专利名称：C－5修饰的吲唑基吡咯并三嗪类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够抑制生长因子受体例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，由此可用作抗癌剂的化合物。本发明化合物还可用于治疗与经由生长因子受体例如HER1、HER2和HER4运转的信号传导途径有关的除癌症以外的疾病。
背景技术：
受体酪氨酸激酶(RTK)在通过细胞质膜的生化信号传递中起着重要作用。这些跨膜分子的特征在于，它们由细胞外配体结合域构成，所述细胞外配体结合域经由质膜中的区段与细胞内酪氨酸激酶域连接。
人表皮生长因子受体(HER)家族由称为HER1、HER2、HER3和HER4的4种不同受体酪氨酸激酶组成。这些激酶还称为erbB1、erbB2等。HER1通常还称为表皮生长因子(EGF)受体。除了HER3以外，这些受体具有对磷酸受体蛋白的酪氨酸残基有特异性的内在蛋白激酶活性。HER激酶在大部分上皮细胞以及上皮起源的肿瘤细胞中表达。它们也经常在间充质起源的肿瘤细胞例如肉瘤或横纹肌肉瘤中表达。RTK例如HER1和HER2参与细胞增殖，并且与疾病例如牛皮癣和癌症有关。通过抑制这些激酶来阻断信号传导将带来抗增殖和治疗效果。
受体酪氨酸激酶的酶活性可通过过度表达或通过配体介导的二聚化来刺激。对于HER受体家族，已证实了同二聚体和异二聚体的形成。同二聚化的一个实例是通过一个EGF家族配体(包括EGF、转化生长因子α、betacellulin、肝素结合EGF和epiregulin)介导的HER1(EGF受体)的二聚化。
在这4种HER受体激酶当中的异二聚化可通过与heregulin(还称为神经调节蛋白)家族配体成员结合而得到促进。涉及HER2和HER3或HER3/HER4组合的这样的异二聚化使得受体二聚体的酪氨酸激酶活性被显著刺激，即使有一个受体(HER3)是酶惰性的。据表明，HER2的激酶活性还可由于该单独受体在多种细胞类型中的过度表达而被激活。受体同二聚体和异二聚体的激活导致受体和其它细胞内蛋白上的酪氨酸残基被磷酸化。之后细胞内信号传导途径例如涉及微管相关蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)的细胞内信号传导途径被激活。据表明，这些途径的激活导致细胞增殖和细胞程序死亡被抑制。据表明，抑制HER激酶信号传导使得细胞增殖和存活被抑制。
发明概述本发明化合物抑制生长因子受体例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，因此可用于治疗与经由生长因子受体运转的信号传导途径有关的疾病。例如，本发明化合物可用作抗增殖剂和抗癌剂。更具体来说，本发明包括式I化合物 其对映体、非对映体及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中R选自SR2、SOR2、SO2R2、OR2和NR3R4；R1选自芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；R2选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、杂环基和取代的杂环基；R3和R4独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；或者R2与R3可一起形成任选被取代的单环4-8元饱和或不饱和碳环或杂环，或任选被取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环或杂环。
本发明还提供了治疗增殖性疾病的方法，包括给有此需要的温血动物施用治疗有效量的式I化合物。
描述本发明提供了式I化合物，采用式I化合物的药物组合物，以及使用式I化合物的方法。
依据本发明，式I化合物 其对映体、非对映体及其可药用盐、前药和溶剂化物抑制生长因子受体例如HER2的酪氨酸激酶活性。在式I和整个说明书中，上述符号如下所定义R选自SR2、SOR2、SO2R2、OR2、NR3R4；R1是芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基；R2是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、杂环基、取代的杂环基；R3和R4独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基，或者R2与R3可一起形成任选被取代的单环4-8元饱和或不饱和碳环或杂环，或任选被取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环或杂环。
下面给出用于描述本发明的不同术语的定义。除非在特定实例中对其作另外限定，这些定义单独或者作为较大基团的一部分在整个说明书中适用于这些术语。
术语“烷基”是指具有1-20个碳原子，优选1-7个碳原子的直链或支链未取代的烃基。表达用语“低级烷基”是指具有1-4个碳原子的未取代的烷基。
术语“取代的烷基”是指被例如1-4个取代基取代的烷基，所述取代基是例如卤素、羟基、烷氧基、氧代基、链烷酰基、芳氧基、链烷酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基，二取代的胺，其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；链烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的链烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰基(thiono)、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基，磺酰氨基例如SO2NH2，取代的磺酰氨基、硝基、氰基、羧基，氨基甲酰基例如CONH2，取代的氨基甲酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基，或者氨基甲酰基的氮上有两个取代基，并且这两个取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基，杂环基例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等，和取代的杂环基。当上面指出取代基被进一步取代时，其被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-12个碳原子的单环或二环芳烃基，例如苯基、萘基、联苯基和二苯基，每一所述基团可以被取代。
术语“芳烷基”是指经由烷基直接键合的芳基或取代的芳基，例如苄基。
术语“取代的芳基”是指被例如1-4个取代基取代的芳基，所述取代基是例如烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、巯基、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、氨基磺酰基、芳氧基等。取代基可进一步被羟基、卤素、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基取代。
术语“杂芳基”是指任选被取代的芳基，例如4-7元单环、7-11元二环或10-15元三环环系，所述芳基具有包含至少一个杂原子和至少一个碳原子的环，例如吡啶、四唑、吲唑。
术语“链烯基”是指具有2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，并且具有1-4个双键的直链或支链烃基。
术语“取代的链烯基”是指被例如1-2个取代基取代的链烯基，所述取代基是例如卤素、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”是指具有2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子，并且具有1-4个三键的直链或支链烃基。
术语“取代的炔基”是指被例如取代基取代的炔基，所述取代基是例如卤素、羟基、烷氧基、链烷酰基、链烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、链烷酰基氨基、巯基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、胍基和杂环基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“环烷基”是指任选被取代的饱和环状烃环系，所述环系优选包含1-3个环，并且每个环具有3-7个碳，所述环系可进一步与不饱和C3-C7碳环稠合。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。取代基的实例包括一个或多个如上所述的烷基或一个或多个如上所述的烷基的取代基。
术语“杂环”、“杂环基团”和“杂环基”是指任选被取代的全饱和或不饱和、芳族或非芳族环状基团，例如4-7元单环、7-11元二环或10-15元三环环系，所述环状基团在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可任选被氧化，并且氮杂原子也可任选被季铵化。杂环基可在任何杂原子或碳原子上连接。
单环杂环基的实例包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧杂哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二氧杂环己烷基、异噻唑烷基、噻吩基(thietanyl)、硫杂环丙烷基、三嗪基和三唑基等。
二环杂环基的实例包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲唑基、异色满基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
取代基的实例包括一个或多个如上所述的烷基或芳烷基或一个或多个如上所述的烷基的取代基。还包括较小的杂环基例如环氧化物和氮丙啶类。
术语“碳环”是指具有3-7个碳原子的稳定的饱和或部分不饱和单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在本文中，描述“碳环”所用的术语“任选被取代的”是指碳环可在一个或多个可以被取代的环位置上被一个或多个独立地选自下列的基团取代烷基(优选低级烷基)、烷氧基(优选低级烷氧基)、硝基、一烷基氨基(优选低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选三氟甲基)、链烷酰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基可任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
术语“杂原子”应当包括氧、硫和氮。
式I化合物可以形成盐，其也在本发明范围内。可药用(即无毒生理可接受)盐是优选的，但是其它盐也是有用的，例如可用于分离或纯化本发明化合物。
式I化合物可以与下列碱形成盐碱金属例如钠、钾和锂，碱土金属例如钙和镁，有机碱例如二环己基胺、三丁基胺、吡啶，和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。这样的盐可用本领域技术人员已知的方法形成。
式I化合物可以与多种有机酸和无机酸形成盐。这样的盐包括与下列酸形成的盐氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲磺酸，以及各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。这样的盐可用本领域技术人员已知的方法形成。
此外，可形成两性离子(“内盐”)。
还包括混合物或纯或基本上纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。非常特别包括外消旋形式和具有特定活性的分离的旋光异构体。可通过物理方法来拆分外消旋形式，例如分步结晶、分离或结晶非对映衍生物，或通过手性柱色谱法进行分离。单独的旋光异构体可通过常规方法由外消旋体获得，例如与旋光性酸形成盐，然后结晶。
式I化合物也可以具有前药形式。能在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物都是在本发明范围和实质内的前药。
各种形式的前药都是本领域已知的。关于前药衍生物的实例可参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymolog，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编写(Acamedic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编写，Chapter5，“Design andApplication of Prodrugs”，H.Bundgaard编写，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)。
还应当理解，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。制备溶剂化物的方法是本领域通常已知的。
在优选的实施方案中，本发明包括式II化合物 其对映体、非对映体及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中R如上所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明包括式III化合物 其对映体、非对映体及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中R如上所定义。
在另一个实施方案中，本发明包括式IV化合物 其对映体、非对映体及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中R如上所定义。
应用和用途本发明是基于发现一些吡咯并三嗪类化合物是蛋白激酶抑制剂。更具体来说，吡咯并三嗪类化合物例如在本发明中描述的吡咯并三嗪类化合物抑制HER受体家族成员的蛋白酪氨酸激酶活性。这些抑制剂可用于治疗依赖于经由一种或多种这些受体的信号传导的增殖性疾病。这样的疾病包括牛皮癣，类风湿性关节炎，和肺、头和颈、乳腺、结肠、卵巢和前列腺的实体瘤。本发明涉及用于治疗哺乳动物中的高增殖性病症的式I化合物或其可药用盐或水合物与可药用载体的药物组合物。特别是，预计所述药物组合物可抑制以下肿瘤的生长与HER1(EGF受体)和HER2有关的原发性和复发性实体瘤，尤其是其生长和扩散显著依赖于HER1或HER2的肿瘤，包括例如膀胱癌、鳞状细胞癌、头癌、直肠结肠癌、食管癌、妇科癌症(例如卵巢癌)、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、外阴癌、皮肤癌、脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌(例如甲状腺癌)、胃癌、喉癌和肺癌。在另一个实施方案中，本发明化合物也可用于治疗非癌病症例如牛皮癣和类风湿性关节炎。
因此，依据本发明的另一个方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的应用。
依据本发明的另一个特征，本发明提供了用于在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的如上所定义的式I化合物或其可药用盐。
由于其能够抑制HER1、HER2和HER4激酶，本发明化合物可用于治疗增殖性疾病，包括牛皮癣和癌症。据表明，HER1受体激酶在很多实体瘤，包括头和颈癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌中表达和激活。类似地，据表明，HER2受体激酶在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胃癌中过度表达。有人在临床前和临床试验中表明，下调HER2受体丰度或抑制经由HER1受体的信号传导的单克隆抗体表现出抗肿瘤效力。因此预计，HER1和HER2激酶抑制剂将在依赖于经由这两种受体的信号传导的肿瘤的治疗中具有效力。此外，这些化合物将具有抑制依赖于HER受体异二聚体信号传导的肿瘤的效力。预计这些化合物在单独使用或者与其它化疗剂例如紫杉醇、阿霉素和顺铂联合使用(同时或顺序)时将具有效力。因为据表明HER1和HER2信号传导调节血管生成因子例如血管内皮生长因子(VEGF)和白介素8(IL8)的表达，所以预计这些化合物具有抗肿瘤效力，这是由于除了抑制肿瘤细胞增殖和存活以外还抑制血管生成所致。据表明HER2受体参与类风湿性关节炎中的滑膜细胞过度增殖，并且可导致该炎性病症的血管生成组分的生成。因此预计，在本发明中描述的抑制剂具有治疗类风湿性关节炎的效力。这些化合物抑制HER1的能力还赋予了其作为抗血管生成剂的用途。参见下列参考文件以及其中所引用的参考文献Schlessinger J.，“Cell signaling by receptor tyrosinekinases”，Cell 103(2)，p.211-225(2000)；Cobleigh，M.A.，Vogel，C.L.，Tripathy，D.，Robert，N.J.，Scholl，S.，Fehrenbacher，L.，Wolter，J.M.，Paton，V.，Shak，S.，Lieberman，G.，和Slamon，D.J.，“Multinational study of the efficacy andsafety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women whohave HER2-overexpressing metastatic breast cancer that hasprogressed after chemotherapy for metastatic disease”，J.ofClin.Oncol.17(9)，p.2639-2648(1999)；Baselga，J.，Pfister，D.，Cooper，M.R.，Cohen，R.，Burtness，B.，Bos，M.，D′Andrea，G.，Seidman，A.，Norton，L.，Gunnett，K.，Falcey，J.，Anderson，V.，Waksal，H.，和Mendelsohn，J.，“Phase I studies ofanti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225alone and in combination with cisplatin”，J.Clin.Oncol.18(4)，p.904-914(2000)；Satoh，K.，Kikuchi，S.，Sekimata，M.，Kabuyama，Y.，Homma，M.K.，和Homma Y.，“Involvement of ErbB-2in rheumatoid synovial cell growth”，Arthritis Rheum.44(2)，p.260-265(2001)。
在上文中定义的抗增殖治疗可作为单独的治疗施用，或者，除了本发明化合物以外，还采用一种或多种其它物质和/或治疗。这样的联合治疗可通过同时、顺序或独立地施用各治疗手段来进行。本发明化合物还可以与已知的抗癌和细胞毒害剂以及治疗，包括放疗联合使用。如果以固定剂量配制，这样的联合产品采用在下述剂量范围内的本发明化合物与在其批准的剂量范围内的其它药物活性剂。当联合制剂不合适时，可顺序施用式I化合物与已知抗癌剂或细胞毒害剂和治疗，包括放疗。
在医疗肿瘤学领域，通常联合使用不同形式的治疗来治疗每一癌症患者。在治疗肿瘤学中，除了上文所定义的抗增殖治疗以外，这种联合治疗的其它手段可以是手术、放疗或化疗。这样的化疗可包括三类主要治疗剂(i)通过与上文所定义的机理不同的机理起作用的抗血管生成剂(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、血管生长抑素、丙亚胺)；(ii)细胞毒害剂例如抗雌激素类药物(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)、孕激素类药物(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、borazole、依西美坦)、抗肿瘤harmonal剂、抗孕激素类药物、抗雄激素类药物(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、luprolide)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、法尼转移酶抑制剂、抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)以及其它生长因子功能抑制剂(这样的生长因子包括例如FGF、血小板衍生生长因子和肝细胞生长因子，这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；和(iii)在医疗肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如抗代谢药物(例如抗叶酸剂如甲氨蝶呤、氟嘧啶类药物例如5-氟尿嘧啶、嘌呤和胸苷类似物、阿糖胞苷)；嵌入性抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药物如多柔比星、道诺霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、普卡霉素)；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱，和紫杉醇类药物(taxoids)例如紫杉醇、泰索帝，和更新的抗微管剂例如epothilone类似物、discodermolide类似物和eleutherobin类似物)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康)；细胞周期抑制剂(例如flavopyridols)；和生物反应调节剂。
如上所述，本发明式I化合物的价值在于其抗增殖作用。预计这样的本发明化合物可用于多种病症，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
更具体来说，式I化合物可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下列癌症-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌，肺癌，包括小细胞肺癌，食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；-间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；-中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤和神经鞘瘤；和-其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌和骨肉瘤。
由于通常激酶在细胞增殖调节中的关键作用，抑制剂能够起可逆细胞抑制剂的作用，从而可用于治疗特征是异常细胞增殖的任何病症过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成和炎性肠病。
式I化合物可尤其用于治疗具有高酪氨酸激酶活性发生率的肿瘤，例如结肠、肺和胰腺肿瘤。通过施用本发明化合物的组合物(或组合)，可减轻哺乳动物宿主中的肿瘤发展。
式I化合物还可用于治疗与经由生长因子受体例如HER1(EGF受体)、HER2或HER4运转的信号传导途径有关的除癌症以外的疾病。
可用药物载体或稀释剂配制本发明化合物以口服、静脉内或皮下给药。可以使用适于所需给药途径的固体或液体载体、稀释剂和添加剂以传统方式配制药物组合物。本发明化合物可以以片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂等形式口服给药。本发明化合物可以以约0.05-200mg/kg/天，优选小于100mg/kg/天的剂量范围给药，每天给药一次或分2-4次给药。
生物测定HER1、HER2或HER4激酶测定可在含有20mM Tris.HCl，pH7.5、10mM MnCl2，0.5mM二硫苏糖醇、0.1mg/ml牛血清白蛋白、0.1mg/ml聚(glu/tyr，4∶1)、1μM ATP和4μCi/ml[γ-33P]ATP的激酶缓冲液中测定本发明化合物。聚(glu/tyr，4∶1)是起磷酰基受体作用的合成聚合物，并且购自SigmaChemicals。通过加入酶来开始激酶反应，将该反应混合物在26℃培养1小时。通过加入EDTA至50mM来终止该反应，并通过加入三氯乙酸至5％来让蛋白沉淀。通过过滤到Packard Unifilter板上来收集沉淀的蛋白，在Topcount闪烁计数器上测定所掺入的放射性的量。
为了制备重组HER1和HER4，将受体的胞质序列在昆虫中作为GST融合蛋白表达，通过亲和色谱法纯化。将HER2的胞质序列亚克隆到杆状病毒表达载体pBlueBac4(Invitrogen)中，作为未标记的蛋白在昆虫细胞中表达。通过离子交换色谱法部分纯化重组蛋白。
本发明化合物以0.001-25μM的IC50值抑制HER1、HER2和HER4激酶。优选的化合物具有0.001-5.0μM的IC50值。更优选的化合物具有0.001-1.0μM的IC50值。最优选的化合物具有0.001-0.1μM的IC50值。
HERG钾通道测定可用于筛选对HERG有活性的化合物(参见Caballero R，等人，Direct Effects of Candesartan and Eprosartanon Human Cloned Potassium Channels Involved in CardiacRepolarization，Molecular Pharmacology，Vol.59，No.4，pp.825-36，2001)。相应地，优选的化合物具有较低的HERG测定活性。
制备方法一些式I化合物一般可依据下列反应方案和本领域技术人员的知识制得。补充制备信息还可参见于2000年5月18日提交的第09/573,829号未结US专利申请和依据专利权合作条约(PCT)出版的国际申请，即第WO00/71129号国际公开物，二者均引入本文以供参考。
反应方案1 其中E是酯基，且X和X1是卤素步骤1反应方案1的第一个步骤可这样进行在无水溶剂例如THF或DMF中，用碱例如叔丁醇钾或氢化钠处理3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯i(T.D.Lash等人，J.Heterocyclic Chem.，1991，28，1671)，然后用胺化试剂例如O-(2，4-二硝基-苯基)-羟基胺(T.Sheradsky，J.Heterocyclic Chem.，1967，4，413)或氯胺(I.P.Sword，J.Chem.Soc.C，1971，820)处理，获得了吡咯基胺ii。
步骤2将吡咯基胺ii与过量甲酰胺一起加热，以形成吡咯并三嗪酮iii。
步骤3通过与合适的三卤氧化磷加热将化合物iii转化成4-卤代-吡咯并三嗪iv，例如，通过将iii与三氯氧化磷加热可获得4-氯-吡咯并三嗪。
步骤4通过用卤化剂例如N-溴琥珀酰亚胺或硫酰氯处理来将iv的5-甲基卤化。该反应在惰性气氛下例如在氮气氛下，在催化剂例如过氧化二苯甲酰或2，2’-偶氮二异丁腈或照射存在下进行，以生成4-卤代-5-卤代甲基-吡咯并三嗪v。
步骤5在碱例如NaHCO3或三乙胺存在下，在溶剂例如乙腈中，用硫醇、硫代羧酸、水、醇、羧酸、伯胺或仲胺处理v，获得反应方案1中的中间体vi。
步骤6在碱例如NaHCO3或三乙胺存在下，在溶剂例如乙腈中，用5-氨基-吲唑衍生物于室温处理vi，以获得终产物vii。将vi与5-氨基-吲唑衍生物在没有碱存在的情况下加热也获得vii。
反应方案2 步骤1通过用适当量的氧化剂例如间氯过苯甲酸处理，可将反应方案1的化合物vii(R＝SR2)氧化成反应路线2的亚砜i(n＝1)或砜i(n＝2)。
步骤2通过在过量醇或伯胺或仲胺存在下将亚砜i(n＝1)或砜(n＝2)加热，可获得5-氨基甲基衍生物ii。
反应方案3 其中L＝离去基团步骤1可将反应方案1的化合物vii(R＝OH)中的醇基团转化成反应方案3的化合物i中的离去基团。可引入多种离去基团，例如用亚硫酰氯处理以生成氯化物i(L＝Cl)，用甲磺酸酐和二异丙基乙基胺处理以生成甲磺酸酯i(L＝OSO2Me)，在二异丙基乙基胺存在下用乙酸酐酯化，以生成乙酸酯i(L＝OAc)。
步骤2对于反应性非常强的离去基团例如氯化物或磺酸酯基，不用分离i，通过在碱例如二异丙基乙基胺存在下与醇或伯胺或仲胺反应将i直接转化成反应方案3的化合物ii。对于反应性较弱的离去基团例如羧酸酯，将i与醇或伯胺或仲胺在碱例如二异丙基乙基胺存在下加热，以生成ii。
反应方案4 其中E＝酯基步骤1可通过用碱例如LiOH水溶液处理来将5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸酯i(参见WO00/71129，该文献引入本文以供参考)皂化，然后通过用酸例如HCl处理来将其酸化，以生成反应方案4的羧酸ii。
步骤2将羧酸ii脱羧，以生成6H-吡咯并三嗪-4-酮iii。这可在多种条件下完成，例如通过将ii在85％H3PO4中的混合物于110℃加热来完成。
步骤3通过例如将i在85％H3PO4中的混合物于110℃加热，可将酯i直接转化成iii。
步骤4可如反应方案1所示将6H-吡咯并三嗪-4-酮iii转化成iv。
反应方案5 其中E是酯基，且X和X1是卤素步骤1通过用卤化剂例如N-溴琥珀酰亚胺或硫酰氯处理i来将4-卤代-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸酯i(参见WO00/71129，该文献引入本文以供参考)的5-甲基卤化。该反应在惰性气氛下例如在氮气氛下，在催化剂例如过氧化二苯甲酰或2，2’-偶氮二异丁腈或照射存在下进行，以生成反应方案5的4-卤代-5-卤代甲基-吡咯并三嗪ii。
步骤2在碱例如NaHCO3或三乙胺存在下，在溶剂例如乙腈中，用硫醇、醇、伯胺或仲胺处理ii，获得中间体iii。
步骤3
在碱例如NaHCO3或三乙胺存在下，在溶剂例如乙腈中，用取代的5-氨基-吲唑衍生物处理iii，以生成iv。
步骤4可通过用碱例如LiOH水溶液处理来将酯iv皂化，然后通过用酸例如HCl处理来将其酸化，以生成反应方案5的羧酸v。
步骤5通过加热将反应方案5的羧酸v脱羧，以生成终产物vi。
此外，其它式I化合物可使用本领域技术人员通常已知的方法制得。特别是，下列实施例提供了制备本发明化合物的另外方法。
通过下列操作实施例来进一步描述本发明，这些实施例是本发明的优选实施方案。除非另有说明，否则所有温度都是以摄氏度(℃)为单位。“HPLC保留时间”是在下列条件下获得的HPLC保留时间柱类型和长度，梯度时间[除非另有说明，所有梯度都是从100％溶剂A(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)开始，以100％溶剂B(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)]结束，流速(mL/分钟)。UV检测都是在220nM进行的。这些实施例是举例说明，而不是限制性的，并且应当理解，可以存在在所附权利要求书所限定的本发明实质和范围内的其它实施方案。
具体实施例方式
实施例1 (5-苯亚磺酰基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺
A.制备5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸 将LiOH(25g，10当量)在水(416mL)中的溶液加到5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯(23.0g，0.104mol)在THF(1.2L)和MeOH(0.4L)的混合物内的溶液中。将该混合物在65℃加热20小时，然后真空浓缩至约200mL。加入水(400mL)，使用浓盐酸将pH调节至4。收集沉淀，用水洗涤，并干燥，获得了本标题酸(18.2g，90％)。
1H NMR(MeOH-D4)δ2.67(s，3H)，7.63(s，1H)，7.84(s，1H).HPLC保留时间0.97分钟(YMC C18 S5，4.6×50mm柱，3分钟梯度，4mL/分钟)。
B.制备5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮 方法I将5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(18.1g，93.7mmol)在85％H3PO4水溶液(250mL)中的悬浮液于110℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入冰水(500mL)，收集沉淀，用水洗涤，并干燥.获得了5.8g产物，为棕色固体。通过用DCM(4×500mL)萃取滤液，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂，又获得了4.1g(总共9.9g，71％)产物。
1H NMR(CDCl3)δ2.54(s，3H)，6.35(d，1H，J＝3Hz)，7.31(d，1H，J＝3Hz)，7.42(s，1H)，9.52(br s，1H)；HPLC保留时间1.17分钟(YMC C18 S5，4.6×50mm柱，3分钟梯度，4mL/分钟)。
方法II将5-甲基-4-氧代-3，4-二氢-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯(5.81g，0.028mol)在85％H3PO4水溶液(60mL)中的悬浮液于110℃加热6小时。冷却至室温后，加入冰(120g)，收集沉淀，用水洗涤，并干燥，获得了产物(3.47g，83％)。
方法III将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.59g，33mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液缓慢地加到NaH(1.72g，60％油分散液，1.3当量)在无水DMF(300mL)内的冰冷的悬浮液中。30分钟后，一次性加入O-(2，4-二硝基-苯基)-羟基胺(1.53g，1.1当量)，让该反应在冰浴中搅拌1小时。0.5小时后，将其从冰浴中取出，用盐水稀释。用EtOAc萃取(3次)，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残余物(用含有5-20％EtOAc的己烷进行梯度洗脱)，获得了1-氨基-3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.96g，58％)，为黄色固体。
1H NMR(MeOH-D4)δ2.25(s，3H)，3.81(s，3H)，5.83(d，1H，J＝2Hz)，6.82(d，1H，J＝2Hz)；MS155(M+H)+；HPLC保留时间0.97分钟(YMC Exterra ODS S7 3.0×50mm，2分钟梯度，5mL/分钟)。将该1-氨基-吡咯化合物(2.96g，19.2mmol)在甲酰胺(30mL)中的混合物于165℃加热10小时。冷却至室温后，用冷水稀释，收集沉淀，用冷水洗涤，然后用Et2O与己烷的混合物(6∶4)洗涤。获得了5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(1.83g，64％)，为棕色固体。
C.制备4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪 将5-甲基-3H-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(2.57g，17.2mmol)在POCl3(28mL)中的悬浮液于100℃加热40分钟。真空除去过量试剂，将残余物溶解在DCM(300mL)中。将其用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。通过快速硅胶色谱纯化，使用DCM作为洗脱剂，获得了产物，为黄色固体(2.38g，82％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.63(s，3H)，6.74(d，1H，J＝2Hz)，7.74(d，1H，J＝2Hz)，8.05(s，1H).
D.制备5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪 用氮气将4-氯-5-甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(2.32g，14.0mmol)在CCl4(140mL)中的溶液吹扫20分钟。加入N-溴琥珀酰亚胺(2.60g，1.05当量)和过氧化苯甲酰(60mg)，将该混合物加热回流1小时。冷却至室温后，通过过滤除去琥珀酰亚胺。将溶剂从滤液中除去，经由短的硅胶柱通过快速色谱法纯化残余物，使用DCM作为洗脱剂，获得了本标题5-溴甲基化合物，为黄色固体(2.49g，74％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.96(s，2H)，7.03(d，1H，J＝3Hz)，7.80(d，1H，J＝3Hz)，8.21(s，1H).
E.制备1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺 将5-硝基-1H-吲唑(8.15g，50mmol)、间氟苄基氯(7.95g，1.1当量)、K2CO3(7.59g，1.1当量)和KI(8.47g，1.02当量)在无水DMF(75mL)中的混合物于70℃加热过夜。冷却至室温后，缓慢地加入水(75mL)，获得了沉淀，该沉淀由大约1∶1的异构体混合物组成[HPLC保留时间1.92(1-取代的异构体)和2.03(2-取代的异构体)YMC C18 S5 4.6×50mm，3分钟梯度，4mL/分钟]。通过过滤收集该沉淀，用水洗涤。将该固体从丙酮/水中结晶2次，获得了所需的1-(3-氟-苄基)-5-硝基-1H-吲唑(4.47g，33％)。将该物质(3.00g，11.1)与10％Pd/C(3.00g)在EtOH(21mL)中的悬浮液于氢气氛下(气囊)保持24小时。通过过滤除去催化剂，将溶剂蒸发，获得了产物，为固体(2.4g，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.61(br s，2H)，5.52(s，2H)，6.81-7.85(m，7H)，7.85(s，1H)；MS242(M+H)+；HPLC保留时间1.03分钟(YMC Xterra ODS S7，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
F.制备(5-苯亚磺酰基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺用氮气将5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(850mg，3.46mmol)在DCM(30mL)中的溶液吹扫0.5小时，然后置于-20℃浴中。加入噻吩(384μL，1.0当量)和二异丙基乙基胺(605μL，1.0当量)，将该反应在-20℃保持3小时。温热至室温后，将该反应混合物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，除去溶剂。向残余物中加入1，2-二氯乙烷(10mL)、正丁醇(10mL)和1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺(750mg，0.9当量)，将该混合物在85℃加热2.5小时。除去溶剂，将残余物置于DCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过硅胶色谱纯化，使用含有0-2％MeOH的DCM作为洗脱剂，获得了[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(5-苯基硫基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺(957mg，58％)为泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ4.48(s，2H)，5.59(s，2H)，6.53(d，1H，J＝3Hz)，6.8-7.0(m，3H)，7.2-7.6(m，9H)，7.95(s，1H)，8.06(s，1H)，8.15(d，1H，J＝2Hz)，8.88(brs，1H)；MS481(M+H)+；HPLC保留时间1.87分钟(YMC S7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。将该化合物溶解在氯仿(25mL)中，在冰浴中冷却，用15分钟以少量多次的方式加入间氯过苯甲酸(500mg，57-80％，1当量)。1小时后，将该反应用10％NaHSO3水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液(3次)洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，获得了产物，为泡沫状物(957mg，95％)。
1HNMR(CDCl3)δ4.28(d，1H，J＝14Hz)，4.53(d，1H，J＝14Hz)，5.60(s，2H)，6.13(d，1H，J＝3Hz)，6.8-7.6(m，11H)，7.71(dd，1H，J＝2,9Hz)，7.98(s，1H)，8.05(s，1H)，8.14(d，1H，J＝2Hz)；MS497(M+H)+；HPLC保留时间1.67分钟(YMC S7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例2 (5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺将(5-苯亚磺酰基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(50mg，0.101mmol)与高哌嗪(300mg，30当量)的混合物在密封的管中于135℃加热过夜。将该反应混合物置于DCM中，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，用含有5％MeOH的DCM洗脱)，获得了本标题化合物，为泡沫状物(39mg，82％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.85(m，2H)，2.96(m，8H)，3.91(s，2H)，5.58(s，2H)，6.50(d，1H，J＝3Hz)，6.8-7.6(m，7H)，7.89(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1Hz)，8.11(d，1H，J＝2Hz)；MS471(M+H)+；HPLC保留时间1.09分钟(YMC Xterra ODS S7，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例3-73按照与实施例2相同的方法制备下列实施例的化合物。
实施例74
1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-吡咯烷-3-酮在氮气氛下，将过钌酸四丙基铵(3.2mg，0.1当量)加到1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-醇(42mg，0.092mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(16mg，1.5当量)和干燥的4分子筛粉末(100mg)在无水DCM内的搅拌着的悬浮液中。0.75小时后，将该深绿色悬浮液经由短的硅胶垫板过滤，使用乙酸乙酯作为洗脱剂。将溶剂从含有产物的级份中除去，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有30-50％EtOAc的己烷混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(26mg，61％)。MS456。(M+H)+；HPLC保留时间1.28分钟(YMC Xterra ODSS7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例75 1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-酮将[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(54mg，0.105mmol)在含有16滴浓盐酸的THF(1mL)与1N盐酸水溶液(1mL)的混合物中的溶液在室温搅拌7天。用DCM将该反应稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。干燥(Na2SO4)后，除去溶剂，获得了本标题化合物，为油状物(19mg，39％)。MS488(M+H2O+H)+；HPLC保留时间2.35分钟(YMC Xterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，5分钟梯度(组分B从20％变至60％)，5mL/分钟)。
实施例76 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺将[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(硫代吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺(46mg，0.096mmol)在氯仿(2mL)中的溶液在冰浴中冷却，用12分钟分批加入间氯过苯甲酸(26mg，65％，1当量)。1小时后，用氯仿将该反应稀释，用6％NaHSO3水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-5％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(13mg，27％)。MS490(M+H)+；HPLC保留时间1.62分钟(YMC S5 C18，4.60×50mm柱，3分钟梯度，4mL/分钟)。
实施例77 (1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(±)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇将(5-苯亚磺酰基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(397mg，0.8mmol)和[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇(417mg，4.5当量，Saari等人，J.Org.Chem.，1971，36，1711)在无水DMSO(1.5mL)中的混合物在密封的管中于140℃加热11小时。将该混合物用DCM(150ml)稀释，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(4mm硅胶板；使用含有0-3％2N NH3的MeOH溶液的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(242mg，62％)，MS487(M+H)+；HPLC保留时间0.96分钟(Xterra S7 3.0×50mm S7 C18柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
可在Chiralpak AD 4.6×250mm柱上分离该外消旋产物，用0.05％二乙基胺的EtOH乙醇溶液以0.7mL/分钟的流速洗脱25分钟。S和R对映体的保留时间分别为16.20和18.90分钟。
如下所述合成R对映体。
实施例78 1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(6R)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇 A.制备N-(2-氨基-乙基)-2-硝基-苯磺酰胺用1小时将乙二胺(268mL，20当量)在DCM(400mL)中的溶液加到邻硝基苯磺酰氯(44.4g，0.2mol)在DCM(200mL)内的冰冷溶液中。用旋转蒸发仪浓缩，获得了油状物，将该油状物在DCM与饱和碳酸钠水溶液之间分配。用DCM反萃取水相，将合并的有机相干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过硅胶色谱纯化(使用含有0、5、10、20、30％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(37.2g，76％)。
1H NMR(CDCl3+D2O)δ2.82(t，2H，J＝5.1Hz)，3.10(t，2H，J＝5.1Hz)，7.73(m，2H)，7.83(m，1H)，8.11(m，1H)；MS246(M+H)+；HPLC保留时间0.39分钟(YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，3分钟梯度，4mL/分钟)。
B.制备N-[2-({2S}-3-氯-2-羟基-丙基氨基)-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺在室温将S-(+)-表氯醇(5.92mL，0.5当量)加到N-(2-氨基-乙基)-2-硝基-苯磺酰胺(37.2g，0.152mol)和MgSO4(9.1g，0.5当量)在无水MeOH(38mL)内的悬浮液中。8小时后，通过过滤除去固体。将滤液浓缩，在DCM与水之间分配。分离出有机相，干燥(Na2SO4)，除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(使用含有0、1、1.5、2、2.5、3％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(20.73g，81％)。
1H NMR(CDCl3+D2O)δ2.59-2.76(m，2H)，2，80(t，2H，J＝5.4Hz)，3.17(t，2H，J＝5.4Hz)，3.53(d，2H，J＝5.7Hz)，3.79(m，1H)，7.74(m，2H)，7.85(m，1H)，8.13(m，1H)；MS338(M+H+)；HPLC保留时间0.67分钟(YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，3分钟梯度，4mL/分钟)。
C.制备1-(2-硝基-苯磺酰基)-(6S)-[2，4]二氮杂环庚烷-6-醇将N-[2-({2S}-3-氯-2-羟基-丙基氨基)-乙基]-2-硝基-苯磺酰胺(20.73g，61.4mmol)和Cs2CO3(73g，3当量)在无水乙腈(600mL)中的悬浮液在氮气氛下于60℃加热6.5小时。通过过滤除去固体，然后将溶剂从滤液中除去。将残余物在DCM(400mL)与水(100mL)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(使用含有0、1、2、3、4％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(5.68g，31％)。
1H NMR(CDCl3+D2O)δ2.3(br.s，2H)，2，85(m，4H)，3.09(m，4H)，7.68(m，3H)，8.00(m，1H)；MS302(M+H+)；IHPLC保留时间0.56分钟(YMC Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，3分钟梯度，4mL/分钟)。
D.制备乙酸4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基酯将5-溴甲基-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪粗产物(15.3g，0.062mol)在EtOAc(300mL)中的溶液在冰浴中于氮气氛下冷却，加入乙酸(17.8mL，5当量)，然后加入二异丙基乙基胺(54.3mL，5当量)。将反应容器从冰浴中取出，在室温搅拌18小时。通过过滤除去沉淀，将所得滤液用己烷(250mL)稀释。将其用水(2×125mL)、饱和NaCl溶液(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，获得了粘稠的棕色油状物，其在静置时会固化。通过硅胶色谱纯化(用0-30％EtOAc在己烷中的混合物进行梯度洗脱)，获得了纯的乙酸4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲酯，为黄色固体结晶。
1H NMR(CDCl3，)δ2.09(s，3H)，5.48(s，2H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.80(d，J＝2.7Hz，1H)，7.00(d，J＝2.7Hz，1H)，5.48(s，2H)，2.09(s，3H).
然后将乙酸4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲酯粗品溶解在乙腈(300mL)中，用碳酸氢钠(26.2g，5当量)和(18.1g，1.2当量)处理。在室温搅拌20小时后，将该混合物真空浓缩，溶解在DCM(500mL)中。将其用100mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了深色固体。将该深色固体从乙腈中结晶，获得了10g本标题化合物。通过硅胶色谱纯化母液，用70％己烷/EtOAc洗脱，获得了另外8g纯的产物(总产率为67％)
1H NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)，5.42(s，2H)，5.59(s，2H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98-6.90(bm，2H)，7.35-7.22(bm，3H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.06(s，1H)，8.17(s，1H)，9.42(s，1H)；MS431(M+H+)；HPLC保留时间＝2.59分钟(YMC Xterra 4.5×50mm S7C18柱，3分钟梯度，4mL/分钟)。
E.制备1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-4-(2-硝基-苯磺酰基)-(6S)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇将乙酸4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲酯(860mg，2mmol)、1-(2-硝基-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-6R-醇(602mg，2mmol)和二异丙基乙基胺(0.522mL，3mmol，1.5当量.)在无水乙腈(4ml)中的混合物在耐压容器中于102℃加热17小时。除去溶剂后，将残余物置于DCM中，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过硅胶色谱纯化(使用含有0-2％2M NH3的MeOH溶液的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(1.14g，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.87-3.08(m，5H)，3.36-3.60(m，4H)，3.97-4.05(m，3H)，5.52(s，2H)，6.51(d，1H，J＝2.5Hz)，6.82(m，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.44(d，1H，J＝3.0Hz)，7.47-7.49(m，1H)，7.58-7.66(m，3H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H，J＝1.5Hz)，7.98(d，1H，J＝1.0Hz)，8.03(d，1H，J＝1.5Hz)，11.02(s，1H).MS672(M+H+)；HPLC保留时间1.37分钟(时间梯度＝2分钟，流速＝5mL/分钟，Xterra C18 S7，3.0×50mm C18 S7柱)。
F.制备1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(6R)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇在氮气氛下，将苯硫酚(54mg，2当量)加到1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-4-(2-硝基-苯磺酰基)-(6S)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇(164mg，0.244mmol)和K2CO3(168mg，1.22mmol，5当量)在2.5ml无水DMF内的悬浮液中。在室温搅拌50分钟后，通过过滤除去固体。将滤液浓缩，在DCM与水之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用0-5％2M NH3的MeOH溶液进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(109mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.69-2.77(m，2H)，2.84-3.03(m，6H)，3.78-3.81(m，1H)，3.90(d，1H，J＝13.4Hz)，3.96(d，1H，J＝13.4Hz)，5.55(s，2H)，6.48(d，1H，J＝2.5Hz)，6.86-6.88(m，1H)，6.92-6.98(m，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.44(d，1H，2.5Hz)，7.54-7.56(m，1H)，7.86(s，1H)，8.02(d，1H，J＝1.0Hz)，8.04(d，1H，J＝2.0Hz)，11.54(s，1H).MS487(M+H)+；HPLC保留时间18.86分钟(Chiralpak AD 4.6×250mm柱，用0.05％二乙基胺的EtOH溶液以0.7mL/分钟的流速洗脱25分钟)。
实施例79 环丙烷磺酸(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-羰基)-酰胺在0℃，将NaOH水溶液(2.1mL，1.0N)加到1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸甲酯(352mg，0.686mmol)在MeOH(0.2ml)与THF(0.2ml)的混合物内的溶液中。在0℃搅拌1小时后，让该反应混合物温热至室温，搅拌过夜。滴加盐酸水溶液(2.1nN)，用DCM萃取该反应。将有机相干燥(Na2SO4)，除去溶剂，获得了1-{4-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}哌啶-4-甲酸，为固体(329mg，通过LCMS测定的纯度为84％)，其以这样的形式使用。将该酸粗产物(100mg，0.168mmol)在THF(2ml)中的溶液滴加到1，1′-羰基二咪唑(33mg，0.2mmol)在(0ml)内的溶液中，将该混合物加入回流30分钟。冷却至室温后，加入环丙基磺酰胺(82mg，0.67mmol，4当量)，然后加入DBU(50μL，0.336mmol，2当量)在THF(0.2ml)中的溶液。将其搅拌18小时，用EtOAc(120ml)稀释，用pH4.0的缓冲盐水(5mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，用含有MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(58mg，57％)。
1H NMR(δ0.98-1.00(m，2H)，1.22-1.27(m，2H)，1.84-1.92(m，4H)，2.03-2.16(m，242.32(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，3.08-3.11(m，2H)，3.74(s，2H)，5.54(6.(d，1H，J＝2.5Hz)，6.81-6.97(m，3H)，7.20-7.27(m，1H)，7.36-7.51(m，81H)，8.06(s，2H)，11.82(bs，1H).MS603.7(M+H+)；HPLC保留时间(时间梯度＝2分钟，流速＝5mL/分钟，Xterra3.0×50mm S7 C18柱)。
实施例80 (1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基-甲酮将1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸粗品(75mg，0.15mE(72mg，0.376mmol)和DMAP(37mg，0.3mmol)在无水DCM(1mL)柱的混合物于室温搅拌0.5小时。加入哌嗪(104mg，1.2mmol)，64小时后，将该反应用DCM稀释，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(1mm硅胶板，使用含有1-5％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(11mg，13％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.80(m，4H)，1.96-2.09(m，2H)，2.15-2.18(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.82-2.86(m，4H)，3.17-3.20(m，2H)，3.43-3.48(m，2H)，3.57-3.62(m，2H)，3.77(s，2H)，5.57(s，2H)，6.48(d，1H，J＝2.5Hz)，6.83-6.88(m，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.44(d，1H，J＝2.7Hz)，7.55-7.58(m，1H)，7.89(s，1H)，8.08(s，1H)，8.18(d，1H，J＝1.5Hz)，11.87(br，1H).MS568.67(M+H+)；HPLC保留时间1.03分钟(时间梯度＝2分钟，流速＝5mL/分钟，Xterra 3.0×50mm S7 C18柱)。
实施例81 3-(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基)-丙腈在室温将丙烯腈(0.2mL，30当量)加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.1mmol)在MeOH(3mL)内的溶液中。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(1mm硅胶板，使用含有0-2％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了40mg(76％)本标题化合物，为固体。MS524(M+H)+；HPLC保留时间0.99分钟(Xterra 3.0×50mmS7 C18柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例82 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺在室温，将甲基乙烯基砜(0.011mL，0.1mmol)加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.1mmol)在MeOH(3mL)内的溶液中。搅拌过夜后，通过过滤收集本标题化合物(54mg，94％)，用MeOH洗涤并干燥。MS577(M+H)+；HPLC保留时间0.98分钟(Xterra3.0×50mm S7 C18柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例83 N-(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-乙酰胺在0℃于氮气氛下，将乙酸酐(25μL，2.3当量)加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.1mmol)与K2CO3(21mg 0.15mmol)在MeOH(3mL)内的混合物中。1小时后，将该反应从冰浴中取出，让该混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，将残余物置于DCM中，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-3％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(41mg，80％)。MS513(M+H)+；HPLC保留时间1.12分钟(Xterra 3.0×50mmS7 C18柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例84 N-(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-2-羟基-乙酰胺在0℃于氮气氛下，将乙酰氧基乙酰氯(46mg，2当量)滴加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.1mmol)(80mg，0.17mmol)和三乙胺(71μL，3当量)在无水DCM(3mL)内的溶液中。在0℃搅拌3小时和在室温搅拌1小时后，将其用DCM稀释，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-2％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了乙酸(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基甲酰基)-甲酯，为固体(73mg，75％)。将该酯在THF(0.4mL)中的溶液用NaOH水溶液(1N，0.38mL，3当量)处理。在室温保持2小时后，将其用DCM稀释，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-3％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(47mg，70％)。MS529(M+H)+;HPLC保留时间1.37分钟(YMC Xterra ODS S73.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例85 2-(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基)-乙醇将[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(188mg，0.4mmol)和[1，3]二氧杂环戊烷-2-酮(352mg，10当量)的混合物在密封管中于100℃加热3.5小时。通过径向色谱法分离本标题化合物(2mm硅胶板，使用含有0-3％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(43mg，21％)；MS515(M+H+)；HPLC保留时间1.29分钟(YMCXterra ODS S7 3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例86 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺将在小瓶中的(5-苯亚磺酰基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(200mg，0.4mmol)与4-氨基-哌啶(1.2g，30当量)的混合物置于微波炉反应器(PersonalChemistry′s Smith Creator)中，在150℃照射20分钟。将甲酸乙酯(3ml)加到上述混合物中，继续在135℃照射30分钟。将该反应混合物浓缩，然后进行制备HPLC纯化，获得了N-(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-甲酰胺(71mg，36％)。将其溶解在无水THF(0.3ml)中，滴加到LiAlH4的搅拌着的溶液(1M在乙醚中的溶液，0.57ml，4当量)中。20小时后，缓慢地加入水(0.5mL)，通过制备HPLC分离出本标题化合物(16mg，23％)。MS485(M+H)+；HPLC保留时间1.02分钟(Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例87 [5-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺在0℃，将氰基硼氢化钠(5mg，2当量)加到[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(20mg，0.042mmol)、乙酸(3μL)和37％甲醛(7μL，2当量)在DCM(0.3ml)内的溶液中。0.5小时后，将该反应从冰浴中取出，又过了4小时后，将该反应用DCM稀释，用饱和碳酸钠溶液碱化使呈碱性。将有机层干燥(Na2SO4)，除去溶剂。通过制备性HPLC分离出本标题化合物(4mg，8％)。MS499(M+H)+；HPLC保留时间1.04分钟(YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例88 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[(甲基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺按照类似方法，将4-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯转化成4-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-甲基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用TFA在0℃处理1小时，获得了本标题化合物，为固体(总产率37％)。
MS485(M+H)+；HPLC保留时间0.95分钟(YMC 3.0×50mm S7 C18柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例89 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺将1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-甲腈(145mg，0.3mmol)、叠氮化钠(59mg，3当量)和氯化铵(48mg，3当量)在DMF(0.6mL)中的混合物在密封的瓶中于100℃搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有2-7％2M NH3的MeOH溶液的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为固体(38mg，24％)；MS524(M+H+)；HPLC保留时间1.13分钟(Xterra 3.0×50mm S7 C18柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例90 [5-(6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺 A.制备6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷将过钌酸四丙基铵(0.75g，0.05当量)加到1，4-二-(甲苯-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇(13g，30.7mmol，Saari等人，J.Org.Chem.，1971，36，1711)、N-甲基吗啉N-氧化物(5.38g，1.5当量)和粉碎的4分子筛(20g)在无水DCM(100mL)内的搅拌着的悬浮液中。1.5小时后，将该混合物倒在短的硅胶柱上，使用10％EtOAc在DCM中的混合物进行洗脱，获得了1，4-二-(甲苯-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-酮(8.9g，60％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，6H)，3.71(s，4H)，3.91(s，4H)，7.32(d，4H，J＝8.1Hz)，7.65(d，4H，J＝8.1Hz).将该酮(8.9g，21.1mmol)在无水DCM中的溶液在丙酮/干冰浴中冷却，用5分钟加入DAST(8.4mL，3当量)。让该反应温热至RT，20小时后，将其在冰浴中冷却，滴加水以分解过量试剂。用NaOH水溶液将水相的pH调节至10，再加入DCM(300mL)。分离出有机相，干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。将残余物从丙酮/水中结晶，获得了6，6-二氟-1，4-二-(甲苯-4-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷(6.47g，69％)，为绒毛状白色晶体1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，6H)，3.41(s，4H)，3.68(t，4H，J＝12.3Hz)，7.33(d，4H，J＝8.0Hz)，7.64(d，4H，J＝8.0Hz).将该二氟化物(3.41g，7.75mmol)和苯酚(2.9g，4当量)在30％HBr的HOAc溶液(50mL)中的溶液于60℃加热6小时。将该反应浓缩，把残余物悬浮在乙醇中以沉淀出6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷的二氢溴酸盐，为黄褐色固体(1.82g，79％)。将该盐(600mg，2.04mmol)悬浮在MeOH(10mL)中，在搅拌下加入NaOH水溶液(0.41mL，10N，2当量)。将所得溶液经由Varian Mega Bond Elut SCX筒洗脱，然后用10mL MeOH洗脱。用50mL 2N NH3的MeOH溶液将6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷从该SCX筒上洗脱下来。除去溶剂，获得了该化合物，为油状物(211mg，76％)1H NMR(CDCl3)δ2.93(s，4H)，3.21(t，4H，J＝13.9Hz)B.制备[5-(6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺在0℃于氮气氛下，将甲磺酸酐(114mg，3.2当量)在DCM(0.6mL)中的溶液加到{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-甲醇(78mg，2mmol)在无水DCM(1.4mL)内的溶液中，然后加入三乙胺(0.140mL，5当量)。在0℃搅拌1小时后，加入6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷(82mg，3当量)和1，2-二氯乙烷(2mL)。将该反应混合物转移到微波炉反应器(PersonalChemistry′s Smith Creator)中，在65℃照射50分钟。除去溶剂，然后通过制备性HPLC纯化，获得了本标题化合物，为固体(29mg，29％)。MS507(M+H+)；HPLC保留时间1.47分钟(YMC Xterra ODS S73.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例91 (±)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(6-氟-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺按照上述偶联方法，使用6-氟-[1，4]二氮杂环庚烷(Ziegler等人，J.Med.Chem.，1990，33，142)，获得了本标题化合物，为固体(产率为26％)。MS489(M+H)+；HPLC保留时间1.33分钟(YMC XterraODS S7 3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例92 1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮杂环庚烷-6-酮按照实施例74中描述的方法将4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-6-羟基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯氧化，获得了4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-6-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，将其用TFA脱保护，获得了本标题化合物，为固体(总产率为61％)。MS485(M+H)+；HPLC保留时间1.01分钟(Xterra S7 3.0×50mm S7 C18柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例93 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-4-基氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺在氮气氛下，将5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(61mg，0.25mmol)、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，10当量)和NaHCO3(42mg，2当量)在无水CH3CN(0.5mL)中的悬浮液于室温搅拌3天。加入1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺(54mg，0.9当量)和另外一部分NaHCO3(42mg，2当量)，让该反应搅拌过夜。将该反应用DCM稀释，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，用含有0-3％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为泡沫状物(47mg，33％)。将该泡沫状物用DCM(1.5mL)与TFA(1mL)的混合物处理40分钟，然后除去溶剂。将残余物置于DCM中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，用含有0-5％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了纯的胺(11mg，29％)，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.1-1.3(m，2H)，1.7-1.9(m，4H)，2.5-2.6(m，2H)，3.0-3.1(m，2H)，3.44(d，2H，J＝7Hz)，4.85(s，2H)，5.59(s，2H)，6.55(d，1H，J＝2Hz)，6.8-7.0(m，3H)，7.2-7.5(m，4H)，7.97(s，1H)，8.05(s，1H)，8.20(d，1H，J＝2Hz)，9.70(s，1H)；MS486(M+H)+；HPLC保留时间1.35分钟(YMC S7 C18，3.0×50mm，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例94-116使用在实施例93中描述的方法制备下列醚类似物。当原料醇不携带Boc保护基时，省去脱保护步骤。首先按照一般的文献方法，使用二碳酸二叔丁酯将携带伯氨基或仲氨基的醇转化成其N-Boc衍生物(T.Greene和P.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd版)。
实施例117 ([1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-({2S}-吗啉-2-基甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺 A.制备{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-甲醇将5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪粗产物(3.69g，0.015mol)和NaHCO3(2.51g，2当量)在乙腈(50mL)与水(5mL)的混合物中的混合物于氮气氛下搅拌3天。将该混合物用Na2SO4处理，然后用1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基胺(3.24g，0.90当量)和NaHCO3(1g)处理，在室温搅拌18小时。将该反应过滤，用DCM(100mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物(用30％EtOAc在己烷中的混合物)洗脱，获得了本标题化合物，为黄褐色固体(3.78g，产率为65％)1H NMR(CDCl3)δ3.03(t，J＝5.9Hz，1H)，4.98(d，J＝5.7Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.76(d，J＝2.7Hz，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98-6.90(m，3H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.1，8.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.03(s，1H)，8.22(s，1H)，9.91(s，1H)；MS(M+H+)；HPLC保留时间2.38分钟(YMC C18 S5，3.0×50mm，4分钟梯度，4mL/分钟)。
B.制备([1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-({2S}-吗啉-2-基甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺在室温，将亚硫酰氯(18μL，1.1当量)加到{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-甲醇(80mg，0.205mmol)在无水DCM(4mL)内的溶液中。12分钟后，加入(2S)-2-羟基甲基-吗啉-4-甲酸叔丁酯(65.3mg，1.5当量，H.Yanagisawa等人，Heterocycles，1993，35，105)，然后加入DIPEA(39.5μL，1.1当量)。在室温保持72小时后，除去溶剂，通过硅胶色谱纯化残余物(使用0-50％EtOAc在己烷中的混合物进行梯度洗脱)，获得了2-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基甲基}-吗啉-4-甲酸叔丁酯(60mg，产率为50％)；MS588(M+H)+；HPLC保留时间2.69分钟(XterraC18 S5，3.0×50mm，3分钟梯度，4mL/分钟)。将该物质在DCM(2mL)中的溶液冷却至0℃，用TFA(1mL)处理。90分钟后，除去溶剂，将残余物溶解在DCM中。将其用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)，除去溶剂。通过制备HPLC纯化，然后通过径向色谱法纯化(1mm硅胶板，使用0-3％NH3(2N的MeOH溶液)在DCM中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物(30mg，产率为60％)1HNMR(CDCl3)δ2.84-2.58(m，4H)，3.65-3.35(m，4H)3.65-3.35(m，4H)，4.87(s，2H)，5.58(s，2H)，6.54(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83(d，J＝9.5Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，7.32-7.20(m，3H)，7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.19(s，1H)，9.58(s，1H)；MS488(M+H)+；HPLC保留时间1.65分钟(Xterra C18 S5，3.0×50mm，3分钟梯度，4mL/分钟)。
实施例118 [1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺按照类似方法由(反式-4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯制得了本标题化合物MS486(M+H)+；HPLC保留时间2.13分钟(XterraC18 S5，4.6×50mm，3分钟梯度，4mL/分钟)。
实施例119 [5-(2-氨基-2-甲基-丙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺将在小瓶中的乙酸4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基酯(100mg，0.24mmol)、(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯156mg，3当量)和DIPEA(62μL，1.5当量)在无水乙腈(0.2mL)中的混合物置于微波炉反应器(Personal Chemistry′s Smith Creator)中，在109℃照射10分钟。除去溶剂，将残余物置于在无水DCM(3mL)内，冷却至0℃。加入TFA(3mL)，1.5小时后，除去溶剂。将残余物在DCM与饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，并除去溶剂。通过径向色谱法纯化(1mm硅胶板，使用0-5％MeOH在DCM中的混合物进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物(13mg，产率为12％)MS460(M+H)+；HPLC保留时间1.34分钟，YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例120(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺
将5-溴甲基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(50mg，0.202mmol)和NaHCO3(75mg，4.4当量)在2-甲氧基乙醇(1.0mL)中的悬浮液在氮气氛下于室温搅拌6小时。将该反应用DCM稀释，用水萃取，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，获得了4-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(41mg，84％)，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ3.40(s，3H)，3.67(m，4H)，4.96(s，2H)，7.05(d，1H，J＝3Hz)，7.82(d，1H，J＝3Hz)，8.16(s，1H).
将4-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(5mg，0.020mmol)、NaHCO3(3mg，2当量)和1-苄基-1H-吲唑-5-基胺(4.5mg，1当量，按照与制备1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺相同的方法，但是用苄基氯制得的)在无水CH3CN(0.5mL)中的悬浮液于室温搅拌2小时。将该反应用DCM稀释，用水洗涤并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(1mm硅胶板，使用含有0-1％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了产物，为油状物(1.8mg，21％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.16(s，3H)，3.63(m，4H)，4.83(s，2H)，5.53(s，2H)，6.48(d，1H，J＝3Hz)，7.1-7.5(m，8H)，7.88s，1H)，7.96(s，1H)，8.11(s，1H)，9.56(s，1H)；MS429(M+H)+；HPLC保留时间2.58分钟(YMC C18 S5，4.6×50mm，3分钟梯度(从0％溶剂B开始，以70％溶剂B结束)，4mL/分钟。
实施例121 [5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基)-胺将4-氯-5-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(24mg，0.099mmol)、NaHCO3(42mg，5当量)和1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基胺(22mg，1当量，按照与制备1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基胺相同的方法，但是使用2-吡啶甲基氯制得的)在无水CH3CN(1mL)中的悬浮液于室温搅拌1小时。将该反应用DCM稀释，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)、除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(1mm硅胶板，使用含有0-1％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了产物，为油状物(4.8mg，11％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.26(s，3H)，3.76(m，4H)，4.90(s，2H)，5.75(s，2H)，6.56(d，1H，J＝3Hz)，6.83(d，1H，J＝5Hz)，7.18(m，1H)，7.40(d，1H，J＝5Hz)，7.49(d，1H，J＝2Hz)，7.56(m，2H)，7.96(s，1H)，8.07(s，1H)，8.22(d，1H，J＝1Hz)，8.59(m，1H)，9.65(s，1H)；MS429(M+H)+；HPLC保留时间1.30分钟(YMC ODS-A C18 S7，3.0×50mm，2分钟梯度(从0％溶剂B开始，以70％溶剂B结束)，5mL/分钟。
实施例122 {5-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]
三嗪-4-基}-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺将(5-苯亚磺酰基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(100mg，0.20mmol)和(3R)-3-(N-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(380mg，10当量)的混合物在密封的管中于130℃加热35小时。将该反应混合物置于DCM中，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，将残余物置于DCM(1.5mL)中，加入TFA(1mL)。除去溶剂，将残余物溶解在DCM中，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有1-5％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(13mg，14％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(br s，2H)，1.66(m，1H)，2.29(m，1H)，2.43(m，1H)，3.69(m，1H)，3.87(d，1H，J＝13.5Hz)，3.96(d，1H，J＝13.5Hz)，5.58(s，2H)，6.49(d，1H，J＝3Hz)，6.8-7.6(m，7H)，7.92(s，1H)，8.04(s，1H)，8.26(d，1H，J＝2Hz)；MS457(M+H)+；HPLC保留时间1.15分钟(YMC Xterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例123-127按照与实施例122相同的方法制得了下列实施例的化合物。
实施例128 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-氰基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺将溴乙腈(0.028mL，4当量)加到5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)和TEA(0.055mL，4当量)在DCM(3mL)内的冰冷溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后从冰浴中取出。在室温静置过夜后，用DCM稀释该反应，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-1％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(49mg，95％)。MS510(M+H)+；HPLC保留时间1.17分钟(YMC S7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例129 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺将甲基乙烯基砜(0.042mL，4当量)加到5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f1[1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)在DCM(3mL)内的溶液中。搅拌过夜后，除去溶剂，通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-1％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(54mg，93％)。MS577(M+H)+；HPLC保留时间1.08分钟(YMCS7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例130 -{5-[4-(2-氰基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺在室温，用2天时间将丙烯腈(0.302mL，45当量)分三批加到5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)在DCM(3mL)内的溶液中。除去溶剂，通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-1％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(34mg，64％)。MS524(M+H)+；HPLC保留时间1.08分钟(YMC S7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例131 2-(4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙醇将5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)、2-溴乙醇(0.019mL，1.5当量)和K2CO3(35mg，2.5当量)在CH3CN(2.5mL)中的混合物加热回流过夜。然后将该反应用DCM稀释，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-5％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(21mg，41％)。MS515(M+H)+；HPLC保留时间1.15分钟(YMC Xterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例132 [1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺将甲磺酰氯(0.034mL，4当量)加到5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(35mg，0.074mmol)和TEA(0.041mL，4当量)在DCM(2.5mL)内的冰冷溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后从冰浴中取出。静置过夜后，将该反应用DCM稀释，用水洗涤，并干燥(Na2SO4)。除去溶剂，然后通过径向色谱法纯化(2mm硅胶板，使用含有0-2％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(22mg，54％)。MS549(M+H)+；HPLC保留时间1.26分钟(YMC Xterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
实施例133 1-(4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙烷-1，2-二酮将丙酮酸(0.008mL，1当量)和5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺(47mg，0.10mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液冷却至-16℃，加入二环己基碳化二亚胺(22mg，1.1当量)在EtOAc(0.5mL)中的溶液。将该混合物缓慢地温热至室温，搅拌过夜。将该反应过滤，将溶剂从滤液中除去。通过径向色谱法纯化残余物(2mm硅胶板，使用含有0-2％MeOH的DCM进行梯度洗脱)，获得了本标题化合物，为油状物(8mg，14％)。MS541(M+H)+；HPLC保留时间1.27分钟(YMCXterra ODS S7 C18，3.0×50mm柱，2分钟梯度，5mL/分钟)。
权利要求
1.式I化合物 其对映体、非对映体及其可药用盐、前药和溶剂化物，其中R选自SR2、SOR2、SO2R2、OR2和NR3R4；R1选自芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；R2选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、杂环基和取代的杂环基；R3和R4独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；或者R2与R3可一起形成任选被取代的单环4-8元饱和或不饱和碳环或杂环，或任选被取代的二环7-12元饱和或不饱和碳环或杂环。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自苯、被氟取代的苯和吡啶。
3.权利要求2的化合物，其中R1是被氟取代的苯。
4.权利要求3的化合物，其中R是醚。
5.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自(5-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-(5-咪唑-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)-胺；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-3-羧酸酰胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；2-(4-(4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙醇；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-醇；(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基)-甲醇；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-醇；(2R)-3-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-丙烷-1，2-二醇；2-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-乙醇；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3-醇；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-氰基甲基-环己基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[5-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-((3S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-2-羧酸酰胺；4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌嗪-2-酮；2-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-2-甲基-丙烷-1，3-二醇；2-({4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-氨基)-丙烷-1，3-二醇；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑]-5-基]-(5-哌嗪-1-基甲基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-{5-[4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-胺；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；(+)-[5-(顺式-4-氨基-3-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；(+)-[5-(反式-4-氨基-3-甲基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-酮；(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(+)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-5-基甲基}-(6R)-[1，4]二氮杂环庚烷-6-醇；2-(1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基)-乙醇；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(4-甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[5-(6，6-二氟-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；(+)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(6-氟-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；1-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮杂环庚烷-6-酮；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-4-基氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；2-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基}-乙醇；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-3-基甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基}-丙烷-1，2-二醇；[5-(4-氨基-丁氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[5-(4-氨基-丙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；([1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-({2S}-吗啉-2-基甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[反式-5-(4-氨基-环己基氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[5-(2-氨基-乙氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；3-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲氧基}-丙-1-醇；{5-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基}-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[5-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-4-基氨基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；(+)-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-[5-(哌啶-3-基氨基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-胺；[5-(4-氨基甲基-哌啶-1-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基]-胺；2-(4-{4-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-5-基氨基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基甲基}-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-乙醇。
6.药物组合物，其中包含权利要求1的化合物和可药用载体。
7.药物组合物，其中包含权利要求1的化合物以及与其组合的可药用载体和至少一种其它抗癌剂或细胞毒害剂，其以固定剂量配制。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述抗癌剂或细胞毒害剂选自他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、borazole、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、luprolide、非那雄胺、曲妥单抗、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、普卡霉素、顺铂、卡铂、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派、长春新碱、紫杉醇、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康和epothilone。
9.一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给有此需要的温血动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的化合物，其中所述增殖性疾病选自癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
11.权利要求10的方法，其中所述增殖性疾病是癌症。
12.权利要求11的方法，其中所述方法包括给有此需要的温血动物联合施用治疗有效量的至少一种其它抗癌剂或细胞毒害剂与权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述抗癌剂或细胞毒害剂选自他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、来曲唑、borazole、依西美坦、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸戈舍瑞林、luprolide、非那雄胺、曲妥单抗、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、普卡霉素、顺铂、卡铂、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派、长春新碱、紫杉醇、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康和epothilone。
14.一种调节受体酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括给有此需要的温血动物施用有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述受体酪氨酸激酶选自HER1、HER2和HER4。
16.一种治疗与经由生长因子受体运转的信号传导途径有关的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的温血动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明提供了式I化合物及其可药用盐。式I化合物能够抑制生长因子受体例如HER1、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，由此可用作抗增殖剂。式I化合物还可用于治疗与经由生长因子受体运转的信号传导途径有关的其它疾病。
文档编号C07D487/04GK1615306SQ02827065
公开日2005年5月11日 申请日期2002年11月12日 优先权日2001年11月14日
发明者H·马斯塔莱尔兹, 张桂芬, J·G·塔兰特, G·D·维特 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司