拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物的制作方法

拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物的制作方法【专利摘要】本发明组合物的组成包含治疗有效量的含拉莫三嗪的粒子及含崩解剂和糖醇和/或糖的颗粒。这些组合物可用于治疗癫痫和双相性精神障碍，尤其是就患有咽下困难的患者和改善双相性精神障碍患者的顺应性而言。【专利说明】拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物[0001]本发明申请是申请日为2008年7月2日、申请号为200880105269.9、发明名称为拉莫三嗪的口服崩解片剂组合物的专利申请的分案申请。[0002]对相关申请的交叉引用[0003]本申请要求2007年7月2日提交的美国临时专利申请60/929，536的优先权，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。【
技术领域：
】[0004]本发明涉及味道令人愉悦的口服溶解或崩解片剂(orallydissolvingordisintegratingtablet,ODT)组合物,其包含拉莫三嗪(Iamotrigine)且可用于治疗癫痫(epilepsy)和心境障碍(mooddisorder)如双相性精神障碍(bipolardisorder)。【
背景技术：
】[0005]气卩更恐惧(fearofchoking)所致的咽下困难(dysphagia)或咽下困难在所有年龄组中是常见的。例如，在约35%的一般人群以及另外30-40%的被送进专门机构的老年患者(elderlyinstitut1nalizedpatient)和18-22%的在长期护理机构(long-termcarefacility)中的所有人中观察到所述咽下困难，这些人中的许多需要有规律地服用药物以维持他们的生活质量。这导致差的口服治疗或甚至不顺应的口服治疗，因此对口服治疗的效果具有消极的影响。[0006]就癫痫患者而言的主要治疗目的是维持足够的抗癫痫药水平和防止随后的癫痫发作(seizures)。就心境障碍患者如双相性精神障碍患者而言的目的是防止复发和稳定心境。在这两种情况下，顺应所开具的给药方案就维持治疗性血中水平而言是必需的。[0007]拉莫三嗪是在治疗癫痫和双相性精神障碍中使用的抗惊厥药，并且用于治疗部分性癫痫发作(partialseizures)、原发性和继发性强直阵挛性癫痫发作(tonic-clonicseizures)和与Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫发作。拉莫三嗪在化学上是3，5_二氨基-6-(2,3-二氯苯基)_1，2，4-三嗪。它具有C9H7N5Cl2的经验式(empiricalformula)，256.09的分子量和如下所不的结构式:[0008]H2HNH2Cl[0009]拉莫三嗪的制备参见美国专利4，602，017，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。拉莫三嗪在水中是非常略微溶解的(在25°C为?0.17mg/ml且在37°C为?0.57mg/ml)，但是在0.0lNHCl(在25°C为?3mg/ml)和0.1NHCl(在25°C为?4mg/ml)中是显著较多溶解的。【
发明内容】[0010]在一个实施方案中，本发明涉及含治疗有效量的拉莫三嗪的口服崩解片剂(orallydisintegratingtablet,0DT)组合物，其中在给药后所述组合物在患者口腔中基本崩解并提供与立即释放拉莫三嗪组合物(immediatereleaselamotriginecomposit1n)的拉莫三嗪释放分布(lamotriginereleaseprofile)基本相同的拉莫三嗪释放分布。[0011]在另一个实施方案中，本发明涉及口服崩解片剂(ODT)组合物，所述组合物包含治疗有效量的包衣有掩味层(taste-maskinglayer)的拉莫三嗪及含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒，其中在给药后所述组合物在患者口腔中基本崩解并提供与立即释放拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布基本相同的拉莫三嗪释放分布。[0012]在另一个实施方案中，本发明涉及制备含有含拉莫三嗪的粒子(particle)和含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒(granule)的组合物的方法，其中所述方法包括(a)用掩味层包衣含拉莫三嗪的粒子；(b)制备含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒；(c)将步骤(a)的经包衣的粒子(coatedparticle)与步骤(b)的颗粒和任选的其它可药用成分混合；以及(d)将步骤(C)的共混物压制成片剂。[0013]在另一个实施方案中，本发明涉及治疗心境障碍或治疗或预防癫痫发作的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的组合物，所述组合物包含治疗有效量的含拉莫三嗪的粒子及含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒。[0014]本发明这些和其它实施方案、优点和特征基于在随后章节中提供的详细描述和实施例而是显而易见的。【专利附图】【附图说明】[0015]图1示出了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的口服崩解片剂(ODT)制剂的溶出分布(dissolut1nprofile)。[0016]图2示出了含实施例3的拉莫三嗪微囊的口服崩解片剂(ODT)制剂的溶出分布。[0017]图3比较了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的ODT制剂与含实施例3的拉莫三嗪微囊的ODT制剂的口服(体内)崩解时间。[0018]图4比较了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的ODT制剂与含实施例3的拉莫三嗪微囊的ODT制剂的味道/气味分级结果(taste/flavorrankingresult)。[0019]图5比较了含实施例3的拉莫三嗪微小颗粒的ODT制剂与含实施例3的拉莫三嗪微囊的ODT制剂的余味分级结果。[0020]图6比较了含实施例5的经掩味的微粒的拉莫三嗪ODT与含实施例5的LamictalxIR的拉莫三嗪ODT的血浆浓度-时间分布。[0021]图7比较了含实施例5的经掩味的微粒的拉莫三嗪ODT与含实施例5的Lamictal?IR的拉莫三嗪ODT的平均Cmax结果。[0022]图8比较了含实施例5的经掩味的微粒的拉莫三嗪ODT与含实施例5的LamictaIxIR的拉莫三嗪ODT的平均AUC(Q_24)结果。【具体实施方式】[0023]本申请使用的术语“药物”、“活性物(active)”或“活性药物成分”包括可药用且治疗有效量的化合物(例如拉莫三嗪)、其可药用盐、立体异构体和立体异构体的混合物、溶剂化物(包括水合物)和/或酯。[0024]术语“口服崩解片剂”、“口服分散片剂(orallydispersingtablet)”或“0DT”是指本发明固体剂型，在给药后所述固体剂型在患者口腔中快速崩解而无需咀嚼。崩解速率可以变化，但是比常规固体剂型或可咀嚼固体剂型(chewablesoliddosageform)(即片剂或胶囊剂)的崩解速率快，其目的是在给药后立即吞咽。本发明ODT组合物可以含有溶胀、溶解或以其它方式促进ODT组合物崩解或溶出的可药用成分。所述成分可包括药物崩解剂、糖醇、糖或它们的混合物、水溶性粘合剂、可融化固体(例如蜡)(其在进入胃后可释放拉莫三嗪)等。[0025]本申请就数量使用的术语“约”包括“精确的”。例如，“约60秒”包含精确的60秒以及接近60秒的数值(例如50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒等)。当就数值范围使用术语“约”时，术语“约”涉及所述范围的最小值和最大值(例如“约1_50μπι”是指“约Iym至约50μm”)。[0026]在大多数实施方案中，本发明ODT组合物包含治疗有效量的包衣有掩味层的例如呈片剂形式的拉莫三嗪，所述片剂还含有含崩解剂的颗粒。在将本发明ODT片剂给药至患者口腔中后，所述片剂在患者口腔中快速崩解成经掩味的含拉莫三嗪的粒子，而含糖醇/糖的颗粒快速溶解以形成可容易吞咽的柔滑混悬液。[0027]本发明ODT组合物在患者口腔中的崩解速率其等级可以为约60秒或更少，约50秒或更少，约40秒或更少，约30秒或更少，约20秒或更少或约10秒或更少。[0028]可选择地，本发明ODT组合物的崩解速率可以使用各种体外测试方法(例如USP〈701>崩解测试(USP〈701>Disintegrat1nTest))来测量。当使用USP〈701>崩解测试时，ODT组合物的崩解速率比常规口服非ODT组合物的崩解速率快，其为例如约60秒或更少，约30秒或更少，约20秒或更少或约10秒或更少。[0029]本发明ODT组合物中的拉莫三嗪的溶出速率可以使用美国药典装置2(UnitedStatesPharmacopoeiaApparatus2)(奖法，75rpm,在900mL0.0lNHCl缓冲液中)来评价。当使用美国药典装置2测试时，药物(例如拉莫三嗪)的溶出速率与常规非ODT组合物的溶出速率是相当的，例如在30分钟内释放拉莫三嗪总量的约70%或更多，约75%或更多，约80%或更多，约85%或更多，约90%或更多，约95%或更多或约100%。[0030]术语“基本崩解”是指这样的崩解水平，即总计崩解ODT组合物的至少约50%，至少约60%，至少约70%，至少约80%，至少约90%或约100%崩解。[0031]术语“拉莫三嗪释放分布”是指含拉莫三嗪的组合物的溶出分布(例如如图1和2中所示)和/或血浆浓度-时间分布(例如如图6中所示)和/或Cniax或平均AUC(q_24)值(例如如图7和8中所示)。本发明ODT组合物提供这样的拉莫三嗪释放分布，即所述拉莫三嗪释放分布与具有相同拉莫三嗪剂量的非ODT立即释放口服拉莫三嗪组合物(例如Lamictal")的拉莫三嗪释放分布基本相同。因此，溶出分布、血浆浓度-时间分布、Cmax或AUC(0_24)或这些参数的任何组合或子组合与非ODT立即释放拉莫三嗪组合物基本相同的本发明ODT组合物具有与非ODT立即释放拉莫三嗪组合物基本相同的拉莫三嗪释放分布。[0032]“基本相同”是指本发明ODT组合物的拉莫三嗪释放分布(如所定义那样)与具有相同拉莫三嗪剂量的非ODT立即释放口服拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布相比变化25%或更小。可选择地，术语“基本相同”是指拉莫三嗪释放分布与具有相同拉莫三嗪剂量的非ODT立即释放口服拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布相比在统计学上是不可区分的。[0033]术语“非ODT立即释放拉莫三嗪组合物”是指含拉莫三嗪的非ODT组合物，其不含延迟拉莫三嗪释放的延长释放或控制释放包衣层。例如，非ODT立即释放组合物包括拟被吞咽并在胃肠道中被吸收的常规片剂、需要咀嚼以使片剂结构破裂的可咀嚼片剂和本领域已知的各种类型的胶囊剂。[0034]本发明使用的微粒(microparticle)是指平均粒度不超过400μm更尤其不超过300μm的粒子或颗粒。术语粒子、微粒、颗粒和/或微小颗粒(microgranule)在本申请中可互换使用以表示平均粒度不超过400μm的粒子，不论所述粒子是否含有拉莫三嗪和/或糖醇。术语“拉莫三嗪微囊(LamotrigineMicrocaps)”特指平均粒度不超过400μm的经掩味的含拉莫三嗪的粒子。[0035]可以将微粒描述为一级粒子(primaryparticle)或二级粒子(secondaryparticle)。一级粒子是未聚集的，而二级粒子是聚集的一级粒子。因此，一级粒子通常小于二级粒子。拉莫三嗪的一级粒子可以具有约1-300μm(包括约1-50μηι,约1-100μηι和约1-150μm)的平均粒度。[0036]除非另有说明，所有百分率和比率均以重量来计算。除非另有说明，所有百分率和比率均基于总组合物来计算。[0037]如上所述，就癫痫患者而言的主要治疗目的是维持足够的抗癫痫药水平和防止随后的癫痫发作。就双相性精神障碍患者而言的目的是防止复发和稳定心境。在这两种情况下，顺应所开具的给药方案就维持治疗性血中水平而言是必需的。改善顺应性的一种手段是以口服崩解片剂(ODT)的形式给药拉莫三嗪，所述口服崩解片剂(ODT)易于在口中崩解，这形成含拉莫三嗪的柔滑适口的混悬液，从而使其可易于吞咽(即对于患有咽下困难的患者)。类似地，如果ODT形式崩解得太快以至不能被吐出(discard)，则ODT形式也可防止“颊藏(cheeking)”。因此，体外崩解时间彡30秒(例如使用USP〈701>崩解测试)的ODT制剂应该是理想的，从而改善患者接受性/顺应性并防止药物在“颊藏”后被吐出，尤其就老年和被送进专门机构的双相性精神障碍患者而言。[0038]然而，即使ODT制剂具有可接受的崩解时间，它也必须是适口的，例如具有可接受的味道和口感特征。对于苦味药物如拉莫三嗪，ODT制剂可以包含掩味聚合物以改善所述制剂的味道特征，以及包含崩解剂、糖醇、糖或它们的混合物以提供在口腔中的快速崩解及“滑腻(creamy)”口感。另外，ODT制剂还必须提供可接受的药物代谢动力学和生物利用度以提供所需治疗效果。ODT制剂的这些所需性质可能是对立的(contradictory)，这是因为提供可接受的掩味性质的制剂组分可抑制或延迟拉莫三嗪的释放，由此提供不可接受的药物代谢动力学性质。相反地，促进拉莫三嗪释放的制剂组分导致令人不快的味道或口感性质。因此，可接受的ODT制剂必须平衡这些对立的特征，从而提供具有可接受的药物代谢动力学的适口的(例如经掩味的)快速崩解的组合物。[0039]本发明ODT组合物是具有良好崩解特征和药物代谢动力学的适口的拉莫三嗪制齐U，其与非ODT含拉莫三嗪的组合物相比为吞咽常规拉莫三嗪片剂有困难的需要改善顺应性的患者或双相性精神障碍患者提供改善的顺应性。[0040]本发明组合物可包含治疗有效量的拉莫三嗪和一种或多种可药用成分的任何组合，其提供如本申请所定义的ODT组合物。例如，拉莫三嗪可以与崩解剂、糖醇和/或糖和/或粘合剂组合，其中糖醇、崩解剂和粘合剂在患者口腔唾液中溶胀和/或溶解，由此形成柔滑的易于吞咽的含拉莫三嗪的混悬液。另外，包含合成甜味剂(如三氯半乳蔗糖(sucralose))、矫味剂(如樱桃矫味剂)和/或相同或不同的崩解剂以促进快速崩解和进一步改善拉莫三嗪ODT制剂的感官性质。[0041]在一个实施方案中，本发明ODT组合物包含通过以下步骤制备的颗粒(例如微小颗粒或微粒)，所述步骤包括(a)对拉莫三嗪进行制粒和/或对含拉莫三嗪的核芯进行包囊，(b)将所述颗粒或经包囊的含拉莫三嗪的核芯与含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒(此后称为快速分散微小颗粒(rapidlydispersingmicrogranule))共混,和(c)将所述混合物压制成ODT。[0042]在另一个实施方案中，本发明含拉莫三嗪的颗粒可以是例如通过制粒制备的含拉莫三嗪晶体和成膜粘合剂(film-formingbinder)的颗粒。拉莫三嗪晶体的平均粒度可以为约1-300μm,例如约1-50μm,约1-100μm,约1-150μm,约1-200μm,约1-250μm,约50-100μm,约50-150μm,约50-200μm,约50-250μm,约50-300μm,约100-150μm,约100-200μm,约150-200μm,约150-250μm,约150-300μm,约200-250μm,约200-300μm或约250-300μm。[0043]成膜粘合剂可以包括在制粒中使用的任何合适的粘合剂。合适的成膜粘合剂的非限制性实例包括水溶性、醇溶性或丙酮/水溶性粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、玉米淀粉、聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素或羟丙基纤维素(HPC)。成膜粘合剂在含拉莫三嗪的颗粒中的量可以为约0.5%至约10%，其包括约0.5%-1%，约0.5%-2%，约0.5%-5%，约0.5%-7%，约I%-2%，约I%-5%，约1%-7%，约1%-10%，约2%-5%，约2%-7%，约2%-10%，约5%-7%，约5%-10%和约7%-10%。[0044]本发明含拉莫三嗪的颗粒还可以包含其它可药用成分(例如填充剂或稀释剂)。就含拉莫三嗪的颗粒而言其它可药用成分的非限制性实例包括例如甘露糖醇、乳糖、微晶纤维素、硫酸钾、磷酸钙、改性淀粉和它们的混合物。其它可药用成分(例如填充剂或稀释剂)在含拉莫三嗪的颗粒中的量可以为约5%-80%，其包括约5%-70%，约5%-60%，约5%-50%，约5%-40%，约5%-30%，约5%-20%，约5%-15%，约5%-10%，约10%-70%，约10%-60%，约10%-50%，约10%-40%，约10%-30%，约10%-20%，约10%-15%，约20%-70%，约20%-60%，约20%-50%，约20%-40%，约20%-30%，约20%-25%，约30%-70%，约30%-60%，约30%-50%，约30%-40%，约30%-35%，约40%-70%，约40%-60%，约40%-50%，约40%-45%，约50%-70%，约50%-60%，约50%-55%，约60%-70%或约60%-65%。[0045]本发明含拉莫三嗪的颗粒可以通过任何合适的方法来制备。例如，含拉莫三嗪的颗粒可以如下制备:在高剪切制粒机或流化床制粒机中使用一种或多种聚合物粘合剂的溶液对拉莫三嗪晶体、一种或多种崩解剂和一种或多种填充剂(例如糖醇、糖和/或微晶纤维素)进行制粒，并且在流化床设备中或在常规烘箱中的托盘上进行干燥，从而制备含拉莫三嗪的颗粒。[0046]本发明ODT组合物包含快速分散颗粒，所述快速分散颗粒包含崩解剂和糖醇和/或糖。就含崩解剂的颗粒而言合适的崩解剂的非限制性实例可以包括崩解剂或所谓的超崩解剂(super-disintegrant),例如交聚维酮(交联PVP)、淀粉轻乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代的羟丙基纤维素和它们的混合物。崩解剂在快速分散颗粒中的量可以为快速分散颗粒总重量的约1%-10%或约5%-10%，其包括其间的所有范围和子范围。[0047]糖醇是碳水化合物的氢化形式，其中羰基(即醛或酮)已被还原成伯羟基或仲羟基。就本发明ODT组合物中的快速分散颗粒而言合适的糖醇的非限制性实例可以包括例如阿拉伯糖醇、异麦芽糖醇(isomalt)、赤藓糖醇、甘油、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇和它们的混合物。术语“糖(saccharide)”与术语“糖(sugar)”是同义的，其包括单糖如葡萄糖、果糖、乳糖和核糖；和二糖如蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖和纤维二糖。在一个实施方案中，就用在本发明组合物中而言合适的糖的非限制性实例可以包括例如乳糖、蔗糖、麦芽糖和它们的混合物。在另一个实施方案中，所述快速分散颗粒包含至少一种崩解剂与糖醇的组合。在另一个实施方案中，所述快速分散颗粒包含至少一种崩解剂与糖的组合。在另一个实施方案中，所述含崩解剂的颗粒包含至少一种崩解剂与糖醇和糖的组合。糖醇和/或糖在快速分散颗粒中的量为含崩解剂的颗粒总重量的约99%-90%或约95%-90%，其包括其间的所有范围和子范围。在一个实施方案中，糖醇和/或糖的平均粒度为30μm或更小，例如约1-30μm,约5-30μm,约5-25μm,约5-20μm,约5-15μm,约5-10μm,约10-30μm,约10-25μm,约10-20μm,约10-15μm,约15-30μm,约15-25μm,约15-20μm,约20-30μm,约20-25μm或约25-30μm。[0048]本发明快速分散颗粒可以通过任何合适的方法来制备。例如，所述快速分散颗粒可以如下制备:在高剪切制粒机中对一种或多种崩解剂和一种或多种糖醇和/或糖进行制粒，并在流化床设备中或在常规烘箱中的托盘上进行干燥，从而制备例如呈快速分散微小颗粒形式的快速分散颗粒。快速分散微小颗粒也可以通过2004年4月19日提交的美国专利申请10/827，106中所述的方法来制备，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。[0049]本发明组合物含有足够量的崩解剂和糖醇和/或糖的混合物和/或快速分散颗粒，从而提供在患者口腔中的合适崩解速率以形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液。在本发明组合物中可以相对于拉莫三嗪调节崩解剂在快速分散颗粒中的量和/或崩解剂-糖醇/糖组合的量以提供合适的崩解速率及形成柔滑适口的易于吞咽的含拉莫三嗪粒子的混悬液。例如，本发明组合物含有相对于拉莫三嗪是足够量的崩解剂-糖醇/糖组合以提供约<30秒的体外崩解时间(USP〈701>崩解测试)。[0050]快速分散颗粒相对于拉莫三嗪的量或崩解剂-糖醇/糖组合相对于拉莫三嗪的量可以基于所需要的崩解速率和所需要的感官性质(包括掩味、口感和余味)而变化。崩解齐U-糖醇/糖组合在本发明组合物中的量可以为约40%至约95%，其包括约40%，约45%，约50%，约55%，约60%，约65%，约70%，约75%，约80%，约85%，约90%和约95%，其包括其间的所有数值、范围和子范围。在一个实施方案中，崩解剂-糖醇/糖组合的量为组合物总重量的约60-70%。在另一个实施方案中，崩解剂-糖醇/糖组合的量为约65重量％。[0051]类似地，本发明组合物应含有足够量的含拉莫三嗪的颗粒或经掩味的含拉莫三嗪的核芯以提供治疗有效剂量的拉莫三嗪。可以调节拉莫三嗪在含拉莫三嗪的颗粒或经掩味的含拉莫三嗪的核芯中的量和/或含拉莫三嗪的颗粒或所述经掩味的核芯在本发明ODT组合物中的量以提供治疗有效剂量的拉莫三嗪。[0052]拉莫三嗪在本发明ODT组合物中的量可以为约5%至约50%，其包括约5%，约10%，约15%，约20%，约25%，约30%，约35%，约40%，约45%和约50%，其包括其间的所有数值、范围和子范围。在一个实施方案中，含拉莫三嗪的颗粒在本发明ODT组合物中的量为ODT组合物的约30重量％。[0053]在另一个实施方案中，本发明含拉莫三嗪的颗粒可以呈层覆有拉莫三嗪的珠子(Lamotrigine-layeredbead)的形式。层覆有拉莫三嗪的珠子包含核芯(例如可药用糖珠)，所述核芯包衣有拉莫三嗪层。所述层覆有拉莫三嗪的珠子例如可以如下制备:将拉莫三嗪溶解或混悬在聚合物粘合剂溶液中，然后将其喷射或包衣到惰性粒子(例如糖球或纤维素球(Celpherew))上。合适的聚合物粘合剂包括本申请披露的任何聚合物粘合剂，例如淀粉、改性纤维素(例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)和它们的混合物。可以改变拉莫三嗪在拉莫三嗪层中的量和拉莫三嗪层的厚度以提供治疗有效剂量的拉莫三嗪。含拉莫三嗪的层包含约90%-99%的拉莫三嗪和约1%至约10%的粘合剂。[0054]在另一个实施方案中，本发明组合物可以包含拉莫三嗪粒子(例如晶体)，所述拉莫三嗪粒子(例如晶体)包衣有掩味层。掩味层(如本申请所述的那样)可以通过任何合适的方法(例如凝聚法(coacervat1n)或流化床包衣法)来应用于拉莫三嗪粒子。[0055]本发明组合物可以含有含拉莫三嗪的颗粒或经掩味的含拉莫三嗪的粒子(例如本申请所述的经掩味的含拉莫三嗪的颗粒、拉莫三嗪晶体或层覆有拉莫三嗪的珠子)和快速分散颗粒的混合物。本发明组合物还可以包含一种或多种可药用矫味剂。所述矫味剂的非限制性实例包括例如樱桃矫味剂、绿薄荷矫味剂、柑橘矫味剂或其它可接受的水果矫味剂或樱桃矫味剂、绿薄荷矫味剂、柑橘矫味剂和其它可接受的水果矫味剂的混合物，所述矫味剂基于片剂重量为至多约3%。另外，本发明组合物也可以包含一种或多种甜味剂，例如阿司帕坦、三氯半乳蔗糖或其它可药用甜味剂或这些甜味剂的混合物，所述甜味剂基于片剂重量为至多约2重量％。此外，本发明组合物可以包含一种或多种FD&C着色剂，其基于片剂重量为至多0.5重量％。[0056]另外，本发明组合物除在含崩解剂的颗粒(例如含拉莫三嗪的颗粒和/或快速分散颗粒)中的崩解剂外还可以包含额外崩解剂。所述额外崩解剂可以是与用在含崩解剂的颗粒中的崩解剂相同的崩解剂或不同的崩解剂。在本发明组合物中，所述额外崩解剂基于片剂重量可以为至多约10%。[0057]本发明组合物也可以包含可药用微晶纤维素例如AvicelPHlOUAvicelPH102、CeolusKG-802、ProsolvSMCC50或SMCC90或其它药用级的微晶纤维素及它们的混合物。[0058]本发明组合物中的含拉莫三嗪的粒子(例如晶体、颗粒或层覆有药物的珠子)也可以包衣有掩味层以改善所述组合物的适口性。可以通过用水不溶性聚合物包衣含拉莫三嗪的粒子(例如晶体、颗粒或层覆有药物的珠子)来对含拉莫三嗪的粒子进行掩味。适于掩味层的水不溶性聚合物的非限制性实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯(PVA)、乙酸纤维素(CA)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、甲基丙烯酸酯共聚物(例如商品名为“EUDRAGIT”的那些甲基丙烯酸酯共聚物(例如型RL型、RS型和NE30D型))和它们的组合。[0059]在一个实施方案中，所述水不溶性聚合物是乙基纤维素，当在Ubbelohde粘度计中以浓度为5重量％的80:20甲苯/乙醇溶液的形式在25°C测试时，所述乙基纤维素具有约90-11cps的粘度。[0060]在一个实施方案中，本发明ODT组合物包含约25-35%的拉莫三嗪晶体，所述拉莫三嗪晶体用含水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)的掩味层进行微囊化(microencapsulate);约60-70%的快速分散颗粒(例如包含交聚维酮和甘露糖醇)；约5%的额外崩解剂(例如交聚维酮)；约1%的一种或多种矫味剂；和约0.5%-1%的甜味剂(例如三氯半乳鹿糖)。[0061]因为用水不溶性聚合物对含拉莫三嗪的粒子(例如晶体、颗粒或层覆有药物的珠子)进行包衣可以降低拉莫三嗪的释放速率，所以掩味包层覆也可以包含水溶性或胃溶性成孔剂。胃溶性成孔剂在水和唾液中不溶，但是在酸性条件如胃中的条件下易溶。水溶性成孔剂的非限制性实例包括例如氯化钠、蔗糖、聚维酮和它们的混合物。胃溶性成孔剂的非限制性实例包括例如碳酸钙、枸橼酸镁、氢氧化镁和它们的混合物。就制备经掩味的含拉莫三嗪的颗粒而言，水不溶性聚合物与水溶性或胃溶性成孔剂的比率通常可以为约95/5至约50/50。掩味包层覆的量按重量计为经掩味的含拉莫三嗪的颗粒的约5%至约30%，约5%-25%，约5%-20%，约5%-15%，约5%-10%，约10%-30%,约10%-25%,约10%-20%，约10%-15%，约15%-30%，约50%-25%，约15%-20%，约20%-30%，约20%-25%或约25%-30%。[0062]制备本发明味道令人愉悦的拉莫三嗪ODT制剂(包含平均粒度为约100-400μm的拉莫三嗪微粒)的方法的一个实施方案包括(i)例如以微小颗粒、拉莫三嗪粒子(例如晶体)或层覆有药物的珠子的形式制备具有拉莫三嗪晶体的含药核芯，所述拉莫三嗪晶体具有所需要的平均粒度，(ii)制备含崩解剂、糖醇和/或糖的颗粒，和(iii)使用压片机(例如配备有外部润滑系统以在压制前润滑冲头和冲模的旋转式压片机)将含拉莫三嗪微粒和崩解剂颗粒及任选含足够量的可药用矫味剂、甜味剂、其它崩解剂、着色剂和/或压片助剂(如微晶纤维素)的共混物压制成ODT形式。这些ODT片剂一旦暴露于口中唾液就快速崩解成柔滑的易于吞咽的混悬液而无砂砾样余味。[0063]在另一个实施方案中，制备本发明ODT制剂(包含平均粒度为约100-400μm的拉莫三嗪微粒)的方法还可以包括在共混和压制成ODT片剂前通过凝聚或流化床包衣对含拉莫三嗪的粒子(例如拉莫三嗪晶体、含拉莫三嗪的颗粒或层覆有药物的珠子)进行掩味的单元过程。例如，根据本发明其它方面，平均粒度范围为约1-200μm更具体为约50-150μm的拉莫三嗪结晶物质可以通过流化床包衣或溶剂凝聚来用掩味层包衣。平均粒度为约5-50μm的拉莫三嗪结晶物质也可以通过本申请所述的溶剂凝聚来掩味。[0064]在本发明一个实施方案中，制备层覆有药物的珠子的方法包括将拉莫三嗪溶解或混悬在聚合物粘合剂溶液中并使用配备有底部喷射Wurster插入件(bottom-sprayWursterinsert)的流化床包衣机来层覆到惰性粒子(50-100目或直径为150-300μm)如糖球或纤维素球(例如CelphereRCP-203)上。然后,这些包衣有拉莫三嗪的珠子可以通过本申请所述的流化床包衣或溶剂凝聚来掩味。[0065]在另一个实施方案中，制备本发明组合物的方法包括掩味步骤。本发明组合物中的经掩味的含拉莫三嗪的粒子(例如拉莫三嗪晶体、含拉莫三嗪的微小颗粒或层覆有药物的珠子)可以通过各种方法(包括用水不溶性聚合物如乙基纤维素进行溶剂凝聚)来制备。将水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)、相诱导剂(phase-1nducer)(例如聚乙烯)和拉莫三嗪加到含环己烷的凝聚罐中。将罐中的混合物加热至约80°C以溶解乙基纤维素，然后在受控条件下缓慢冷却，由此引起乙基纤维素对拉莫三嗪粒子的相诱导微囊化(phase-1nducedmicroencapsulat1n)。微囊化或凝聚是指通过相分离来施加膜以提供掩味(或持续释放)性质的过程。一旦达到环境温度，就对微囊化的拉莫三嗪粒子的混悬液进行过滤，用新鲜环己烷洗涤，然后干燥，从而使残留溶剂水平降至可接受的限度(例如〈4，OOOppm)内，在一个实施方案中，所述水平低于1，OOOppm。微囊化的拉莫三嗪粒子的包衣重量可以为约5%至约30%，其包括约10%，15%，20%和25%，其包括其间的所有范围和子范围。所述凝聚过程的实例参见美国专利5，252，337,5,639，475,6,139，865和6，495，160,在此出于所有目的将每篇专利的全部内容并入本文作为参考。[0066]可选择地，所述凝聚溶液可以包含水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)和水溶性或胃溶性成孔剂(例如碳酸钙)的混合物。水不溶性聚合物与成孔剂的比率可以为约50/50至95/05，其包括约55/45，约60/40，约65/35，约70/30，约75/25，约80/20，约85/15和约90/10，其包括其间的所有范围和子范围。微囊化的拉莫三嗪粒子的包衣重量可以为约5%至约30%，其包括约10%，15%，20%和25%，其包括其间的所有范围和子范围。在一个实施方案中，所述凝聚步骤包括在凝聚罐中将含药粒子在80°C混悬在水不溶性乙基纤维素的溶液中。在冷却循环期间，将微粉化的成孔剂在约58°C加到罐中，同时不断搅拌混悬液，从而在成形/硬化阶段使成孔剂均匀分布在微胶囊膜中。所述凝聚过程的实例参见美国专利申请11/213，266，在此出于所有目的将其全部内容并入本文作为参考。[0067]在另一个实施方案中，本发明组合物可以是如下制备的口服崩解片剂:将拉莫三嗪微小颗粒或经掩味的拉莫三嗪微粒、一种或多种矫味剂、甜味剂、快速分散微小颗粒、微晶纤维素和额外崩解剂混合，并将该混合物压制成口服崩解片剂。由此形成的口服崩解片剂一旦与口腔中唾液接触就快速崩解，并具有令人愉悦的味道(良好的滑腻口感)且在胃中提供快速的基本完全的剂量释放。[0068]在另一个实施方案中，本发明组合物是如下形成的口服崩解片剂:在配备有外部润滑系统以对冲模和冲头进行预润滑的压片机中对含有含拉莫三嗪的粒子、快速分散颗粒和任选的矫味剂、甜味剂和其它可药用赋形剂的组合物进行压制，由此提供不含润滑剂的片剂(tabletformulat1notherwisefreeoflubricant)。如此制备的口服崩解片剂通常显示出足够的硬度和足够低的脆碎度，从而适于使用常规设备来包装在HDPE瓶和以挤过膜(push-throughfilm)为背衬或以剥离纸(peel-offpaper)为背衬的泡罩包装中以用于C:存、运输和商业流通。[0069]当置于口中时，本发明药物组合物(例如含本申请所述的拉莫三嗪微小颗粒或经掩味的拉莫三嗪微粒的ODT组合物)可以提供可接受的掩味性质，直到其被吞咽(例如当在PH为约7.0的模拟唾液流体中测试溶出时，在约3分钟内不超过约10%的拉莫三嗪剂量被释放)。当使用USP〈701>崩解测试来评价时，ODT可以在约30秒内崩解。ODT当与口腔中唾液接触时通常可以在约60秒内崩解，从而形成柔滑的易于吞咽的具有可接受的余味的经掩味的微粒的混悬液。这些经掩味的微粒在进入胃后通常可以提供拉莫三嗪剂量的基本完全释放(例如当在模拟胃液或0.0lNHCl中测试溶出时，不少于约60%更具体不少于70%的剂量在约30分钟内被释放)。[0070]在另一个实施方案中，制备本发明口服崩解片剂的方法包括以下步骤:[0071](a)如下制备含拉莫三嗪的微小颗粒:在高剪切制粒机或流化床包衣机中对平均粒度为约5-50μm的结晶拉莫三嗪物质和一种或多种稀释剂/填充剂(如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素和它们的混合物)及聚合物粘合剂进行制粒；[0072](b)在常规制粒机中使用水或醇-水混合物对一种或多种糖醇和/或糖(平均粒径各自不超过约30μm)及崩解剂(如交聚维酮)进行制粒，并在流化床设备或常规烘箱中干燥颗粒，从而制备平均粒度不超过约400μm的快速分散微小颗粒，其中参见2004年4月19日提交的美国专利申请10/827，106；[0073](c)对步骤(a)的拉莫三嗪微小颗粒与一种或多种矫味剂、甜味剂、微晶纤维素、额外崩解剂和步骤(b)的快速分散微小颗粒进行共混；以及[0074](d)使用例如配备有外部润滑系统以对冲模和冲头进行预润滑的常规旋转式压片机将步骤(C)的共混物压制成片剂。[0075]在另一个实施方案中，制备本发明口服崩解片剂的方法包括以下步骤:[0076]a)如下制备含药核芯粒子(例如拉莫三嗪晶体、层覆有药物的珠子或含拉莫三嗪的微小颗粒):在高剪切制粒机或流化床包衣机中对所述药物和任选的一种或多种稀释剂/填充剂(如乳糖、甘露糖醇、微晶纤维素和它们的混合物)及聚合物粘合剂进行制粒，或在流化床包衣机中由含聚合物粘合剂和药物的溶液/混悬液将所述药物层覆到惰性粒子(60-100目的糖球或纤维素球(例如CelphereACP-203))上，并任选施加密封衣(seal-coat)(例如OpadryClear)；[0077]b)通过微囊化对核芯粒子进行掩味，例如用水不溶性聚合物(如乙基纤维素)或用水不溶性官能化聚合物和水溶性/胃溶性成孔剂的混合物(例如比率为约50/50至95/5的乙基纤维素和氯化钠或碳酸钙)进行溶剂凝聚或流化床包衣，从而制备味道令人愉悦的具有所需粒度分布(例如平均粒度不超过约400μm或平均粒度不超过约300μm)的微粒；[0078]c)如本申请所披露的那样对一种或多种糖醇和/或糖(平均粒径各自不超过约30μm)及崩解剂(如交聚维酮)进行制粒；[0079]d)对步骤(b)的经掩味的微粒与一种或多种矫味剂、甜味剂、微晶纤维素、额外崩解剂和步骤(C)的快速分散微小颗粒进行共混；以及[0080]e)使用例如配备有外部润滑系统以对冲模和冲头进行预润滑的常规旋转式压片机将步骤(d)的共混物压制成片剂。[0081]体外崩解时间/溶出测试[0082]崩解时间使用USP〈701>崩解测试操作来测量。经掩味的微粒和口服崩解片剂在口中的掩味性质可以如下评价:当使用USP装置2(桨法，75rpm)在pH为约6.8-7.0的900mL唾液模拟流体中测试溶出时，确定药物释放百分率(认为在约3分钟内不超过约10%的剂量释放是可接受的)。另外，经掩味的微粒和口服崩解片剂在胃中的快速释放性质可以如下评价:当使用USP装置2(桨法，75rpm)在温度为37.0±0.5°C的900mL0.0lNHCl中测试溶出时，确定药物释放百分率(认为在约30分钟内不少于约70%的剂量释放是可接受的)。片剂效价(potency)和药物在不同时间点的溶解百分率使用经确认的HPLC方法学(使用装填有3μηιPhenomenexLunaC18的150X4.6mm不锈钢柱)或可选择的经合适确认的方法学来确定。[0083]在一个实施方案中，含拉莫三嗪微小颗粒的本发明组合物(例如ODT组合物)显示出以下性质:[0084](I)适于包装在瓶和泡罩包装中以用于忙存、运输和商业流通的可接受的硬度和脆碎度；[0085](2)与口腔中唾液接触后在约60秒内崩解，从而形成味道令人愉悦(无砂砾感或余味)的柔滑的易于吞咽的混悬液，其在USP〈701>崩解测试中符合不超过30秒的规范；和[0086](3)一旦进入胃中，拉莫三嗪微小颗粒就提供快速的基本完全的剂量释放，其证据是当使用USP装置2(桨法，75rpm)测试溶出时，符合以下溶出规范:在pH为6.8的模拟唾液缓冲液中在约3分钟内超过约10%的剂量溶出和在900mL0.0lNHCl缓冲液中在约30分钟内不少于约75%的剂量溶出。[0087]在另一个实施方案中，本发明药物ODT组合物包含通过用乙基纤维素进行溶剂凝聚来掩味的拉莫三嗪结晶物质，并显示出以下性质:[0088]I)显示出可接受的硬度和脆碎度，从而适于包装在瓶和泡罩中以用于贮存、运输和商业流通；[0089]2)与口腔中唾液接触后在约60秒内崩解，从而形成味道令人愉悦(无砂砾感或余味)的柔滑的易于吞咽的混悬液，其在USP〈701>崩解测试中符合不超过30秒的规范；和[0090]3)一旦进入胃中，就提供快速的基本完全的剂量释放，当使用USP装置2(桨法，75rpm，在900mL缓冲液中)测试溶出时，其符合以下溶出规范:在pH为6.8的模拟唾液缓冲液中在约3分钟内超过约10%的剂量溶出和在0.0lNHCl缓冲液中在约30分钟内不少于约75%的剂量溶出。[0091]本发明组合物可用于治疗癫痫和/或双相性精神障碍，以及含有治疗有效量的拉莫三嗪。本发明组合物可以包含约l_250mg的拉莫三嗪，其包括2mg,5mg,25mg,50mg,10mg,150mg和200mg的拉莫三嗪。本发明组合物可以按照任何合适的给药方案来给药，其可以由医生容易地确定。例如，本发明组合物可以按每日单剂量或每日多剂量来给药，这取决于病症的严重程度和患者的身体状况。[0092]以下非限制性实施例说明了本发明组合物(所述组合物包含微小颗粒、经掩味的微粒或口服崩解片剂剂型)，其中所述组合物包含经掩味的或其它形式的拉莫三嗪。本发明组合物如本申请所述来制备，并且当置于口中时显示出可接受的感官性质且在进入胃中后显示出基本完全的快速的剂量释放。[0093]实施例1[0094]柃草三嗪微小颗粒A:比率为95/5的甘露糖醇25(Mannitol25,69.4%w/w)和交聚维酮XL-1O(CrospovidoneXL-10,3.7%w/w)如下单独共碾磨(co-mill):使混合物通过Comilii碾磨装置(配备有0.225”间隔件(spacer)且速度为约1400-1500rpm)。将甘露糖醇、交聚维酮和来自Teva的拉莫三嗪结晶物质(26.9%w/w)共混约3_5分钟以将这些成分混合。向配备有顶部喷射制粒室(topspraygranulat1nchamber)和制粒钵(granulat1nbowl)的GlattGPCG-3流化床装置中加入甘露糖醇、交聚维酮和拉莫三嗪的预共混物(批大小为1500g)，并如下制粒:以约1.25bar(巴)的雾化压力、30-50mL/min的喷射速率、高于70°C的出口温度和高于33°C的产物温度喷射纯化水(喷嘴为1.2mm尖梢)。干燥湿物料，直到水分含量(干燥损失百分数)低于约I%。[0095]柃草三嗪微小颗粒B:比率为95/5的甘露糖醇25(59.8%w/w)和交聚维酮XL-1O(3.1%w/w)如下单独共碾磨:使混合物通过ComUl!磨装置(配备有0.225”间隔件且速度为约1400-1500rpm)。将甘露糖醇、交聚维酮及预先安排好的(pre_staged)碳酸隹丐(10%w/w)和来自GlaxoSmithKline的拉莫三嗪结晶物质(26.9%w/w)共混约3_5分钟以将这些成分混合，并如下制粒:在与如上所述相同的Glatt中喷射羟丙基纤维素(KlucelLF；0.2%w/w)水溶液。[0096]拉莫三嗪微小颗粒C:将乳糖一水合物(35.0%w/w)和来自GlaxoSmithKline的拉莫三嗪结晶物质(26.9%w/w)共混约3-5分钟以将这些成分混合。在不锈钢容器中将羟丙基纤维素(KlucelLF；5.0%w/w)缓慢加到水中并溶解，且搅拌至得到可察觉的涡旋。乳糖-拉莫三嗪共混物在Glatt3中如下制粒:如上所述以25-50mL/min的喷射速率喷射粘合剂水溶液。[0097]柃草三嗪微小颗粒D:比率为95/5的甘露糖醇25(58.5%w/w)和交聚维酮XL-10(3.1%w/w)如下单独共碾磨:使混合物通过Comir:碾磨装置。将甘露糖醇、交聚维酮及预先安排好的微晶纤维素(AvicelPH101;10.0%w/w)和来自GlaxoSmithKline的拉莫三嗪结晶物质(26.9%w/w)共混约3-5分钟以将这些成分混合。在不锈钢容器中将羟丙基纤维素(KlucelLF;1.5%w/w)缓慢加到水中并溶解，且搅拌至得到可察觉的涡旋。上述共混物在Glatt3中如下制粒:如上所述以25-50mL/min的喷射速率喷射粘合剂水溶液。还如下进行制粒:将粘合剂含量降低至0.2%w/w。[0098]拉莫三嗪0DT200mR:将三氯半乳鹿糖、權桃或薄荷(peppermint)矫味剂、交聚维酮XL-10和微晶纤维素预共混，并与拉莫三嗪微小颗粒A、B、C或D共混，且以不同压力压制成200mg口服崩解片剂(ODT)(直径为14或15mm且重量为800-1，OOOmg)，从而对压片参数即重量(目标:800mg)、硬度、脆碎度(目标:〈0.6%)、崩解时间(目标:〈30秒)、溶出度、味道、口感、余味(砂砾感)、矫味剂或甜味剂含量进行优化。改变组成和/或压制条件以评价制剂的稳固性(robustness)。每当压制时，拉莫三嗪ODT片剂(25mg、50mg和10mg)使用相同的压制共混物来压制并与200mgODT片剂成比例给药。[0099]里且:按照标准操作步骤来对配备有真空传送系统、片剂除尘器、金属探测器和Matsui外部润滑系统(MatsuiΕχ-lubesystem)的Hata制造压片机进行设置。硬脂酸镁用作加工助剂(即用于外部润滑冲头和冲模表面)，因此在片剂上仅以痕量存在。片剂的重量范围通常为目标片剂重量的+5%。启动外部润滑系统以确保当压片机运行时润滑剂被合适地喷射。调节压片机的压片参数如装填深度(mm)、预压制位置(pre-compress1nposit1n)(mm或kN)和主压制位置(maincompress1nposit1n)(mm或kN),从而制备符合下列示例性规范的25mg片剂:[0100]【权利要求】1.含治疗有效量的拉莫三嗪的口服溶解或崩解(ODT)组合物，其中在给药后所述组合物在患者口腔中基本崩解并提供与立即释放拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布基本相同的拉莫三嗪释放分布。2.制备如权利要求1所述的ODT组合物的方法，所述方法包括对含拉莫三嗪、填充剂、聚合物粘合剂和/或崩解剂的混合物进行制粒，并形成ODT组合物。3.制备如权利要求1所述的ODT组合物的方法，所述方法包括:(a)用掩味层对含拉莫三嗪的粒子进行包衣；(b)制备含崩解剂和糖醇和/或糖的颗粒；(C)对步骤(a)的经包衣的粒子与步骤(b)的颗粒和任选的其它可药用成分进行混合；和(d)将步骤(C)的共混物压制成片剂。4.治疗心境障碍或治疗或预防癫痫发作的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的如权利要求1所述的ODT组合物，其中所述ODT组合物的给药在所述患者中提供与立即释放拉莫三嗪组合物的拉莫三嗪释放分布基本相同的拉莫三嗪释放分布。5.提高患者对双相性精神障碍治疗方法的顺应性的方法，所述方法包括给药如权利要求I所述的ODT组合物，其中患者顺应性的提高是与非ODT拉莫三嗪组合物进行比较的。6.一种压片方法，其包括:按照标准操作步骤来对配备有真空传送系统、片剂除尘器、金属探测器和Matsui外部润滑系统的Hata制造压片机进行设置；将硬脂酸镁用作加工助剂；将片剂的重量范围设定为目标片剂重量的+5%;启动外部润滑系统以确保当压片机运行时润滑剂被合适地喷射；调节压片机的压片参数如装填深度(mm)、预压制位置(mm或kN)和主压制位置(_或kN)，从而制备符合规范的片剂；设置成功后，压片机以‘自动模式’运行，直到结束；在运行期间，对片剂进行定期采样以确保所制备的片剂符合上列规范。【文档编号】A61P25/08GK104161733SQ201410249690【公开日】2014年11月26日申请日期:2008年7月2日优先权日:2007年7月2日【发明者】戈皮.M.文卡特什,纳哈尔.H.弗亚斯,迈克尔.戈斯林,赖金旺申请人:阿普塔利斯制药股份有限公司