专利名称：：增强的拉莫三嗪制剂的制作方法增强的拉莫三嗪制剂相关申请的交叉引用本申请要求2007年7月18日提交的美国申请11/779，562的优先权，其公开被全文并入本文作为参考。
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：拉莫三嗪，化学名称为3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)_偏_三嗪，是一种苯基三嗪类的抗癫痫药物。该药物典型地用于单药物治疗以及作为用于成年人和儿科患者(即，》2岁的儿童)的部分性发作以及原发性和继发性全身化强直-阵挛癫痫发作的其它抗癫痫药的辅助治疗。拉莫三嗪还适用于与肌阵挛性起立不能小发作有关的癫痫发作以及作为I型双相障碍的维持治疗用于延迟用标准疗法治疗急性情绪急性发作的患者的情绪急性发作(例如，抑郁、躁狂、轻度躁狂、混合急性发作)的发生时间。拉莫三嗪目前作为立即释放("IR")片剂得到，以及作为不同浓度的可咀嚼分散片得自GlaxoSmithKline的商标名称LamiCtalTM。在这种剂型中，拉莫三嗪在口服给药之后迅速吸收，具有可以忽略的首过代谢(绝对的生物利用度为98%)。拉莫三嗪主要地通过葡萄糖醛酸结合来代谢，拉莫三嗪的主要的代谢产物是无活性的2-N-葡糖苷酸缀合物。然而，拉莫三嗪的IR制剂引起与药物的血药浓度和/或暴露水平快速升高有关的副作用。拉莫三嗪的改进释放制剂(即，不同于IR的制剂，例如缓释的制剂)可以使与立即释放制剂有关的副作用至少有一些减轻。因为拉莫三嗪表现出随PH升高而溶解度降低，该药物的改进释放剂型的开发出了问题。在药物的释放速率显著地随pH变化时，该药物剂型的体内性能受到胃肠道的状况以及剂型在胃肠道的不同部分中的停留时间所影响。为了改善药物诸如拉莫三嗪的释放，常规的选择是在制剂中使用酸化剂诸如柠檬酸。然而，这种方法不能在pH大于或等于6.8的缓冲介质中增强拉莫三嗪的释放。因此，所需要的拉莫三嗪制剂要在整个胃肠道表现出十分相似的释放速率，而与环境的pH无关。有利地，该制剂为拉莫三嗪的缓释制剂，特别地，是适合于一日一次给药的拉莫三嗪缓释制剂。
发明内容本发明通过提供包括与释放平衡组合物混合的拉莫三嗪的药物制剂而部分地解决了一些上述需要。在一个实施方案中，这种组合物包括增强释放的聚合物和有机酸的组合。在本发明的另一个实施方案中，所述拉莫三嗪制剂是缓释制剂。拉莫三嗪的缓释可以通过将控制释放的聚合物结合到制剂中而实现。得到的制剂在整个胃肠道中表现出十分相似的释放速率，而与环境的PH无关。拉莫三嗪的缓释制剂可以适合于一日一次给药，并且为多种剂型，包括片剂、丸剂、胶囊、囊片、锭剂、药囊(sachet)、扁囊剂、药袋(pouch)和散剂。另外，公开了治疗哺乳动物受治疗者的神经性障碍的方法，包括对所述受治疗者给予本发明所涵盖的任何拉莫三嗪制剂。附图简述图1显示拉莫三嗪的pH溶解度特征。图2显示拉莫三嗪在所选的赋形剂存在时的溶解度。图3显示对照的拉莫三嗪IR颗粒(制剂B)在酸(pH1.1)和磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶出介质中的溶出特征。图4显示包含柠檬酸但不含EudragitL100-55的拉莫三嗪IR颗粒(制剂A)的溶出特征。图5显示了根据本发明的一个实施方案的拉莫三嗪缓释片剂(制剂C)(包含肠溶聚合物和有机酸)在酸(PH1.1)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶出介质以及介质转换中的溶出特征，其中在所述溶出在前2个小时在酸性介质(pH1.1)中进行，随后从2-20小时转换为磷酸盐缓冲液(pH6.8)进行。图6显示三种示例性拉莫三嗪缓释(CR-F、CR-M、和CR-S)样品在磷酸盐缓冲液介质中的释放特征。图7显示三种示例性样品(拉莫三嗪CR-F、CR-M、和CR-S)的人PK特征，所述三种样品的溶出特征在图6中示出。图8显示三种示例性样品(拉莫三嗪CR-F、CR-M、和CR-S)样品的insilico稳态PK特征。发明详述拉莫三嗪的溶解度是pH依赖性的。图l显示，拉莫三嗪在pH1.2时的溶解能力是pH7.4时的溶解能力的约20倍，图2示出了赋形剂对药物溶解度的影响。合起来，这两个图显示，拉莫三嗪从药物制剂的释放速率是由pH决定或者说依赖于pH。因此，拉莫三嗪制剂的体内"性能"(即，释放速率)可能随着胃肠道的各部分(具有不同的PH)的位置以及制剂在那些部分中的停留时间而变化。通过使用本发明的制剂使所述释放和性能的变化性最小化。除非另作说明，如本文中使用的，药物的"释放速率"或"释放速度"是指每单位时间从剂型释放的药物量，例如，每小时释放的药物毫克数(mg/hr)或每小时释放的总药物剂量的百分率。各种剂型的药物释放速率典型地测量为药物的体外释放速率，即，在适当的条件下和在适合的流体中测量的每单位时间从剂型释放的药物量。本发明人出乎意料地发现，将拉莫三嗪与"释放平衡"组合物混合产生的拉莫三嗪制剂表现出(与等剂量的IR制剂相比)增强的溶解度、增强的溶出和在整个胃肠道("GI")十分相似的释放速率，而与环境的pH无关，其中所述"释放平衡"组合物包括增强释放的聚合物和有机酸的组合。本文中定义的"释放平衡"组合物是在整个胃肠道中提供十分相似的释放速率的组合物。对于本发明的目的，术语"十分相似的释放速率"是指在低pH的释放特征和高pH的释放特征之间的相似因子f2最小为50(f2的定义参见"GuidanceforIndustry-DissolutiontestingofImmediateReleaseSolidOralDosageForms，，，U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)，August1997)。相亍以因子(f2)为误差平方禾口的平方根的倒数的对数转换形式，是两个曲线之间的百分比(％)溶出的相似性的量度f2=50Clog{[l+(l/n)3(R_T)]C100}本发明的释放平衡组合物包括药学可接受的有机酸和增强释放的聚合物。可以在实践本发明时使用任何药学可接受的有机酸以及这种酸的组合。不对上述产生任何限制，适合的酸可以是柠檬酸、富马酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、和马来酸，其中优选富马酸和柠檬酸。酸可以以1-20重量％的量并入在释放平衡制剂中，优选为5-20重量％的量。增强释放的聚合物可以由在pH>4.5时可溶的肠溶聚合物来表示。这种聚合物包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙羟纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯_马来酸酐共聚物、苯乙烯_马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯_甲基丙烯酸共聚物、和甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物。在本发明的优选实施方案中，将EudragitL100-55用作增强释放的聚合物。所述增强释放的聚合物可以以5-50重量％的量并入在释放平衡制剂中；优选为10-35重量％的量。图3显示了在没有释放平衡组合物的拉莫三嗪制剂在酸性(pH1.1)或磷酸盐缓冲液(pH6.8)溶出介质中的溶出特征。正如所料，所述特征显著地随pH变化。图4显示了在不含增强释放的肠溶聚合物的释放平衡组合物中的拉莫三嗪溶出特征。在酸性(pH1.1)与磷酸盐缓冲液(pH6.8)介质中的溶出特征之间有显著差异。相比之下，图5示出了本发明教导的释放平衡制剂(即，既包含有机酸又包含肠溶聚合物)中的拉莫三嗪溶出特征。指出的是，这个制剂的拉莫三嗪释放在任一种溶出介质中都是相似的，突出了本发明制剂是独立于pH的。图5中还示出了相同制剂使用介质转换时的溶出特征，其中溶出的前两个小时在酸性(PH1.1)介质中进行，随后介质转换为磷酸盐缓冲液(pH6.8)。该特征与在酸性介质和磷酸盐缓冲液介质中所得到的那些相似。在本发明的另一个实施方案中，可以另外将"控制释放的"聚合物包括到本发明的制剂中，以提供在整个胃肠道具有十分相似释放速率的拉莫三嗪"缓释"制剂。缓释制剂(在本文中也称为"控制释放"或"CR")是指体外释放80%药物(T8。)需要至少2小时时间的制剂。拉莫三嗪的缓释制剂可以在释放平衡制剂(例如，有机酸和增强释放的聚合物)中具有与其它成分混合的控制释放的聚合物，或者可以通过包含拉莫三嗪的基质上的涂层来提供。可以使用控制释放的聚合物诸如乙基纤维素、EudragitRL、EudragitRS、纤维素乙酸酯、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、和PVA-PEG共聚物来形成缓释涂层。本发明人还令人惊讶地发现，在将控制释放的聚合物并入到释放平衡组合物中时，控制释放的聚合物不仅控制释放速率，而且以协同的方式改善释放平衡组合物的有效性。协同作用的程度由控制释放的聚合物的性质和分子量决定，这可以在以下讨论的实施例2和图6中看出。适合于这种协同作用的聚合物可以选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、粉末纤维素诸如微晶纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素的钙盐、和乙基纤维素；藻酸盐；树胶诸如瓜尔豆胶和黄原胶；交联的聚丙烯酸衍生物诸如Carbomers(也称为Carbopor，其以不同的分子量等级得自NoveonInc.(Cincinnati,Ohio));角叉菜胶；聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物诸如交聚维酮；聚环氧乙烷；和聚乙烯醇。控制释放的聚合物可以以最多50重量％的量并入在制剂中。在本发明的特定实施方案中，所述控制释放的聚合物是聚环氧乙烷，优选是PolyoxTM类聚环氧乙烷。Polyox是可得自DowChemical的水溶性线型聚环氧乙烷聚合物类。从实施例2和实施例3和图6中可以看出，可以利用不同分子量的聚环氧乙烷来选择性地调节本发明的拉莫三嗪组合物的释放特征。本发明所提供的这种可调性水平允许开发提供与治疗目标和模态配合更好的拉莫三嗪缓释制剂。缓释制剂优于IR制剂之处在于降低了与以IR形式给予时药物的血液浓度快速升高有关的副作用水平，所述副作用诸如眩晕、共济失调、瞌睡、头痛、复视、视力模糊、恶心、呕吐、和皮疹。对于患者而言，已知更少的副作用产生更好的治疗和顺从性。在又一个实施方案中，本发明的拉莫三嗪缓释制剂提供了最高稳态血浆浓度(C隨)为CminIK110%C_IK的药代动力学特征，其中CminIK和C_IK分别是由BID给药的相同量的拉莫三嗪所产生的最低和最高血浆浓度。在另一个实施方案中，本发明的拉莫三嗪缓释制剂提供相对稳态AUC为AUCIK的80%-125%的药代动力学特征，其中AUCIK是作为立即释放制剂BID给药的相同量的拉莫三嗪所产生的曲线下面积。对于本发明的目的而言，BID给药定义为以十二小时间隔分两个相等的剂量给予相同量的拉莫三嗪。另外，本文中的AUC定义为血浆浓度-时间曲线下面积。AUC与进入系统循环的未被代谢的药物总量成正比。拉莫三嗪的缓释制剂可以设计用于一日一次给药，尽管其它给药模式也是可能的，诸如一日两次给药。本发明的制剂可以并入在任何口服剂型中，包括但不限于片剂、胶囊、囊片、锭剂、药囊(sachet)、扁囊剂、药袋(pouch)和散剂。剂型中的拉莫三嗪量可以为5mg-500mg。本发明的制剂可用于治疗或预防哺乳动物受治疗者的其中拉莫三嗪治疗是适合的或需要拉莫三嗪治疗的所有病症或病况。不对其产生任何限制，这种病症包括癫痫症、肌阵挛性起立不能小发作(Lennox-Gastautsyndrome)、和双相性精神障碍。本发明的制剂可以通过本领域中公知的多种方法来制备并包括多种标准的药学赋形剂，诸如填料、粘结剂、润滑剂等。实施例实施例I.对照用拉莫三嗪立即释放("IR")颗粒表1提供了两种拉莫三嗪IR颗粒对照制剂(制剂A和制剂B)的组成。如下制备制齐UA和B:将干燥组分在KG-5高剪切制粒机(Keylnternational，Englishtown，NJ)中混合。然后使用DG-L2Dome制粒机(LCICorporation,Charlotte,NC)挤出颗粒。使用QJ-400G球化机(LCICorporation,Charlotte,NC)将挤出物球化。将颗粒在烘箱中在40。C干燥过夜。在酸性(PH1.1)与磷酸盐缓冲液(pH6.8)介质中进行溶出试验。溶出特征示出在图3和图4中。两种制剂都表现出pH依赖性的释放特征。表1.两种拉莫三溱IR颗粒的组成(°/w/w)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例II.本发明的拉莫三嗪片剂组成表2提供了本发明的制剂C的组成。所述制剂使用Key高剪切制粒机造粒，用水作为造粒液体。将药物和赋形剂加入到碗中，以260RPM的桨叶速度干混合约1分钟。加入合计112g的去离子水以实现成粒。将批料在流化床干燥器(GPCG-1)中干燥，最终的产物温度不超过5(TC。使用湿度分析器测定颗粒的含水量，为1.53重量％。将经过干燥的颗粒过筛通过18目筛，与硬脂酸镁混合并在旋转压片机上压片。目标片剂的重量和硬度分别是333mg和8-10kp。在酸性(pH1.1)、磷酸盐缓冲液(pH6.8)、和介质转换中试验片剂溶出，其中在所述介质转换中，在溶出过程的两小时时间点将溶出介质从酸性改变为缓冲液。溶出特征如图5中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例III.拉莫三嗪缓释(CR-F、CR-M、和CR-S)临床用批料。生产了三种本发明的样品以提供快速、中等、和缓慢的缓释特征(分别为拉莫三嗪CR-F、CR-M、和CR-S)。这些样品的组成在表3中给出。根据与实施例II中所提供的相同的加工步骤生产这些样品。将产物用于人药代动力学(PK)研究。表3.拉莫三。秦CR-F、CR-M和CR-S临床用批料的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>图6示出了这些样品在磷酸盐缓冲液介质(pH6.8)中的溶出特征。实施例IV.实验性人药代动力学研究和insilico模拟进行了研究性人药代动力学研究，以便在空腹条件下评价一日一次的100mg剂量的三种示例性拉莫三嗪缓释(CR-F、CR-M、CR-S)片剂、以及一日两次的50mg剂量的直接释放Lamicta户片剂(2x25mg片剂)(总日剂量为lOOmg)的药代动力学。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>对于三种示例性控制释放产物，在时间零点；剂量给药的时间(在剂量给药之前的30分钟窗口内)；以及(对于治疗A、B、和C)在剂量给药之后的时间0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、18、24、36、48、60、72和96小时收集血样(lx3mL)。参考产品的血液收集时间为时间零点；剂量给药的时间(在剂量给药前的30分钟窗口内)；以及在第一次剂量给药之后的时间0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、11.833(直到第二次剂量给药之前的10分钟)、12.5、13、13.5、14、14.5、15、16、17、18、20、24、36、48、60、72和96小时。使用LCMS仪器分析血浆样品。图7示出了三种缓释产品和参考产品的拉莫三嗪血浆浓度对时间的图。图8中示出了拉莫三嗪的insilico稳态血桨浓度对时间的图。权利要求拉莫三嗪的药物制剂，其包括与释放平衡组合物混合的拉莫三嗪或其盐，所述释放平衡组合物包括药学可接受的有机酸和增强释放的聚合物，所述制剂表现出在整个胃肠道十分相似的释放速率，相似因子为至少50。2.权利要求l的制剂，其中所述增强释放的聚合物是肠溶聚合物。3.权利要求2的制剂，其中所述肠溶聚合物在pH>4.5时是可溶的。4.权利要求3的制剂，其中所述肠溶聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙羟纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯乙酸酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯_甲基丙烯酸共聚物、和甲基丙烯酸酯_甲基丙烯酸_丙烯酸辛酯共聚物。5.权利要求2的制剂，其中所述肠溶聚合物是EudragitL100-55。6.权利要求l的制剂，其中所述有机酸选自柠檬酸、富马酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸和马来酸。7.权利要求6的制剂，其中所述有机酸是柠檬酸或富马酸。8.权利要求1的制剂，其为缓释制剂。9.权利要求8的制剂，其中所述制剂提供Cmi^110%Cm^K的范围内的最大稳态血浆浓度(Cmax)，其中CminIK和CmaxIK分别是由作为立即释放制剂BID给药的相同量的拉莫三嗪所产生的最小和最大血浆浓度。10.权利要求8的制剂，其中所述制剂提供80%-125%AUCIK范围内的相对稳态AUC，其中AUCIK是作为立即释放制剂BID给药的相同量拉莫三嗪所产生的曲线下面积。11.权利要求8的制剂，其还包括控制释放的聚合物的涂层，所述控制释放的聚合物选自乙基纤维素、EudragitRL、EudragitRS、纤维素乙酸酯、羟丙甲基纤维素HPMC、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、和PVA-PEG共聚物。12.权利要求8的制剂，其中所述释放平衡组合物还包括控制释放的聚合物，所述控制释放的聚合物选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、粉末纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素的钙盐、和乙基纤维素；藻酸盐、瓜尔豆胶、黄原胶；交联的聚丙烯酸衍生物；角叉菜胶；聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物；聚环氧乙烷；和聚乙烯醇。13.权利要求12的制剂，其中所述控制释放的聚合物是聚环氧乙烷。14.权利要求1的制剂，其包括5-500mg的拉莫三嗪或其盐。15.权利要求1的制剂，其包括5-20重量％的有机酸。16.权利要求1的制剂，其包括5-50重量％的增强释放的聚合物。17.权利要求12的制剂，其包括最多50重量％的控制释放的聚合物。18.权利要求8的制剂，其适合于一日一次给药。19.在整个胃肠道表现出与环境pH无关的、相似因子最小为50的十分相似的释放速率的拉莫三嗪缓释制剂，所述制剂包括拉莫三嗪或其盐、释放平衡组合物、和控制释放的聚合物。20.权利要求19的制剂，其中所述释放平衡组合物包括有机酸和增强释放的聚合物并与拉莫三嗪混合以形成基质。21.权利要求20的制剂，其中所述控制释放的聚合物被混合到所述基质中并具有控制释放速率和、与有机酸和增强释放的聚合物协同作用以平衡释放特征的双重功能。22.权利要求20的制剂，其中所述控制释放的聚合物被涂布在基质上。23.权利要求21的制剂，其中所述控制释放的聚合物选自羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、粉末纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素的钙盐、和乙基纤维素；藻酸盐、瓜尔豆胶、黄原胶；交联的聚丙烯酸衍生物；角叉菜胶；聚乙烯基吡咯烷酮及其衍生物；聚环氧乙烷；和聚乙烯醇。24.权利要求23的制剂，其中所述控制释放的聚合物是聚环氧乙烷。25.权利要求22的制剂，其中所述控制释放的聚合物选自乙基纤维素、EudragitRL、EudragitRS、纤维素乙酸酯、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、和PVA-PEG共聚物。26.包括拉莫三嗪制剂的口服剂型，其表现出在整个胃肠道具有相似因子最小为50的十分相似的释放速率。27.权利要求26的剂型，其中所述制剂包括被混合在一起且形成基质的拉莫三嗪或其盐、药学可接受的有机酸和增强释放的聚合物。28.权利要求27的剂型，其中所述制剂是缓释制剂。29.权利要求28的剂型，其中所述制剂还包括控制释放的聚合物。30.权利要求29的剂型，其中所述控制释放的聚合物被混合到所述基质中并具有控制释放速率和与所述有机酸和增强释放的聚合物协同作用以平衡释放特征的双重功能。31.权利要求29的剂型，其中所述控制释放的聚合物被涂布在基质上。32.权利要求28的口服剂型，适合于一日一次给药。33.权利要求26的剂型，其选自片剂、丸剂、胶囊、囊片、锭剂、药囊、扁囊剂、药袋和散剂。34.治疗哺乳动物受治疗者的神经病症的方法，其包括对所述受治疗者给予在整个胃肠道表现出与环境的pH无关的、相似因子最小为50的十分相似的释放速率的拉莫三嗪制剂。35.权利要求34的方法，其中所述神经病症选自癫痫症、肌阵挛性起立不能小发作、和双相性精神障碍。36.权利要求34的方法，其中所述制剂包括被混合在一起且形成基质的拉莫三嗪或其盐、药学可接受的有机酸和增强释放的聚合物。37.权利要求34的方法，其中所述制剂是缓释制剂。38.权利要求37的方法，其中所述制剂还包括控制释放的聚合物。39.权利要求38的方法，其中所述控制释放的聚合物被混合到所述基质中并具有控制释放速率和与所述有机酸和增强释放的聚合物协同作用以平衡释放特征的双重功能。40.权利要求38的方法，其中所述控制释放的聚合物是被涂布在基质上。41.权利要求37的方法，其中所述制剂是一天一次给药。42.在整个胃肠道表现出与环境pH无关的、相似因子最小为50的十分相似的释放速率的拉莫三嗪缓释制剂，所述制剂包括被混合在一起并形成基质的治疗有效量的拉莫三嗪或其盐、富马酸、EudragitL100-55、和聚环氧乙烷。43.权利要求42的制剂，用于一日一次给药。全文摘要提供了在整个胃肠道表现出与环境的pH无关的、十分相似释放速率的拉莫三嗪制剂。所述制剂包括拉莫三嗪、有机酸、增强释放的聚合物和控制释放的聚合物。还公开了所述制剂用于治疗神经病症的用途。文档编号A61K9/20GK101795673SQ200780100437公开日2010年8月4日申请日期2007年7月31日优先权日2007年7月18日发明者A·凯达纳,K·爱德华兹,P·P·布哈特申请人:苏佩努斯制药公司