mL中拉莫三嘆的量为125_500mg，例如约125mg、约250mg、约500mg ; (2) 其中酸碱调节剂选自：醋酸、枸橼酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、琥 珀酸、乳酸； (3) 其中酸碱调节剂的量是使所得述溶液的pH值达到2-4范围内的量，例如使pH值 达到2. 2-3. 5范围内的量，例如使pH值达到2. 4-3范围内的量； (4) 其中掩蔽剂选自：蔗糖、果糖、山梨糖醇、糖精钠、甜菊苷、蔗糖素（又称氯化蔗 糖）、阿司巴甜、香精例如水溶性香精（例如草莓香精、桔子香精、菠萝香精、苹果香精、薄 荷香精、朽 1檬香精、巧克力香精等）等等及其组合； (5) 所述口服溶液每100mL中掩蔽剂的量为l-5000mg，例如5-2000mg，例如5-1000mg ， (6) 其中防腐剂选自：苯甲酸及其盐例如苯甲酸钠、泥泊金类（例如泥泊金甲酯、泥 泊金乙酯、泥泊金丙酯、泥泊金丁酯）、三氯叔丁醇、苯甲醇等等及其组合； (7) 所述口服溶液每100mL中防腐剂量通常为10~1000mg，例如为20~500mg，例如为 50~250mg。
3. 权利要求1至2的拉莫三嗪口服溶液，其特征在于以下任一项或多项： (1) 其中原料药为拉莫三嗪； (2) 其中原料药为拉莫三嗪共晶物，将质量比为0.9:1-3. 3:1的拉莫三嗪与4, 4'-联 吡啶置于不锈钢研磨罐中；然后用微量20 y L-30 y L/mg乙醇至上述粉末中，加入研磨球， 安装在莱驰球磨机上，研磨20-30min，即得到拉莫三嗪药物共晶。
4. 权利要求1至3的拉莫三嗪口服溶液，其特征在于以下任一项或多项： (1) 其中所说的适宜的药用溶剂系统由丙二醇、甘油和水所组成，它们以〇. 8-1.2 : 2. 4-3. 6 :6. 4-9. 6 (w/w)的比例存在； (2) 其中所说的适宜的药用溶剂系统由甘油、丙二醇和水所组成，它们以0. 8-1. 2 : 2. 4-3. 6 :6. 4-9. 6 (w/w)的比例存在； (3) 其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇和水所组成，它们以0.8-1. 2 : 3. 2-4. 8 (w/w)的比例存在； (4) 其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇、丙二醇和水所组成，它们以 1. 6-2. 4 :0? 8-1. 2 :6. 4-8. 6 (w/w)的比例存在； (5) 其中所说的适宜的药用溶剂系统由聚乙二醇、甘油和水所组成，它们以1. 6-2. 4 : 0? 8-1. 2 :6. 4-8. 6 (w/w)的比例存在； (6) 其中所说的适宜的药用溶剂系统由甘油和水所组成，它们以0.8-1. 2:
【专利摘要】本发明提供了一种适于口服给药的药物溶液，其包含拉莫三嗪或增加溶解度的拉莫三嗪共晶物、适宜的药用溶剂系统、一种或多种味道掩蔽剂、一种或多种防腐剂、一种或多种选自乳酸、醋酸、酒石酸和枸橼酸等物质；其中所说的溶液具有2至4的PH。该剂型可用于治疗癫痫和双相性精神障碍，尤其是就患有咽下困难的患者和改善双相性精神障碍患者的顺应性而言。
【IPC分类】A61K9-08, A61P25-08, A61K47-34, A61K31-53, A61K47-12
【公开号】CN104873461
【申请号】CN201510350210
【发明人】毛敏珏, 马莉
【申请人】万特制药(海南)有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月24日