专利名称：：抑制hiv复制的嘧啶和三嗪的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的嘧啶和三嗪衍生物。本发明还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药用组合物。本发明还涉及所述衍生物在制备预防或治疗HIV感染的药物中的用途。本发明的目的是提供特殊的、新的具有HIV复制特性的一系列嘧啶衍生物。WO99/50250，WO00/27825和WO01/85700公开了某些取代的氨基嘧啶，而WO99/50256和EP-834507公开了具有HIV复制抑制特性的氨基三嗪。本发明化合物在结构、药理活性和/或药理效能方面不同于现有技术的化合物。已发现本发明化合物不仅在其抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力方面表现良好，而且还在其抑制突变株，尤其是对市售可获得的药物耐药的毒株(所谓耐药或广谱耐药HIV株)复制的能力方面有提高。因此，在一方面，本发明涉及下式化合物其N-氧化物，药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；-N＝CH-N＝CH-(a-3)；-N＝CH-CH＝N-(a-4)；-N＝N-CH＝CH-(a-5)；-b1-b2-b3-代表下式的二价基团-O-CH2-CH2-(b-1)；-O-CH＝CH-(b-2)；-S-CH2-CH2-(b-3)；-S-CH＝CH-(b-4)；-CH2-CH＝CH-(b-5)；n是0、1、2、3或4；在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下，则n也可为5；m是0、1、2、3；q是0，1或2；p是1或2；R1为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；由甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；由C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每个R2独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团其中每个A1独立为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；X2为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基，R7或-X3-R7；或由一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，以及除了列举的所述取代基外，所述C1-6烷基的两个成对氢原子也可被C2-5链烷二基置换，因而形成螺环；任选由一个或多个取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，所述取代基各自独立选自羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；由一个或多个取代基取代的C2-6链烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；由一个或多个取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；X3为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X2a-、-C1-4链烷二基-X2b-C1-4链烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；其中X2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14或R7；R5为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；由甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；由C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6是C1-4烷基、NR13R14或多卤代C1-4烷基；R7是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环链系统可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)；R8是氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自独立为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；NR13R14；-C(＝O)-NR13R14；-CH(＝NR11)或R7，其中各个上述C1-6烷基可任选且各自独立被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、亚氨基、NR13R14，多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或R9和R10可以结合在一起形成下式的二价或三价基团-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2-(d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-(d-7)R11是氰基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；-C(＝O)-NR13R14；或任选被C1-4烷氧基、氰基、NR13R14或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-4烷基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立为氢、Het、任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；R15是任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R16是R7或任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R17如果存在，则各自独立为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR13R14、任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C1-6烷基；任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C2-6链烯基；任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键与-b1-b2-b3-部分连接，如此则R17为＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选由氰基、羟基、卤代基、硝基取代；Q代表氢、C1-6烷基、卤代基、多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-NR13R14或-NR9R10；Z是C-Y或N，其中Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR8、-NH-S(＝O)R8、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2、-C(＝O)R8、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R8、-C(＝O)-NH-R8、-C(＝NH)R8，芳基或任选由一个或多个卤原子取代的C2-6链烯基；任选由一个或多个卤原子取代的C2-6炔基；氰基或-C(＝O)R8取代的C1-6烷基；芳基是苯基或由1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7。Het是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中所述碳环系或杂环系可各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)。在上文或者下文中作为一个基团或者基团的一部分使用的C1-4烷基定义为具有1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为一个基团或者基团的一部分使用的C1-6烷基定义为具有1到6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如C1-4烷基所定义的基团以及戊基、己基、2-甲基丁基等；作为一个基团或者基团的一部分使用的C2-6烷基定义为具有2到6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-4链烷二基定义为具有1到4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基例如亚甲基、1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基等；C3-7环烷基一般有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C2-6链烯基定义为具有2到6个碳原子的包含一个双键的直链和支链烃基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基定义为具有2到6个碳原子的包含一个三键的直链和支链烃基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。在许多场合下，基团C1-6炔基、C2-6链烯基或C2-6炔基可被一个或多个取代基取代。在可以具有1、2、3、4、5、6及更多个取代基的场合下，某些情形下的取代基数目由碳原子的数目和烃基团的不饱和度限定。优选基团C1-6炔基、C2-6链烯基或C2-6炔基被最多可达3个取代基取代。单环、双环或三环饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成并且所述环系统只包含单链；单环、双环或三环部分饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成并且所述环系统包含至少一个双键，前提是该环系统不是芳族环系统；单环、双环或三环芳族碳环表示由1、2或3个环组成的芳族环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成；芳族这一术语已经为本专业人员所熟悉，是指由4n+2个电子环状轭合的(conjugated)系统，也就是有6、10、14等的π-电子(Hückel定律)；单环、双环或三环饱和杂环表示由1、2或3个环组成的环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子，所述环系统只包含单键；单环、双环或三环部分饱和的杂环表示由1、2或3个环组成的环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子，而且包含至少一个双键，前提是该环系统不是芳族环系统；单环、双环或三环芳族杂环表示由1、2或3个环组成的芳族环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子。单环、双环或三环饱和碳环的具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[4，2，0]辛基、环壬基、环癸基、十氢萘基、十四氢蒽基等。优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；更优选环戊基、环己基、环庚基。单环、双环或三环部分饱和碳环的具体实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[4，2，0]辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、八氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-蒽基等。优选环戊烯基、环己烯基，环庚烯基。单环、双环或三环芳族碳环的具体实例是苯基、萘基、蒽基。优选苯基。单环、双环或三环饱和杂环的具体实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氢喹啉基、八氢吲哚基等。优选四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、二氢噁唑基、三唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。尤其优选四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基。单环、双环或三环部分饱和杂环的具体实例是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基、二氢吲哚基等。优选吡咯啉基、咪唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、二氢吲哚基。单环、双环或三环芳族杂环的具体实例是氮杂环丁二烯基(azetyl)、亚氧杂环丁烷基(oxetylidenyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)等。优选的芳族杂环是单环或双环芳族杂环。重要的单环、双环或三环芳族杂环是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。特别重要的芳族杂环是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基等在上述的使用中，术语(＝O)在连接于碳原子时形成羰基部分，在连接于硫原子时形成亚砜部分，而两个所述(＝O)连接于硫原子时形成磺酰基部分。术语卤代基是指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。如在上文和下文中所用的，作为基团或基团一部分的多卤代甲基定义为单-或多卤代取代的甲基，尤其是一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作为基团或基团一部分的多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义为单-或多卤代取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如在卤代甲基中定义的基团、1，1-二氟-乙基等。如果超过一个卤原子连接于多卤代甲基、多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基的定义中的烷基基团上时，它们可以是相同的或不同的卤原子。R7或R7a定义中的术语杂环意指包括杂环所有可能的异构体，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。如果没有另外指明，R7或R7a中定义的碳环或杂环可以在适当的时候通过任何环碳或杂原子连接于结构式(I)分子的剩余部分。因此，例如当杂环是咪唑基时，它可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或者当碳环是萘基时，它可以是1-萘基、2-萘基等。当任何组成中不只一次地出现任何变量(例如R7、杂原子、X2)时，每次的定义都是独立的。从取代基引出进入到环系统的线表明该键可以连接到任何合适的环原子上。为了治疗应用，结构式(I)化合物的盐是其中平衡离子是药学上可以接受的那些盐。但是，在药学上可接受的化合物的制备和纯化过程中，药学上不可接受的酸和碱的盐也可能是有使用价值的。所有盐类，无论在药学上是否可接受，都在本发明的范围之内。上文提到的药学上可接受的加成盐意欲包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合适的酸处理碱的形式很方便地获得。合适的酸可以是例如无机酸，例如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反过来，通过用碱处理就可以将盐形式转化为游离碱形式。包含酸特性子的式(I)化合物通过用合适的无机和有机碱处理可以转化为它们的有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱和碱土金属盐(如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等)，与有机碱所成的盐(如伯、仲、叔脂族和芳族胺类如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁基胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正丁基胺、吡咯烷、哌啶烷、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉、异喹啉、苄星青霉素G、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、海巴明(hydrabamine)盐)和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)所成的盐。反过来，通过用酸处理可以将盐形式转化为游离酸形式。术语加成盐还包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物形式(溶剂化物)。这种形式的实例有例如水合物、醇合物等。上文使用的术语“季胺”规定为式(I)化合物通过反应能够形成的季铵盐，该反应发生在式(I)化合物的碱性氮和合适的季胺化剂之间，例如，任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤如碘甲烷、苄基碘。也可以使用具有好的离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和p-甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯代基、溴代基、碘代基、三氟乙酸盐和乙酸盐。选择抗衡离子可以通过使用离子交换树脂引入。本发明化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或多个叔氮原子被氧化成为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。应该理解，一些式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式可能包含一个或多个手性中心并作为立体化学异构体形式存在。上文中所用术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺或可具有的生理功能衍生物所有可能的立体异构形式。除非另外提到或指出，否则化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含所有基本分子结构的非对映体和对映体，以及式(I)的每个单独的异构形式及其N-氧化物、盐、溶剂合物或季胺，其基本无其它异构体，即含有小于10％，优选小于5％，特别优选小于2％和最优选小于1％的其它异构体。因此，例如当一个式(I)化合物被指定为(E)时，表示该化合物基本不含(Z)异构体。特别地，立体中心可具有R-或S-构型；二价环(部分)饱和基团的取代基可具有顺式-或反式-构型。环绕双键的化合物可在所述双键上具有一个E(相反(entgegen))或Z(一起(zusammen))的立体化学结构。上述术语顺式、反式、R、S、E和Z是本专业人员所熟知的。式(I)化合物的立体化学异构形式明显地包含在本发明的范围内。对于一些式(I)化合物，其前药、N-氧化物、盐、溶剂合物、季胺或金属络合物及其制备过程中所使用的中间体，其绝对的立体化学构型不是实验上确定的。在这些实例中没有进一步参考实际的立体化学构型，第一次分离的立体异构形式命名为“A”，而第二次分离的立体异构形式命名为“B”。但是，如果“A”和“B”具有对映体关系，则所述“A”和“B”立体异构形式可以清楚地表现出其特征，例如通过它们的旋光性。本领域技术人员可以使用本领域已知的方法例如X-射线衍射确定这些化合物的绝对构型。在“A”和“B”是立体异构混合物的情况下，它们可以不用进一步参考实际的立体化学构型而被进一步分离，由此将分离的各自第一部分命名为“A1”和“B1”，而第二部分命名为“A2”和“B2”。一些式(I)化合物也可以它们的互变异构形式存在。虽然这些形式没有在上式中明确指出，但是包括在本发明范围之内。用于下文中时，“式(I)化合物”这一术语意指还包括它们的N-氧化物形式、它们的盐、它们的季胺及其立体化学异构形式。特别重要的是那些立体化学纯的式(I)化合物。下文或上文中所用的取代基可分别自所列出的定义中独立选出，如，例如对R9与R10，其包括化学上可行且可导致化学上稳定分子的所有可能的组合。式(I)化合物的一个特殊亚组为那些其中Z为N的化合物。式(I)化合物的另一个亚组为那些其中Z为C-Y-的化合物。式(I)化合物的一个特殊亚组为那些其中-b1-b2-b3-代表下式的双价基团-O-CH2-CH2-(b-1)；-O-CH＝CH-(b-2)；-S-CH2-CH2-(b-3)；-S-CH＝CH-(b-4)。在该亚组化合物中，其中-b1-b2-b3-为基团(b-1)或(b-2)的那些化合物具有特别重要的意义。式(I)化合物的另一个特殊的亚组为那些其中-b1-b2-b3-代表下式双价基团的化合物-CH2-CH＝CH-(b-5)。其它的亚组为其中同时适用于Z和-b1-b2-b3-的上述特殊限制条件的那些化合物。具有重要意义的式(I)化合物的亚组为那些适用于一个或多个下列(a)-(v)限制条件的化合物。(a)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b)n为0、1、2、3；(c)m为0，1或2；(d)R1为氢；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；(e)每个R2独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团其中每个A1独立为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；(f)X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；(g)X2为-NR5-、-O-；(h)R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-X3-R7；由一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自氰基、R7或-C(＝O)-NR9R10；由一个或多个取代基取代的C2-6链烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10或R7；或由一个或多个取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10或R7；(i)X3为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-或-S-；(j)R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14或R7；(k)R5为氢；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；(l)R6是C1-4烷基、NR13R14或多卤代C1-4烷基；(m)R7是单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n)R8是氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；(o)R9和R10各自独立为氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；(p)R13和R14各自独立为氢或C1-6烷基；(q)R15是任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；(r)R17为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR13R14、任选由氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基取代的C1-6烷基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6链烯基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键与-b1-b2-b3-部分连接，则R17为＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选由氰基、羟基、卤代基、硝基取代；(s)Q代表氢、C1-6烷基或-NR9R10；(t)Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲氧基、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2；或Y为被氰基或被-C(＝O)R8取代的C1-6烷基；(u)芳基是苯基或由1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7。(v)Het是单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中所述碳环系或杂环系可各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基。式(I)化合物的一个特别重要的亚组为那些其中适用于全部上述(a)-(v)限制条件的化合物。任选适用于一个或多个上述(a)-(v)限制条件且适用于一个或多个下述(a’)-(v’)限制条件的式(I)化合物的亚组具有更加重要的意义(a’)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b’)n为1或2；(c’)m为1或2；(d’)R1为氢；C1-6烷基；(e’)每个R2独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、任选由氰基取代的C2-6链烯基、任选由氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团其中每个A1独立为N、CH或CR6；且不超过两个A1为N；A2为NH、O、S或NR6；(f)X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4链烷二基、-CHOH-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；(g’)X2为-NR5、-O-；(h’)R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-X3-R7；由一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自氰基、R7或-C(＝O)-NR9R10；由一个或多个取代基取代的C2-6链烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基或-C(＝O)-NR9R10；或由一个或多个取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10；(i’)X3为-NR5-或-O-；(j’)R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14；(k’)R5为氢；C1-6烷基；(l’)R6是C1-4烷基；(m’)R7是在本说明书中具体提及的任何具体的单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n’)R8是氢或C1-4烷基；(o’)R9和R10各自独立为氢或C1-6烷基；(p’)R13和R14各自独立为氢或C1-6烷基；(q’)R15是任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；(r’)R17为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR13R14、任选由氰基、-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6链烯基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键与-b1-b2-b3-部分连接，若此则R17为＝O、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选由氰基取代；(s’)Q代表氢、C1-6烷基或-NR9R10；(t’)Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲氧基、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2；(u’)芳基是苯基或由1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14；(v’)Het是在本说明书中具体提及的单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述杂环系可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基。式(I)化合物的一个特别重要的亚组为那些其中适用于上一段落的全部(a’)-(v’)限制条件的化合物。任选适用于一个或多个上述(a)-(v)限制条件或(a’)-(v’)限制条件以及一个或多个下述(a”)-(v”)限制条件的式(I)化合物的任何亚组具有特别重要的意义(a”)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b”)n为1；(c”)m为1；(d”)R1为氢；甲基；(e”)R2为卤代基、任选由氰基取代的C1-6烷基、任选由氰基取代的C2-6链烯基、任选由氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基；(f”)X1为-NR5、-O-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-；(h”)R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15；由氰基取代的C1-6烷基；由氰基取代的C2-6链烯基；或由氰基取代的C2-6炔基；(j”)R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14、-NR13R14；(k”)R5为氢；C1-6烷基；(m”)R7是在本说明书中具体提及的任何具体的单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n”)R8是氢或C1-4烷基；(o”)R9和R10为氢；(p”)R13和R14为氢；(q”)R15是任选由氰基取代的C1-6烷基；(r”)R17为氰基、-C(＝O)-NR13R14、任选由氰基、-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6链烯基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键与-b1-b2-b3-部分连接，若此则R17为＝O、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选由氰基取代；(s”)Q代表氢或-NR9R10；(t”)Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、NR13R14、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2；(u”)芳基是苯基或由1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氰基、硝基。(v”)Het是在本说明书中具体提及的单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述杂环系可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基。式(I)化合物的一个特别的亚组为那些其中适用于上一段落的全部(a”)-(v”)限制条件的化合物。适用于一个或多个下述条件的其中-b1-b2-b3-为(b-5)亚组的那些式(I)化合物具有特别重要的意义。(a-1)-a1＝a2-a3＝a4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)的二价基团；(a-2)m为0、1或2，特别是1或2，更特别是2；且其中R4取代基位于相对于X1部分的邻位；(a-3)X1与X1连接的双环系的两个环共有的碳原子间位的碳原子之一键接；(a-4)当适合于n为0或n为1时，R2取代基位于相对于NR1-连键的4位(对位)；(a-5)R2为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团其中每个A1独立为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；(a-6)R3为由氰基任选取代的C1-6烷基。适用于一个或多个(可能时)下述条件的其中-b1-b2-b3-为以下(b-3)或(b-2)或(b-3)或(b-4)亚组的那些式(I)化合物是重要的(c-1)m为1、2或3，特别是2或3，更特别是2，甚至更特别是2且所述两个R4取代基位于相对于X1部分的2和6位(邻位)；(c-2)X1与X1连接的双环系的两个环共有的碳原子间位的碳原子之一键接；(c-3)当适合于n为0；n为1时，且所述R2取代基位于相对于NR1-连键的4位(对位)；(c-4)R2为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团其中每个A1独立为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；(c-5)R3为由氰基任选取代的C1-6烷基。另一组重要的化合物为其中R3为由氰基任选取代的C1-6烷基的那些式(I)化合物。优选的亚组为其中R2为氰基和R1为氢的化合物。另一组重要的化合物为其中适用于一个或多个，优选所有以下限制条件的那些式(I)化合物(b-1)n至少为1，特别是1；或n为0；(b-2)R2为氰基；(b-3)m为1、2或3；(b-4)R4为C1-6烷基、特别是甲基；卤代基；(b-5)X1为NH或O；(b-6)R1为氢或C1-4烷基。重要的化合物为那些式(I)化合物或本文中指定的任何亚组，其中R4为卤代基。另一组重要的化合物为那些式(I)化合物或本文中指定的任何亚组，其中R17为卤代基、氰基。另一组重要的化合物为那些式(I)化合物或本文中指定的任何亚组，其中R17为氧代基、由以下取代基任选取代的C1-6烷基氰基、＝N-O-C1-6烷基-芳基、氢、氧代基、由氰基任选取代的C1-6烷基或Het。另一组重要的化合物为那些式(I)化合物或本文中指定的任何亚组，其中m为2或3，且X1为-NR5-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-，特别是其中X1为-NR5-或-O-。本发明化合物的又一个亚组为那些式(I)化合物或本文中指定的式(I)化合物的任何亚组，其中一个或多个C1-6烷基被限定为C1-4烷基、一个或多个C1-4烷基被限定为C1-2烷基；其中一个或多个C2-6链烯基被限定为C2-4链烯基；其中一个或多个C2-6炔基被限定为C2-4炔基。本发明化合物的又一个亚组为那些式(I)化合物或本文中指定的式(I)化合物的任何亚组，其中一个或多个为杂环或碳环的基团(或一个或多个含杂环或碳环的基团)为本文中特别说明的杂环或碳环。合成法式(I)化合物可经多种途径制备，其中一些方法详细说明于下文中。式(I)化合物一般可通过使式(a-1)中间体与嘧啶或三嗪衍生物(a-2)反应来制备。选择基团HX1与W1以形成X1连接部分。试剂(a-2)具有通式特别是，W1为合适的离去基团且X1为杂原子。(a-2)中合适的离去基团实例为卤代基、特别是氯代基与溴代基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等基团。当W1为离去基团且X1为杂原子如-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-X2-C1-4链烷二基-时，上述流程中(a-1)与(a-2)向(a-3)的转化是特别有用的。这种转化特别适合当X1为-O-时。在X1为S的情况下时，后者可采用本领域已知的氧化法方便地转化为相应的亚砜或砜。上述反应通常在合适溶剂的存在下进行。合适溶剂为例如乙腈、醇例如乙醇、2-丙醇、乙二醇、丙二醇、极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、[bmim]PF5；醚如1，4-二噁烷、丙二醇单甲醚。当X1为-C(＝O)-时，使起始原料(a-1)(其中基团-X1H为Grignard型基团(-Mg-卤代基)或锂)与起始原料(a-2)(其中w1为酯(-COO烷基))反应。所述酯也可用例如LiAlH4还原为醇，随后用温和氧化剂如MnO2氧化成相应的醛，使其再与(a-1)起始原料(其中基团-X1H为Grignard型基团(-Mg-卤代基)或锂)反应。其中-X1-为-C(＝O)-的化合物可经合适的还原反应(例如使用LiAlH4)转化为-CHOH-类似物。当X1为C1-4烷二基时，可通过Grignard反应引入连键，例如通过使起始原料(a-1)(其中-X1H基团为-C1-4链烷二基-Mg-卤代基)与(a-2)试剂(其中W1为卤代基)反应，或反之亦然。当X1为亚甲基时，该亚甲基可使用例如二氧化硒氧化为-C(＝O)-基团(X1为-C(＝O)-)。该-C(＝O)-基团依次通过合适的氢化物如LIAlH4还原为-CHOH-基团。当X1为-NR13-C(＝O)-或-C(＝O)-NR13-时，X1连键可通过由起始原料中间体(a-1)(其中-X1H为-NHR13)与中间体(a-2)(其中W1为羧基或其活性衍生物)的反应，或反之，由起始原料中间体(a-1)(其中-X1H为羧基或其活性衍生物)与中间体(a-2)(其中W1为基团-NHR13)的反应，形成合适的酰胺键。酰胺键的形成法可依本领域通常已知的方法进行，例如通过活化羧基形成碳酰氯或碳酰溴或通过使用合适的偶合剂进行。当X1为-X2-C1-4链烷二基-时，使中间体(a-1)(其中-X1H为-X2H)与中间体(a-2)(其中W1为-C1-4链烷二基-W2，其中W2为合适的离去基团)反应。或当X1为-C1-4链烷二基-X2-时，由中间体(a-1)(其中-X1H为-C1-4链烷二基-W2，其中W2为合适的离去基团)与中间体(a-2)(其中W1为-X2H)反应。不为杂原子的X2连键(即X2为-C(＝O)-、-CHOH-)可以以类似用于连键X1的方法制备。在X1为-NR5-的情况下，(a-1)与试剂(a-2)的反应典型地在中性条件下，或优选在酸性条件下，通常在升高的温度及搅拌下进行。酸性条件可可通过添加一定量的适合的酸，或通过使用酸性溶剂，例如溶于链烷醇(alkanol)如1-或2-丙醇中的盐酸。上述反应可在合适溶剂的存在下进行。合适的溶剂为例如乙腈，醇例如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二噁烷、丙二醇单甲基醚。优选的溶剂为2-丙醇、含6NHCl的2-丙醇溶液或乙腈，特别是乙腈。可任选存在氢化钠。在X1为-O-的情况下，该反应典型地如下进行。于室温及搅拌下先使中间体(a-1)与氢化物在有机溶剂中反应。然后将溶剂，如；N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基酰胺加至混合物中，然后加入试剂(a-2)。典型地，于升高的温度下，将该反应化合物搅拌过夜，得到化合物(a-3)。具有为氧代基(＝O)的R17取代基的式(a-3)化合物(由结构(a-3-1)代表)可用作起始原料，以获得制备具有R17取代基(其为＝N-R18取代基、其中＝N-R18为如上述定义的＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7)的式(I)化合物。在此反应途径中，于升高的温度下，在碱的存在下，使中间体(a-3-1)与试剂(a-7)(试剂(a-7)具有通式NH3、NH2-R15、NH2-R7、NH2-O-R15、NH2-O-R7，特别是芳基-C1-6烷基-O-NH2)在醇溶剂中反应，产生式(a-8)化合物。同样地，式(a-3-1)化合物可用作起始原料，以获得具有R17取代基(其为＝X取代基，其中＝X为如上述定义的＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15)的式(I)化合物。使中间体(a-3-1)再与试剂(a-4)进行Wittig反应或Wittig-Horner反应。试剂(a-4)为Wittig型试剂，如三苯基磷内鎓盐(phosphoniumylide)或Wittig-Horner型试剂；特别是膦酸盐，如式二(C1-6烷基氧基)-P(＝O)-X4，其中X4为可通过双键(外接双键)连接于所述环的取代基R17。Wittig-Horner型转化法典型地在碱的存在下，优选在强碱存在下，于非质子有机溶剂中，于室温下进行。应使该反应进行充分的时间以便反应完成，通常使反应进行过夜，得到化合物(a-5)。在还原条件下，于醇溶剂中，可使得到的后一化合物再进行反应，得到式(a-6)化合物。两种转化反应均示于下面的反应流程中。化合物(a-3-1)中的氧代基也可在具有R17取代基的环中其它位置，可进行相同类型的衍生化反应，得到(a-8)、(a-5)与(a-6)的局部异构体(topicalisomers)。式(I)化合物也可如下文的反应流程中所述制备。使式(a-1)试剂与式(a-9)的嘧啶-或三嗪衍生物反应，其中取代基具有本文所指定的意义，且W1为合适的离去基团、如卤代基、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酰基等，得到中间体(a-10)。此反应可类似上述(a-1)与(a-2)的反应进行，特别是对连键-X1-的各种可能的反应。必要时，不参与此反应的W1基团可被离去基团前体(如OH官能团)置换，OH官能团在反应过程的特定步骤中被转化为离去基团、例如通过将OH基团转化形成卤素基团，或通过使它与合适的试剂如POCl3、甲苯磺酰氯等反应。终产物(I)可由此起始原料(a-10)与氨基取代的芳族化合物(a-11)进行芳基化类型的反应。适合(a-1)与(a-9)及(a-10)与(a-11)的反应的反应溶剂为醚例如1，4-二噁烷、THF、醇类、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、丙二醇单甲基醚、非质子溶剂如乙腈、DMF、DMA、1-甲基-2-吡咯烷酮等。如果必要，可加入碱，适合此反应的碱为例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。其中-b1-b2-b3-为-CH2-CH＝CH-(b-5)的式(I)化合物也可如下面的流程所示，由式(a-12)茚满衍生物作为起始原料制备。采用类似于如上所概述的Wittig或Wittig-Horner型反应，将茚满衍生物(a-12)转化为(a-13)。(a-12)向(a-13)的转化可类似于如前(a-3-1)形成(a-5)的反应中所述进行。选择W1与HX1以形成X1连接部分。随后使产物(a-13)与试剂(a-2)偶合。优选W1为合适的离去基团且X1为杂原子。此反应可采用如对(a-1)与(a-2)的反应中所述类似的方法进行。X4具有如在上文(a-5)和(a-6)的制备中所述的定义。在此偶合反应中，可得到两种终产物，一种为化合物(a-14)，而另一种为(a-14)的异构体，其中X4通过外接双键连接。其中-b1-b2-b3-为-CH2-CH＝CH-(b-5)的式(I)化合物也可如下面的流程所示，由式(a-16)茚满衍生物作为起始原料制备。此这种备选的途径中，使中间体(a-15)与合适的卤化剂，例如与磷酰氯反应，得到式(a-16)化合物，其中X5为卤代基。此反应典型地在升高的温度下进行过夜。中间体(a-15)也可与溴衍生物如PBr5反应。其中Z为N的式(I)化合物(三嗪)也可按照例如在EP-A-834507中所述的形成三嗪的缩合反应制备。按照本领域已知的方法，其中基团Q为NR9R10的式(1)三嗪衍生物制法可通过使其中Q为卤代基，特别是Q为氯代基或溴代基的式(I)三嗪化合物与胺H-NR9R10反应来制备。在这种制备及下面的制备中，可自反应介质中分离出反应产物，且如果必要，再按照本领域普遍已知的方法，例如萃取、结晶、蒸馏、研磨和层析纯化。按照本领域已知的基团转化反应，还可通过使式(I)化合物之间相互转化而制备另外的式(I)化合物。式(I)化合物可按照本领域已知的用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)起始原料与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或经卤代基取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸例如过氧乙酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂为例如水、低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，及这样的溶剂的混合物。例如，其中R3包含氢基的式(I)化合物可通过与HCOOH在合适酸如盐酸的存在下反应，转化为其中R3包含氨基羰基的式(I)化合物。在氯化铵和N，N-二甲基乙酰胺的存在下，其中R3包含氢基的式(I)化合物也可通过与叠氮化钠反应，进一步转化为其中R3包含四唑基的式(I)化合物。在合适脱水剂的存在下，其中R3包含氨基羰基的式(I)化合物可转化为其中R3包含氰基的式(I)化合物。所述脱水可根据本领域技术人员熟知的方法，如在“ComprehensiveOrganicTransformations.Aguidetofunctionalgrouppreparations”，RichardC.Larock，JohnWileyandsons，Inc，1999，1983-1985页中公开的方法进行，该文献通过引用结合到本文中。该文献中列出多种不同的合适的试剂，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PHSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、聚磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂戊环(dioxaphospholane)、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂戊环、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl.AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl·AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、LiAlH4等。所述文献中列出的所有试剂通过引用结合到本文中。在合适的还原剂如H2存在下，在合适的催化剂如钯/活性碳的存在下，在合适的溶剂如醇(例如甲醇)的存在下，其中R3包含C2-6链烯基的式(I)化合物可经还原转化为其中R3包含C1-6烷基的式(I)化合物。在合适的溶剂如2-丙酮的存在下，其中R3代表CH(OH)-R16的式(I)化合物可通过与Jones’s试剂的反应，转化为其中R3代表C(＝O)-R16的式(I)化合物。其中R3代表C(＝O)-CH2-R16a(其中R16a代表氰基或氨基羰基)的式(I)化合物可与POCl3反应，转化为式(I)中R3代表C(CI)＝CH-R16a的化合物。在合适的碱如氢氧化钠，及合适的溶剂如乙醇等的存在下，其中R3代表由甲酰基取代的单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环的式(I)化合物可与NH2OR8反应而转化为其中R3代表由CH(＝N-O-R8)取代的单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环的式(I)化合物。其中R3代表代表由CH(＝N-O-R8)取代的单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环的式(I)化合物可与碳化二亚胺，在合适的溶剂的存在下如，例如四氢呋喃的存在下反应，转化为其中R3代表由CN取代的单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环的饱和、部分饱和或芳族杂环的式(I)化合物。在合适的还原剂如H2的存在下，在合适的催化剂如阮内镍的存在下，及在合适的溶剂如醇，例如甲醇的存在下，其中R4代表硝基的式(I)化合物可以转化为其中R4代表氨基的式(I)化合物。在合适的碱如氢化钠，及在合适的溶剂如四氢呋喃的存在下，其中R1为氢的式(I)化合物可通过与合适的烷化剂如碘-C1-6烷基的反应，转化为其中R1为C1-6烷基的式(I)化合物。本发明中有些式(I)化合物及中间体可能包含不对称碳原子。所述化合物与所述中间体的纯立体化学异构形式可利用本领域已知的方法制备。例如非对映异构体可通过物理方法，如选择性结晶或层析技术，例如逆流分布法、液相层析等方法分离。对映异构体的制法通过先用合适的拆分剂如手性酸将消旋混合物转化为非对映体的盐或化合物的混合物；然后通过例如选择性结晶或层析技术，例如液相层析等方法，物理分离所述非对映体的盐或化合物的混合物；最后，将所述非对映体的盐或化合物的混合物转化成相应的对映体。纯立体化学异构形式也可由合适的中间体与起始原料的纯立体化学异构形式制得，前提是涉及的反应为立体专一性反应。分离式(I)化合物与中间体的对映体形式的一种备选方法涉及液相层析法，特别是采用手性固定相的液体层析法。有些中间体和起始原料为已知化合物，可以从商业购得或可按照本领域已知的方法制备或有些式(I)化合物或所说明的中间体可按照WO99/50250与WO00/27825中描述的方法制备。式(a-2)中间体可通过使式(b-1)的中间体与式(b-2)离去基团引入剂(其中W1代表离去基团和R代表离去基团引入剂的其余部分如例如POCl3)反应来制备。上述反应中的合适的离去基团为例如卤代基、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。优选W1为卤代基、更优选为碘或溴。上述反应中的合适的碱为例如乙酸钠、乙酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。上述反应中的合适的溶剂为例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体，例如[bimim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。具有碳-碳双键的式(I)化合物可使用催化性氢化方法还原为相应的具有单键的化合物。在这些方法中，可使用贵金属催化剂。有吸引力的重要的催化剂为Pd。钯(Pd)催化剂可为均相的Pd催化剂，例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、双(二亚苄基丙酮)钯、硫代甲基苯基戊二酰胺钯金属环(palladiumthiomethylphenylglutaramidemetallacycle)等或不均相的Pd催化剂，如钯/活性碳、钯/金属氧化物、钯/沸石。优选钯催化剂为不均相的Pd催化剂，更优选为钯/活性碳(Pd/C)。Pd/C为可回收的催化剂，其稳定且相对便宜。它可以容易地从反应混合物中分离(过滤)，由此降低了终产物中残留微量Pd的危险。使用Pd/C也避免了对配体的需要，例如膦配体，其价格昂贵、有毒且会成为所合成产物的杂质。按照上述方法制备的式(I)化合物可被合成为立体异构形式的混合物，特别是为对映体的外消旋混合物，其可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。外消旋的式(I)化合物可通过与合适的手性酸反应，转化为相应的非对映体的盐形式。然后通过选择性结晶或分级结晶并用碱从中释出对映体，分离所述非对映体的盐形式。分离式(I)化合物的对映体形式的一种备选方法包括使用手性固相的液相层析法。所述纯立体化学异构形式也可衍生自合适的起始原料的相应的纯立体化学异构形式，条件是该反应为立体专一性反应。优选地，如果需要立体异构体，所述化合物可通过制备的立体专一性方法合成。这种方法采用纯对映异构形式的起始原料较为有利。本领域技术人员应该理解，在上述方法中，中间体化合物的官能团可能需要利用保护基团进行保护。需要保护的官能团包括羟基、氨基与羧酸。适用于羟基的保护基团包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。适用于氨基的保护基团包括叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。适用于羧酸的保护基团包括C1-6烷基或苄基酯类。官能团的保护及去保护可在反应步骤之前或之后进行。保护基团的使用详细描述于“有机化学的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicchemistry)”，JWFMcOmie编辑，Plenum出版社(1973)，和“有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupinOrganicSynthesis)”，第2版，TWGreen&PGMWutz，WileyInterscience(1991)。式(I)化合物表现出抗逆转录病毒的特性(抑制逆转录酶的特性)，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，该病毒是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原因子。HIV病毒优先地感染并破坏人类T-4细胞，或者改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调作用。结果是感染病人的T-4细胞数进行性下降，而且行为异常。因此，免疫防御系统不能够抵御感染和新生物而HIV感染的患者通常因为机会性感染例如肺炎或因为癌症而死亡。其它与HIV感染相关的疾病包括血小板减少症、卡波济氏肉瘤和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆和进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍等症状。此外HIV感染还与外周神经病变、进行性全身性淋巴结病(PGL)和AIDS-相关复征相关(ARC)。本发明化合物也对(多重)耐药性HIV株显示出活性，特别是(多重)耐药性HIV-1株，更特别是，本发明化合物对本领域已知的一种或多种非核苷逆转录酶抑制剂已获得耐药性的HIV株，特别是HIV-1株显示出活性。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂为那些不同于本发明化合物的非核苷逆转录酶抑制剂，特别是商品化的非核苷逆转录酶抑制剂。本发明化合物也具有对人类a-1酸醣蛋白的很低的结合亲和力甚或没有亲和力；人类α-1酸醣蛋白不会或仅仅微弱地影响本发明化合物的抗HIV活性。由于式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及其立体化学异构形式具有抗逆病毒特性，特别是它们的抗-HIV特性，尤其是其抗-HIV-1活性，因此它们用于治疗感染HIV的个体及用于预防此类感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗感染病毒的恒温动物，所述病毒的存在则受酶逆转录酶的介导或依赖于逆转录酶。可用本发明化合物预防或治疗的病症，特别是与HIV与其它病原性逆转录病毒有关的病症包括AIDS、AIDS-相关复症(ARC)、进行性全身淋巴结病(PGL)以及由逆转录病毒引起的慢性中枢神经系统疾病，例如HIV介导的痴呆症和多发性硬化。因此，本发明化合物或其任何亚组可用作对抗上述病症的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括给予感染HIV的患者有效对抗与HIV及其它病原性逆转录病毒，特别是HIV-1有关的病症的用量。特别是，式(I)化合物可用于制备治疗或预防HIV感染的药物。就式(I)化合物的用途而言，提供一种治疗罹患病毒性感染，特别是HIV感染的恒温动物(包括人)的方法，或提供一种预防恒温动物(包括人)患上病毒性感染，特别是HIV感染的方法。所述方法包括给予，优选口服给予恒温动物(包括人)有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐、季铵或可能的立体异构形式。另一方面，本发明也提供药用组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。另一方面，提供一种制备本文描述的药用组合物的方法，该方法包括使式(I)化合物与药学上可接受的载体或稀释剂混合。本发明化合物或其任何亚组可配制成用于给药用的不同药物形式。合适的组合物可涉及常用于于全身给药的所有组合物。为制备本发明的药用组合物，可使作为活性成分的有效量的特定化合物，任选以加成盐形式，与药学上可接受的载体紧密混合，该载体可随所需给药的制剂形式采用多种不同的形式。这些药用组合物为适合用于特别是经口、直肠、经皮或经胃肠外注射的单位剂型。例如，制成口服剂型组合时，可使用任何常用的药用介质，例如在用于口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下，可使用例如水、二醇类、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可使用固态载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊易于给药，因此代表最有利的口服单位剂型，在重要的情况下，明显地使用固态药用载体。对于胃肠外组合物而言，所述载体通常包括无菌水，至少占绝大部分，但也可包含其它成分，例如有助于溶解的成分。例如可制备注射液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用悬浮液，在这种情况下，可使用合适的液态载体、悬浮剂等。也包括临用前才转换成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，所述载体任选包含渗透加强剂及/或合适的湿润剂，任选与任何特性的少量合适的添加剂组合，所述添加剂对皮肤不引起显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的给药和/或可能有助于制备所需组合物。这些组合物可按照多种方法给药，例如作为透皮贴剂、滴剂(spoton)或软膏剂。本发明化合物也可利用本领域用于吸入或吹入给药的方法和制剂，通过吸入或吹入给药。因此，通常本发明化合物可以以溶液、悬浮液或干粉的形式给药至肺中。任何开发用于经口或鼻吸入或吹入传递的溶液、悬浮液或干粉系统均适用于本发明化合物的给予。为有助于式(I)化合物的溶解，适当的成分，例如环糊精，可以被包含在组合物中。适合的环糊精是α-、β-、γ-环糊精或醚类及其混合醚，其中一个或多个环糊精的脱水葡萄糖单位的羟基基团被C1-6烷基，尤其是被甲基、乙基或异丙基取代，如无规甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，尤其是乙酰基。作为络合剂和/或增溶剂的尤其值得注意的是β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。混合醚这一术语表示至少有两个环糊精羟基基团被不同的基团醚化(例如羟丙基和羟乙基)的环糊精衍生物。平均摩尔取代(M.S.)被用于的每摩尔脱水葡萄糖的烷氧基单位的平均摩尔数量的量度。平均取代度(D.S.)指每脱水葡萄糖单位上被取代的羟基的平均数量。可以通过各种分析技术例如核磁共振(NMR)、质谱分析法(MS)和红外光谱(IR)确定M.S.和D.S.值。对于一个给定的环糊精衍生物可能因所使用的技术不同而获得微小差异的不同数值。优选地，在用质谱分析法测定时，M.S.的范围从0.125到10而D.S.的范围从0.125到3。其它适合经口或直肠给药的组合物包括由包含式(I)化合物及一种或多种合适的药学上可接受的水溶性聚合物的固体匀散液所组成的颗粒剂。下文中使用的“固体分散体”这一术语定义为一种固体状态(不是液体或气体状态)系统，该系统包含至少两个成分，例如式(I)化合物和水溶性聚合物，其中一个组分或多或少均匀地分散于其它的一个或多个组分(包括本领域熟知的其它药学上可接受的配方剂，例如可塑剂、防腐剂等)中。当所述组分的分散体是这样一个系统，该系统的各处在化学和物理上都是均匀或同质或该系统由一个如在热力学中定义的相组成时，这样一个固体分散体就称为“固体溶液”。固体溶液优选是物理系统，因为其中的组分通常很容易对它们所要作用的器官产生生物有效性。所述固体溶液接触到一种液体介质例如胃肠液时，可以容易地形成液体溶液这一现象可以说明这个优点。容易溶解至少可部分地归因于这样一个事实，即固体溶液组分溶解所需要的能量小于结晶或微结晶固相组分溶解所需要的能量。“固体分散体”这一术语还包含那些同质性小于固体溶液的分散体。这些分散体各处在化学和物理上是不均匀的或者包含一个以上的相。例如，“固体分散体”这一术语还涉及一个系统，该系统有这样的区域或小范围，其中的非结晶、微晶或结晶的式(I)化合物，或者非结晶、微晶或结晶水溶性聚合物，或者两者，或多或少均匀地分散在包含水溶性聚合物，或式(I)化合物的另一相中，或分散在包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固体溶液中。所述区域是指固体分散体中由一些物理特性、小尺寸且均匀地和随机地分布在整个固体分散体中的明显区别开的范围。制备固体分散体有多种技术，包括熔化-挤压、喷雾-干燥和溶液-蒸发。溶解-脱水过程包括以下步骤；a)任选在高温下，将式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在适合的溶剂中；b)任选在真空下，加热a)所获得的溶液，直到溶剂被蒸发掉为止。也可以将溶液倾泻至一个大平面上形成一个薄膜从而蒸发溶剂。在喷雾-干燥技术中，两个组分都溶解在适合的溶剂中，然后将得到的溶液通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾，在高温下将喷雾产生的微滴中的溶剂蒸发。制备固体分散体的优选技术是熔化-挤压方法，包括以下步骤a)将式(I)化合物和适合的水溶性聚合物混合b)将如此获得的混合物与任选添加剂混合；c)将由此获得的混合物加热和调配(compounding)直到获得一种同质的熔化物；d)将如此获得的熔化物压迫通过一个或多个喷嘴；然后e)将熔化物冷却直到其凝固。“熔化”和“熔化的”这两个术语应该从广义上来解释。这些术语不仅表示从固体状态向液体状态的转化，还可以表示从固体状态向玻璃状态或橡胶状态的转变，而其中对于混合物的一个组分来说，也可能是指或多或少均质地嵌入其它组分中。特殊的例子是，一个组分熔化后，其它的组分溶解在熔化液中由此形成一个溶液，经冷却后可以形成一个具有有利的溶解特性的固体溶液。制备如上所述的固体分散体之后，获得的产物可以被任选碾磨和过筛。固体分散体产物可以被碾磨或磨碎为具有小于600μm、优选小于400μm而最优选小于125μm的粒径的颗粒。然后可以将如上所述制备的颗粒通过传统技术配制为药物剂型如片剂和胶囊。应该理解，本领域技术人员能够优化如上所述的固体分散体制备技术的参数，例如最适合的溶剂、工作温度、使用仪器的种类、喷雾-干燥的频率、熔化-挤压的生产量。颗粒中的水溶性聚合物是具有表观粘度的聚合物，20℃下溶解在2％(w/v)含水溶液中时，表观粘度为1到5000mPa.s，优选为1到700mPa.s，最优选为1到100mPa.s。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、壳多糖衍生物、二糖、寡糖和多糖例如海藻糖、海藻酸或碱金属和它的铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸和它的盐类、聚甲基丙烯酸和它的盐类、异丁烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、乙烯乙酸酯和聚乙烯吡咯酮的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯酮的组合、聚烯化氧和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。正如在WO97/18839中所公开的，还有一个或多个环糊精可以被用作水溶性聚合物制备上文提及的颗粒。所述环糊精包括本专业已知的药学上可接受的未被取代和被取代的环糊精，特别是α、β或γ环糊精或者它们药学上可接受的衍生物。能用于制备上文描述的颗粒的被取代的环糊精包括美国专利3,459,731所描述的聚醚。进一步被取代的环糊精是一个或多个环糊精羟基基团上的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚类或这些醚类的混合物。特别是这样的被取代的环糊精，它们是一个或多个环糊精羟基基团的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的醚类，或更尤其是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚类。有特殊作用的是β-环糊精醚类例如M.Nogradi(1984)在DrugsoftheFuture(未来药物)第9卷，第8期，577-578页中描述的二甲基-β-环糊精，和聚醚例如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精的实例。这样的烷基醚可以是具有大约0.125到3，例如大约0.3到2的一定程度取代基的甲基醚。这样的羟丙基环糊精可以从β-环糊精和氧化丙烯的反应中形成，且可能具有大约为0.125到10，例如大约0.3到3的MS值。另一类被取代的环糊精是磺丁基环糊精。式(I)化合物与水溶性聚合物的比率可能相差很大，例如有可能应用的比率为1/100到100/1。式(I)化合物与环糊精的重要的比率范围大约从1/10到10/1。更重要的比率范围是大约从1/5到5/1。式(I)化合物也可方便地配制成纳米粒子形式，其表面上可吸附足量的表面修饰剂，以维持有效的平均粒度在1000纳米以下。相信有用的表面修饰剂包括那些可物理性吸附在式(I)化合物表面，但不会与所述化合物化学性结合的表面修饰剂。合适的表面修饰剂可优选选自已知的有机和无机药用赋形剂。此类赋形剂包括多种不同的聚合物、低分子量寡聚物、天然产物与界面活性剂。优选的表面修饰剂包括非离子型与阴离子性表面活性剂。另一种配制式(I)化合物的重要方法涉及药用组合物，其中式(I)化合物混合在亲水性聚合物中，将此混合物涂覆在许多小珠上形成包衣薄膜，由而得到可方便地配制且适合制备口服给予的药物剂型的组合物。所述小珠包含中心圆形或球形核心、亲水性聚合物的包衣薄膜和式(I)化合物及任选的密封包衣层。适合用作小珠核心的材料有很多种，条件是所述材料为药学上可接受的且具有合适的大小及坚实度。此类材料的实例为聚合物、无机物质、有机物质和糖及其衍生物。上述药物组合特别适于配制为容易给药且剂量均一的单位剂型。本文所采用的单位剂型是指适合为单位剂量的物理性分离单位，各单位包含经计算可产生所需治疗作用的预定量的与所需药用载体混合的活性成分。这些单位剂型的实例为片剂(包括划痕的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、袋装散剂、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等，及其分隔的多个剂量组合(segregatedmuotiples)。本领域技术人员在治疗HIV-感染时，可由本文所提出的试验结果决定有效的日剂量。一般而言，有效的日剂量为0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg至10mg/kg体重。在一天内，按照合适的间隔，将所需的给药剂量作为2、3、4次或更多个亚剂量给予可能是适宜的。所述亚剂量可配制为单位剂型，例如每单位剂型含1至1000mg，特别是5至200mg活性成分。精确的给药剂量和频率取决于所使用的具体式(I)化合物、待治疗的具体病症、所治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重及一般身体状况，及患者可能服用的其它药物，这些都是本领域技术人员熟知的。此外，显而易见，根据所治疗患者的反应和/或根据开出本发明化合物处方的医师的评估，可降低或提高所述有效日剂量。因此，上述有效日剂量剂量仅为指导性的，并无意以任何程度限制本发明的范围或应用。本发明的式(I)化合物可以单独使用或与其它治疗剂，如用于治疗病毒性感染的抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗联合使用。它们也可以单独使用或与其它用于预防病毒性感染的预防药物联合使用。本发明化合物可用于疫苗中及用于长期保护个体对抗病毒性感染的方法中。本发明化合物可单独或与其它本发明化合物一起或与其它抗病毒剂一起，按照疫苗中常规使用逆转录酶抑制剂一致的方式用于疫苗中。因此本发化合物可以与疫苗中常规使用的药学上可接受的辅剂组合，在延长的时间段内给予预防有效量以保护个体对抗HIV感染。此外，抗逆转录病毒化合物和本发明化合物的组合可用作药物。因此，本发明也涉及一种产品，其包含(a)本发明化合物，和(b)另一种抗逆转录病毒化合物，可作为供同时、分开或顺序使用的组合制剂，以用于预防或治疗逆转录病毒性感染；特别是，用于治疗具多重耐药性逆转录病毒的感染。因此，对了对抗、预防或治疗HIV感染，或和HIV感染有关的感染和疾病，如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关复症(ARC)时，本发明的化合物可以与以下药物联合以共同给药例如结合抑制剂例如硫酸葡聚糖、苏拉明(Suramine)、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂例如T20、T1249、RPR103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋、D-肽ADS-J1；共同受体结合抑制剂如AMD3100、AMD3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制剂例如膦甲酸和前药；核苷RTIs例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韦、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齐夫定、DPC817；核苷酸RTIs例如PMEA、PMPA(替诺福韦)；NNRTIs例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-ClTIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、TMC-125、calanolideA(红厚壳素植物提取物)、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAseH抑制剂例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制剂例如L708906、L731988、s-1360；蛋白酶抑制剂例如氨普奈韦和前药GW908(膦沙那韦)、利托那韦、nelfinavir、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS186316、atazanavir、DPC681、DPC684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖基化抑制剂例如栗精胺、脱氧吉瑞霉素；侵入抑制剂(entryinhibitors)CGP64222。通过将本发明的化合物和其它作用于病毒生存周期中不同事件的抗病毒药联合给药可增强这些化合物的治疗作用。因为所述组合的每个组分作用于HIV复制的不同位点，所以上文描述的联合疗法可以在抑制HIV复制上产生协同作用。和将所述药物作为单一疗法给药相比，使用这种组合可以减少为了达到预期的预防效果所需的给定的常规抗逆转录病毒药的给药剂量。这些组合可降低或消除传统的单一抗逆转录病毒疗法的副作用，同时不会干扰所述药物的抗病毒活性。这些组合可降低对单一药物疗法产生耐药性的可能性，同时将任何相关的毒性减少至最低。这些组合也可提高常规药物的效力，而不增加相关的毒性。本发明化合物也可和免疫调节剂联合给药，例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干扰素抗体、干扰素α、白介素2、甲硫氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等；抗生素例如异硫代羟乙磺酸五脒(pentamidineisethiorate)等胆碱能药物例如他克林；利伐斯的明、多奈哌齐、加兰他敏等；NMDA通道阻断剂，例如美卢君，以预防或对抗和HIV感染有关的感染和疾病或所述疾病的症状，如AIDS和ARC，例如痴呆。式(I)化合物也可和另一种式(I)化合物组合。虽然本发明着重于本发明化合物在预防或治疗HIV感染中的用途，但本发明化合物也可用作其它病毒的抑制剂，这依赖所述病毒生命周期必要事件中所涉及的类似逆转录酶而定。实施例下列实施例旨在说明本发明。下文中，“DMF”的定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”的定义为二异丙基醚，”THF”的定义为四氢呋喃，“DMSO”的定义为二甲亚砜，”EtOAc”的定义为乙酸乙酯，”pyr”的定义为吡啶。反应流程1实施例1.中间体1b的制备将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(0.025mol)分批加入到5-羟基-1-茚满酮1a(0.022mol)的乙腈(60ml)混合物中。将该混合物搅拌及回流过夜。加水，用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残留物(6g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液环己烷/EtOAc60/40；15-40μm)。收集两份流分，蒸发，得到2.2gF1和1.3g起始原料。使F1自二异丙基醚中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.9g中间体1b(22％)(熔点212℃)实施例2将氢化钠(60％含于油中)(0.0054mol)加至1b(0.0049mol)的1，4-二噁烷(10ml)混合物中。搅拌混合物10分钟。加入1-甲基吡咯烷酮(10ml)。搅拌混合物10分钟。加入中间体I-1(0.0049mol)。将该混合物于140℃下搅拌过夜。加水。用二氯甲烷萃取混合物。有机层经10％碳酸钾洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和蒸发溶剂。得到1.6可残留物。此流分自CH3CN中结晶。滤出沉淀，干燥。得到0.46g化合物1(29％)。熔点＞260℃。(MH+)(388)流程2实施例3将5-氨基-茚满-1-酮(0.0003mol)和中间体I-1(0.0003mol)在3NHCl(2ml)中的混合物搅拌并回流2小时。滤出沉淀，用水和二异丙基醚洗涤并干燥。此过程得到0.06g(52％)。使该流分自乙腈/二异丙基醚中结晶。滤出沉淀，干燥得到0.035g中间体2b(30％)(熔点＞260℃)实施例4.化合物2.1的制备将中间体2b(0.0012mol)在POCl3(1ml)中的混合物搅拌并回流过夜。蒸发溶剂至干。使残留物溶于10％碳酸钾中。用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，干燥(硫酸镁)、过滤和蒸发。残留物(0.73g)经Kromasil柱层析法纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇99/1；5μm)。收集两分流分，蒸发溶剂，得到0.08gF1(17％)和0.14gF2(33％)。使F1自乙腈/二异丙基醚中结晶。滤出沉淀，干燥。得到化合物2.1，0.038g(熔点＞270℃)；(MH+)370)。实施例5-8其它茚取代的2，6-二氨基嘧啶的合成实施例5.中间体3b的制备于-40℃下，将发烟硝酸(0.362mol)加入到5-氯-1-茚满酮(中间体3a，26.7mmol)中。于-40℃下搅拌混合物2小时。然后倒至冰上，以二氯甲烷萃取。分离有机层，以盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液环己烷/AcOEt65/35；15-40μm)。收集纯流分，蒸发溶剂，得到4.15g中间体3b(73％)。(熔点129℃)实施例6.中间体3c的制备在Parr氢化器中。将0.5g阮内镍加至中间体3b(8.60mmol)在THF和MeOH(6/1)的混合物中的溶液中。反应瓶经氮气吹洗，置于氢气氛(3巴)下。于室温下搅拌混合物1小时，经硅藻土过滤，蒸发至干，得到1.50g中间体3c(96％)。(熔点214℃)实施例7.中间体3d(E/Z＝89/11)的制备于0℃下，将叔丁醇钾(56.4mmol)分批加入至膦酸氰基甲基酯(56.4mmol)的THF溶液中。于15℃下搅拌混合物15分钟。然后于0℃滴加中间体3c(14.1mmol)的THF溶液。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，倾入水中，用3M盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用10％碳酸钾溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析法纯化(洗脱液二氯甲烷；35-70μm)。收集纯流分，蒸发溶剂，得到188g中间体3d(65％)。(熔点196℃)实施例8.化合物1.9和3e(Z100％)的制备共同研磨中间体3d和I-1，使用加热枪熔化。使残留物溶于90/10二氯甲烷和甲醇混合物(含10％碳酸钾溶液)中。分离有机层，以盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析化(洗脱液二氯甲烷/AcOEt85/15；15-40μm)。收集两个流分，蒸发，得到0.126g异构体3e(13％)和0.104g化合物1.9(11％)。各流分分别自乙腈中再结晶，得到异构体3e(熔点248-249℃)和化合物1.9(熔点＞250℃)。实施例9-112-氨基-4-苯并呋喃取代的嘧啶的合成实施例9.化合物3.61的制备将氢化钠(60％在油中)(0.0134mol)加入到1a(0.0122mol)的1，4-二噁烷(20ml)的混合物中。搅拌混合物10分钟。加入1-甲基吡咯烷酮(20ml)，搅拌10分钟。将试剂I-1(0.0122mol)加至混合物中，于140℃下搅拌混合物过夜。将水加至混合物中，然后用二氯甲烷/甲醇萃取混合物，有机层经10％碳酸钾洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，最后蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷/甲醇99/1；15-40μm)。收集两份流分，蒸发。两份流分分别得到0.271gF1(6％)，0.74gF2(第二产物)。使0.1gF1自二异丙基醚/乙腈中结晶。滤出沉淀并干燥。所述合成过程的总产量为0.034g化合物3.61。(熔点253℃，(MH+)359)实施例10.化合物3.62的制备将氢化钠(60％在油中)(0.027mol)加至1b(0.027mol)的1，4-二噁烷(40ml)溶液中。于室温下搅拌混合物15分钟。加入1-甲基吡咯烷酮(30ml)，搅拌混合物10分钟。然后加入试剂I-1(0.027mol)。将该混合物于140℃下搅拌过夜。倒至水中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，经硫酸镁干燥，然后过滤，蒸发溶剂。残留物(9g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液环己烷/EtOAc70/30；20-45μm)。收集两份流分，蒸发溶剂。得到0.6g(9％)。使包含化合物3.62的流分自甲醇中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.044g化合物3.62。(熔点＞260℃；(MH+)；345)式3.63至3.65的化合物是按照实施例9和10的方法制备。实施例11.化合物3.1的制备于5℃、氮气流下，将氢化钠(60％在油中)(0.0008mol)加至氰基甲基膦酸二乙酯(0.0008mol)的THF(13ml)的混合物中。搅拌混合物。加入化合物3.61(0.0005mol)。于室温下搅拌混合物过夜，倒至水中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥(硫酸镁)、过滤并蒸发。残留物(0.23g)经硅胶柱层析法纯化(洗脱液二氯甲烷100；15-40μm)。收集含化合物3.1的流分，蒸发(得到0.1g)。使此流分自二异丙基醚/乙腈中结晶。滤出沉淀，干燥，得到0.058g化合物3.1(26％)。(熔点226℃；(MH+)382)实施例12.化合物3.2的制备于5℃、氮气流下，将叔丁醇钾(0.0013mol)加入到氰基甲基膦酸二乙酯(0.0013mol)的THF(5ml)溶液中。于室温下搅拌混合物1小时。加入化合物3.62(0.0008mol)的THF(5ml)混合物。于室温下搅拌混合物1小时，加水后，用二氯甲烷萃取。分离有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发(得到0.3g(93％))。将化合物3.2的流分自甲醇/二氯甲烷中结晶。滤出沉淀及干燥。得到0.045g化合物3.2(14％)。(熔点227℃；(MH+)368)式3.3-3.6和3.19-3.20的化合物按照上述实施例11或12的流程制备。化合物4.8-4.11的合成法实施例13中间体4b-1的制备使化合物4a(12.2mmol)和4-吡啶甲醛(13.4mmol)于乙醇中混合。加入氢氧化钾(97.6mmol)，于50℃下搅拌反应混合物2小时。滤出沉淀，使母液蒸发至干。使沉淀和蒸发的残留物溶于水中，以3M盐酸酸化。滤出沉淀并干燥。得到2.59g(84％)中间体4b-1(熔点＞260℃)实施例14化合物4.8-4.11的制备化合物4.8、4.9、4.10和4.11是按照实施例2所述方法，但改用中间体4b作为起始原料合成的。下表所列化合物可按照上述实施例或其明显的等价物的方法制备。表1表2表3<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="481">NoX1R17aR4R3YQR17b3.44NHHCH3HHCH3CH(CH3)-CN3.45NHHCH3ClHCH3CH2-CN3.46NHHCH3ClHCH3CH(CH3)-CN3.47OHCH3HBrHCH2-CN3.48OHHHBrHCH2-CN3.49OHHHBrHCH(CH3)-CN3.50OHCH3HBrHCH(CH3)-CN3.51OHCH3ClBrHCH2-CN3.52OHCH3ClBrHCH(CH3)-CN3.53NHHCH3HBrHCH2-CN3.54NHHHHBrHCH2-CN3.55NHHHHBrHCH(CH3)-CN3.56NHHCH3HBrHCH(CH3)-CN3.57NHHCH3ClBrHCH2-CN3.58NHHCH3ClBrHCH(CH3)-CN3.59OHHCH3HHCH(CH3)CN3.60OHCH3CH3HHCH(CH3)CN</table></tables>表4<tablesid="table6"num="006"><tablewidth="283">No.R17R4R34.1-H-CH3-H4.2-H-H-H4.3-H-CH3-Cl4.4-CH3-CH3-H4.5-CH3-H-H4.6H-CH3-CH34.7-CH3-CH3-CH34.8＝CH-C6H5-CH3H4.9＝CH-(2-吡啶基)-CH3H4.10＝CH-(3-吡啶基)-CH3H4.11＝CH-(4-吡啶基)-CH3H</table></tables>表5表6表7表8表9表10表11表12制剂实施例胶囊使活性成分，即式(I)化合物，溶于有机溶剂如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选乙醇和二氯甲烷的混合物。可使聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，典型为5mPa.s，溶于有机溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。合适时，可使聚合物溶于乙醇中。可以将聚合物和化合物溶液混合，随后喷雾干燥。化合物/聚合物的比例可选择在1/1至1/6之间。中间范围可在1/1.5至1/3之间。合适的比例可以为1/6。然后可将喷雾干燥的粉末(固体分散体)填入胶囊中，供给药用。一粒胶囊中药物含量可在50至100mg的范围内，按照所使用的胶囊大小而定。膜衣片剂片芯的制备可将100g活性成分式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物均匀混合，此后使用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮的约200ml水溶液湿化。可过筛湿粉末混合物，干燥，再过筛。然后加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。全部均匀混合并压制成片剂，得到各含10mg活性成分的10000粒片剂。包衣向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中加入5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1，2，3-丙烷三醇。熔化10g聚乙二醇，使其溶于75ml二氯甲烷中。将后一溶液加至前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩色素悬浮液，全部均质化。在包衣设备中用所得混合物对片芯包衣。抗病毒分析法采用细胞分析法检测本发明化合物的抗病毒活性。所述分析法证实这些化合物对野生型实验室HIV株(HIV-1株LAI)具有强力的抗HIV活性。细胞分析法按照下列程序进行。细胞分析实验方法在不同浓度的抑制剂的存在下，使感染HIV-或伪感染的MT4细胞培养5天。培养期结束时，所有感染HIV的细胞均被没有任何抑制剂的对照培养基中所复制的病毒杀死。细胞活力通过测定MTT的浓度来进行，MTT是一种黄色水溶性四唑鎓染料，仅在活细胞的腺粒体中转化为紫色水不可溶的甲。当所得到的甲晶体经异丙醇溶解时，于540nm下监测溶液的吸光度。所述数值和5天培养期结束后培养物中所残留的活细胞数呈正相关。在感染病毒的细胞上监测化合物的抑制活性，以EC50和EC90表示。这些数值分别代表保护50％和90％细胞免于病毒的致细胞病变效应所需的化合物的量。于伪感染细胞上测定所述化合物的毒性，以CC50表示，其代表细胞的生长受到50％抑制时所需的化合物浓度。选择性指数(SI)(CC50/EC50比例)为抑制剂的抗-HIV活性的选择性指征。若所得结果以例如pEC50或pCC50值表示时，则所述结果分别表示为以EC50或CC50表示的结果的负对数值。抗病毒谱由于耐药性HIV株的出现增加，因此测试本发明化合物对临床上分离的含有数种突变的HIV株的效力。这些突变与对逆转录酶抑制的抗性有关，引起病毒对目前市面上可获得的药物例如AZT和地拉韦啶出现程度不等的表型交叉抗性。表13在野生型HIV及在逆转录酶基因处带有突变的HIV突变株的存在下评价本发明化合物的抗病毒活性，采用细胞分析法评价化合物的活性，其残留活性以pEC50值表示。A栏包含对抗毒株A的pEC50(毒株A在HIV逆转录酶中包含突变100I)，B栏包含对抗毒株B的pEC50(毒株B在HIV逆转录酶中包含突变100I和103N)，C栏包含对抗毒株C的pEC50(毒株C在HIV逆转录酶中包含突变103N)，D栏包含对抗毒株D的pEC50(毒株D在HIV逆转录酶中包含突变181C)，E栏包含对抗毒株E的pEC50(毒株E在HIV逆转录酶中包含突变188L)，F栏包含对抗毒株F的pEC50(毒株F在HIV逆转录酶中包含突变227C)；和G栏包含对抗毒株G的pEC50(毒株G在HIV逆转录酶中包含突变106A和227L)，IIIB栏显示对抗野生型HIV-LAI株的pEC50，ND表示未测定。权利要求1.一种式(I)化合物其N-氧化物，药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；-N＝CH-N＝CH-(a-3)；-N＝CH-CH＝N-(a-4)；-N＝N-CH＝CH-(a-5)；-b1-b2-b3-代表下式的二价基团-O-CH2-CH2-(b-1)；-O-CH＝CH-(b-2)；-S-CH2-CH2-(b-3)；-S-CH＝CH-(b-4)；-CH2-CH＝CH-b(b-5)；n是0、1、2、3或4；在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下，则n也可为5；m是0、1、2、3；q是0，1或2；p是1或2；R1为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；由甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；由C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每个R2独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团其中每个A1独立为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；X2为-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基，R7或-X3-R7；或由一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，以及除了列举的所述取代基外，所述C1-6烷基的两个成对氢原子也可被C2-5链烷二基置换，因而形成螺环；任选由一个或多个取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，所述取代基各自独立选自羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；由一个或多个取代基取代的C2-6链烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；由一个或多个取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；X3为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X2a-、-C1-4链烷二基-X2b-C1-4链烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；其中X2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14或R7；R5为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；由甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；由C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6是C1-4烷基、NR13R14或多卤代C1-4烷基；R7是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环链系统可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)；R8是氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自独立为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；NR13R14；-C(＝O)-NR13R14；-CH(＝NR11)或R7，其中各个上述C1-6烷基可任选且各自独立被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、亚氨基、NR13R14，多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或R9和R10可以结合在一起形成下式的二价或三价基团-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2-(d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-(d-7)R11是氰基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；-C(＝O)-NR13R14；或任选被C1-4烷氧基、氰基、NR13R14或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-4烷基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立为氢、Het、任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；R15是任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R16是R7或任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R17如果存在，则各自独立为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR13R14、任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C1-6烷基；任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C2-6链烯基；任选由一个或多个独立选自氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基的取代基取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键和-b1-b2-b3-部分连接，则R17为＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选由氰基、羟基、卤代基、硝基取代；Q代表氢、C1-6烷基、卤代基、多卤代C1-6烷基、-C(＝O)-NR13R14或-NR9R10；Z是C-Y或N，其中Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR8、-NH-S(＝O)R8、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2、-C(＝O)R8、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R8、-C(＝O)-NH-R8、-C(＝NH)R8，芳基或任选由一个或多个卤原子取代的C2-6链烯基；任选由一个或多个卤原子取代的C2-6炔基；被氰基或被-C(＝O)R8取代的C1-6烷基；芳基是苯基或由1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7。Het是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中所述碳环系或杂环系可各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)。2.一种根据权利要求1的化合物，其中Z为N.3.一种根据权利要求1的化合物，其中Z为C-Y。4.一种根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中-b1-b2-b3-代表下式的二价基团-O-CH2-CH2-(b-1)-O-CH＝CH-(b-2)-S-CH2-CH2-(b-3)-S-CH＝CH-(b-4)。5.一种根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中下列(a)-(V)中一项或多项限制条件是适用的(a)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b)n为0、1、2、3；(c)m为0，1或2；(d)R1为氢；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；(e)每个R2独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选由一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团其中每个A1独立为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；(f)X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；(g)X2为-NR5、-O-；(h)R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-X3-R7；由一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自氰基、R7或-C(＝O)-NR9R10；由一个或多个取代基取代的C2-6链烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10或R7；或由一个或多个取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10或R7；(i)X3为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-或-S-；(j)R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14或R7；(k)R5为氢；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；(l)R6是C1-4烷基、NR13R14或多卤代C1-4烷基；(m)R7是单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n)R8是氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；(o)R9和R10各自独立为氢；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；(p)R13和R14各自独立为氢或C1-6烷基；(q)R15是任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；(r)R17为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR13R14、任选由氰基、-C(＝O)-NR13R14或卤代基取代的C1-6烷基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6链烯基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键与-b1-b2-b3-部分连接，则R17为＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选由氰基、羟基、卤代基、硝基取代；(s)Q代表氢、C1-6烷基或-NR9R10；(t)Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲氧基、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2；或Y为被氰基或被-C(＝O)R8取代的C1-6烷基；(u)芳基是苯基或由1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7。(v)Het是单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中所述碳环系或杂环系可各自任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基。6.一种根据权利要求5的化合物，其中所有(a)-(v)的限制条件都适用。7.一种根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中下列(a’)-(v’)中的一项或多项限制条件是适用的(a’)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b’)n为1或2；(c’)m为1或2；(d’)R1为氢；C1-6烷基；(e’)每个R2独立为羟基、卤代基、任选被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、任选由氰基取代的C2-6链烯基、任选由氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团其中每个A1独立为N、CH或CR6；且不超过两个A1为N；A2为NH、O、S或NR6；(f’)X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4链烷二基、-CHOH-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；(g’)X2为-NR5、-O-；(h’)R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-X3-R7；由一个或多个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自独立选自氰基、R7或-C(＝O)-NR9R10；由一个或多个取代基取代的C2-6链烯基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基或-C(＝O)-NR9R10；或由一个或多个取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自独立选自卤代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10；(i’)X3为-NR5-或-O-；(j’)R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14；(k’)R5为氢；C1-6烷基；(l’)R6是C1-4烷基；(m’)R7是在本说明书中特别提及的任何具体的单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n’)R8是氢或C1-4烷基；(o’)R9和R10各自独立为氢或C1-6烷基；(p’)R13和R14各自独立为氢或C1-6烷基；(q’)R15是任选被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；(r’)R17为氰基、卤代基、羟基、-C(＝O)-NR13R14、任选由氰基、-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6链烯基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键与-b1-b2-b3-部分连接，若此则R17为＝O、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选由氰基取代；(s’)Q代表氢、C1-6烷基或-NR9R10；(t’)Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、NR13R14、多卤代甲氧基、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2；(u’)芳基是苯基或由1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14；(v’)Het是在本说明书中具体提及的单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述杂环系可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基。8.一种根据权利要求7的化合物，其中所有(a’)-(v’)限制条件都适用。9.一种根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中下列(a”)-(v”)中的一项或多项限制条件是适用的(a”)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二价基团-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b”)n为1；(c”)m为1；(d”)R1为氢；甲基；(e”)R2为卤代基、任选由氰基取代的C1-6烷基、任选由氰基取代的C2-6链烯基、任选由氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基；(f”)X1为-NR5-、-O-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-；(h”)R3为氢、卤代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15；由氰基取代的C1-6烷基；由氰基取代的C2-6链烯基；或由氰基取代的C2-6炔基；(j”)R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14、-NR13R14；(k”)R5为氢；C1-6烷基；(m”)R7是在本说明书中特别提及的任何具体的单环或双环、部分饱和或芳族碳环或单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n”)R8是氢或C1-4烷基；(o”)R9和R10为氢；(p”)R13和R14为氢；(q”)R15是任选由氰基取代的C1-6烷基；(r”)R17为氰基、-C(＝O)-NR13R14、任选由氰基、-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6链烯基；任选由氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能时，R17也可通过双键与-b1-b2-b3-部分连接，若此则R17为＝O、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任选由氰基取代；(s”)Q代表氢或-NR9R10；(t”)Y代表氢、羟基、卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、NR13R14、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4链烷二基)-CO-N(R8)2；(u”)芳基是苯基或由1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氰基、硝基。(v”)Het是在本说明书中特别提及的单环或双环、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述杂环系可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基。10.一种根据权利要求9的化合物，其中所有(a”)-(v”)的限制条件都适用。11.一种权利要求1至10中任一项要求的式(I)化合物，它用作药物。12.权利要求1至10中任一项要求的式(I)化合物在制备治疗或预防感染性疾病的药物中的用途。13.一种药用组合物，它包含(a)有效量的权利要求1至10中任一项要求的式(I)化合物和(b)药学上可接受的载体。14.一种产品，它包含(a)权利要求1至10中任一项要求的式(I)化合物和(b)另一种抗逆转录病毒化合物作为供同时、分开或顺序用于治疗或预防HIV感染的组合制剂。15.一种制备权利要求1至10中任一项要求的式(I)化合物的方法，其特征在于a)使式(a-1)中间体与嘧啶或三嗪衍生物(a-2)反应，其中选择基团HX1和W1，以形成X1连接部分。和其中试剂(a-2)具有通式以及特别是，W1为离去基团且X1为杂原子例如-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-X2-C1-4链烷二基-；b)使具有为氧代(＝O)基团的R17取代基的式(a-3)化合物(由结构(a-3-1)代表)反应，以获得具有R17取代基为＝N-R18取代基的式(I)化合物，其中＝N-R18为如权利要求1-10定义的＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7的基团，该反应是通过使中间体(a-3-1)与试剂(a-7)反应，试剂(a-7)具有通式NH3、NH2-R15、NH2-R7、NH2-O-R15、NH2-O-R7，特别是芳基-C1-6烷基-O-NH2，生成式(a-8)化合物；c)使式(a-3-1)化合物反应，获得具有R17取代基为＝X取代基的式(I)化合物，其中＝X为如权利要求1-10定义的＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15，该反应是通过使中间体(a-3-1)与试剂(a-4)进行Wittig反应或Wittig-Horner反应，其中X4为可通过双键(外接双键)连接于所述环的取代基R17，制备化合物(a-5)，化合物(a-5)可任选被还原生成式(a-6)化合物；其中化合物(a-3-1)中的氧代基也可在具有R17取代基的环中其它位置，可进行相同类型的衍生化反应，得到(a-8)、(a-5)与(a-6)的局部异构体；d)使式(a-1)试剂与式(a-9)的嘧啶-或三嗪衍生物反应，其中取代基具有权利要求1-10中指定的意义，且W1为合适的离去基团、得到中间体(a-10)，其中W1与X1H可被选择以形成-X1连键，以及必要时，不参与此反应的W1基团可被离去基团前体如OH官能团置换，OH官能团在反应过程的特定步骤中被转化为离去基团，而终产物(a-3)可由此起始原料(a-10)与氨基取代的芳族化合物(a-11)进行芳基化类型的反应来制备；e)其中-b1-b2-b3-为-CH2-CH＝CH-(b-5)的式(I)化合物也可由式(a-12)茚满衍生物作为起始原料制备，采用类似于如上所概述的Wittig或Wittig-Hoorner型反应，将式(a-12)茚满衍生物转化为(a-13)，其中W1与HX1被选择以形成X1连接部分，随后使产物(a-13)与试剂(a-2)偶合，及X4具有如在上文(a-5)和(a-6)的制备中所述的相同的意义，得到化合物(a-14)；f)其中-b1-b2-b3-为-CH2-CH＝CH-(b-5)的式(I)化合物也可如下面的流程所示，由式(a-16)茚满衍生物作为起始原料制备其中中间体(a-15)与合适的卤化剂反应，得到式(a-16)化合物，其中X5为卤代基；g)其中Z为N的式(I)化合物(三嗪)可通过形成三嗪的缩合反应制备；h)按照本领域已知的方法，其中基团Q为NR9R10的式(1)三嗪衍生物可通过使其中Q为卤代基的式(I)三嗪化合物与胺H-NR9R10反应来制备；及i)按照本领域已知的转化反应，使式(I)化合物之间相互转化。全文摘要本发明涉及式(I)的HIV复制抑制剂，其N－氧化物，药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式，它们作为药物的用途、它们的制备方法以及含有所述化合物的药用组合物。文档编号C07D239/48GK1751030SQ200480004316公开日2006年3月22日申请日期2004年2月20日优先权日2003年2月20日发明者P·A·J·詹森,J·E·G·吉耶蒙特,E·T·J·帕基耶,J·希尔斯,K·赫托格斯,E·贝滕斯,P·J·路易,M·R·德约恩格,L·M·H·科伊曼斯,F·F·D·达埃耶特,H·M·温克尔斯申请人:泰博特克药品有限公司