专利名称：：速释和缓释的布洛芬给药方案的制作方法
技术领域：
：本发明涉及非甾族抗炎药物、尤其是丙酸类药物的新型给药方案。该给药方案在更长时间内提供持续的疗效。
背景技术：
：用于治疗疼痛、炎症和发烧的治疗剂包括镇痛剂、抗炎剂和解热剂。非甾族抗炎药物(NSAID)是这类治疗剂中的一种。它们包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、联苯基羧酸衍生物、昔康类和环氧化酶_2(C0X-2)选择性NSAID。丙酸类药物包括(例如)布洛芬、萘普生和酮洛芬。布洛芬尤其得到广泛使用，其为众所周知的具有止疼和退热性质的NSAID。布洛芬在化学上称为2-(4-异丁基苯基)_丙酸。其已作为非处方药物以多种形式市售多年。NSAID—般日服一次至四次，日剂量为约50至约2000毫克，优选为约100至1600毫克，并且最优选为约200至约1200毫克。已知可以在12或24小时内多剂量施用NSAID和其他药物。例如，已知可以在12至24小时内施用多个包含等量布洛芬的剂量。包含布洛芬的缓释剂型是也已知的。Palmisano等人在AdvancesinTherapy,Vol.5，No.4，July/August1988(疗法新发展，第5巻，第4期，1988年7月/8月)上发表了用酮洛芬和布洛芬治疗原发性痛经的研究。该参考文献公开了酮洛芬(初始剂量为150mg，后续剂量为75mg)和布洛芬(初始剂量为800mg，后续剂量为400mg)的多剂量使用。以12小时观察期进行随机平行、双盲、安慰剂对照单中心PK/PD牙痛研究，从而对某些布洛芬给药方案的药动学特征、药效学特征、功效特征和安全性特征进行评估。具体地讲，在手术后中度至剧烈牙痛的治疗中，将单一剂量的布洛芬600mg延释片与总剂量相当的以三种不同给药方案施用的布洛芬200mg速释片以及安慰剂进行比较。以布洛芬600mg延释片或一个或多个布洛芬200mg速释片来施用布洛芬。一个患者小组既进行药动学评估，也进行药效学评估(PK组)。另一个患者小组只进行止疼功效评估(非PK组)。随机对两个小组的患者指定下列五种治疗中的一种<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>在0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、4.5、5、6、7、8、8.5、9、10、11和12小时的研究点获取病人对疼痛强度和镇痛效果的评价及其血样，血样用于血浆布洛芬分析。用秒表技术测量产生明显镇痛效果的开始时间。本研究发现，400/200/0布洛芬给药法在整个12小时研究期内提供了良好的镇痛效果。在前4个小时期间，400/200/0疗法与600/0/0速释疗法提供了比其他疗法更好的镇痛效果。在4至12小时期间，尽管在前4个小时后就不再施用布洛芬，但唯独400/200/0疗法提供了最佳的镇痛效果。申请人:现在已经发现，与已知的给药方案相比并且以更方便/适用的剂型，可以特定的单个给药步骤来对哺乳动物(优选的是人)施用布洛芬，以获得改善的疗效，尤其是镇痛效果。具体地讲，以一个剂型给哺乳动物施用布洛芬，从而提供初始速释剂量的布洛芬，以及延时的第二缓释剂量的布洛芬。在施用该剂型后，无需再次给药便可在至少约8小时内提供5-10mcg/mL的Cmin。
发明内容本发明提供施用NSAID的方法，该方法包括以单个给药步骤给哺乳动物施用初始剂量的所述NSAID和延时的第二缓释剂量的所述NSAID，该剂型的速释部分和缓释部分的所述NSAID具有8小时的持续时间，更优选为IO小时，最优选为12小时。本发明还提供在12小时内向哺乳动物施用丙酸衍生物的方法，该方法包括在所述初始剂量后约30至约120分钟，给所述哺乳动物施用约10至约30mcg/mL的第一峰值血药浓度的所述丙酸衍生物，以及在施用所述初始剂量后最长约6小时、优选地最长约8小时，施用第一峰值血药浓度之后的至少约10mcg/mL的第二血药浓度的所述丙酸衍生物。在一个实施例中，本发明还提供以单个给药步骤施用丙酸衍生物的方法，该方法包括在12小时内，在所述12小时的开始给哺乳动物施用所述丙酸衍生物的初始剂量，然后在施用所述初始剂量后约2至约10小时，施用所述丙酸衍生物的第二缓释剂量，丙酸衍生物的所述初始剂量至少为丙酸衍生物的所述第二剂量的约两倍，其中在所述12小时内不再提供丙酸衍生物。图1A和IB描述对于实例1的给药方案而言，布洛芬溶出特性和吸收水平与时间的关系。图2A和2B描述对于实例2的给药方案而言，布洛芬溶出特性和吸收水平与时间的关系。图3A和3B描述对于实例3的给药方案而言，布洛芬溶出特性和吸收水平与时间的关系。图4A和4B描述对于实例4的给药方案而言，布洛芬溶出特性和吸收水平与时间的关系。具体实施例方式如本文所用，"ATDAIRD"意指特定活性成分的"有效速释剂量的平均治疗作用持续时间"。例如，布洛芬或酮洛芬速释剂量的典型作用持续时间是约4至约6小时。因此，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD是5小时。萘普生的速释剂量的典型作用持续时间是约8至约12小时。因此，萘普生的ATDAIRD是10小时。具体活性成分的治疗作用持续时间可以容易地从含有该具体活性成分的速释产品的标签中的给药说明上确定。本发明中有用的NSAID为丙酸衍生物NSAID和上述物质的可药用盐。在尤其优选的实施例中，NSAID选自丙酸衍生物。丙酸衍生物为可药用的镇痛剂/非甾族抗炎药物，其具有游离_CH(CH3)C00H或-CH2CH2C00H或可药用盐基团，例如_CH(CH3)C00-Na+或CH^H^OO-Na+，这些基团通常直接连接或通过羰基官能团连接至环体系(优选芳环体系)。可用的丙酸衍生物的例子包括布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬、普拉洛芬、咪洛芬(microprofen)、硫噁洛芬、噻丙洛芬(suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。在本发明的一个实施例中，丙酸衍生物选自布洛芬、酮洛芬、氟苯布洛芬以及它们的可药用盐和组合。优选地，丙酸衍生物为布洛芬、2-(4-异丁基苯基)丙酸或它们的可药用盐，例如布洛芬的精氨酸、赖氨酸或组氨酸盐。布洛芬的其他可药用盐在美国专利No.4，279，926、4，873，231、5，424，075和5，510，385中有所描述，这些专利的内容以引用方式并入。根据本发明，在延长的时间段(优选地12小时)内，以特定给药方案对需要治疗、尤其是镇痛治疗的哺乳动物施用NSAID。在时间零点，向哺乳动物提供(即，施用)包含初始剂量NSAID的单个给药步骤，其中还提供第二缓释剂量的NSAID。在剩下的时间内不再施用NSAID。第二步给药提供缓释的药物活性物质。所述缓释可为(例如)零级释放或一级释放。零级释放为缓释或控释药物系统的一种变型，其随时间推移产生稳态药物释放，使得药物以恒定血浆特性释放。在一级药物释放中，药物从血浆中消除的速率与血药浓度成比例。在某些实施例中，第二剂量具有滞后时间，其中药物在约1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时或4小时时从第二剂量中释放。NSAID的初始剂量可以(例如)在约0.10至约15mg/kg的范围内，第二缓释剂量可以(例如)在约0.05至约7.5mg/kg的范围内，其中"kg"指接收药物的受试者的体重。在一个实施例中，NSAID初始剂量为NSAID第二剂量的至少约两倍。在本发明采用布洛芬的某些实施例中，初始剂量为约400至约800mg、或约5.7至约12mg/kg，第二缓释剂量为约200至约300mg、或约2.9至约4.3mg/kg。在另一个实施例中，布洛芬的初始剂量为约300至600mg、或约4.3至约8.6mg/kg，第二缓释剂量为约300至600mg、或约4.3至约8.6mg/kg。在另一个实施例中，初始剂量和第二剂量所施加的活性成分的量大致相同。在本发明采用布洛芬的具体实施例中，初始剂量为约400mg、或约5.7mg/kg，第二缓释剂量为约200mg、或约2.9mg/kg。此外，此类实施例中的初始剂量在所采用的具体活性成分的治疗剂量范围内，并且为第二剂量水平的约两倍，第二剂量也在所采用的具体活性成分的治疗剂量范围内。在本发明采用布洛芬的另一个具体实施例中，初始剂量为约300mg、或约4.3mg/kg，第二缓释剂量也为约300mg、或约4.3mg/kg。在本发明一个优选的实施例中，在12小时内给哺乳动物施用丙酸衍生物，给药方式为首先在12小时的开始以单个给药步骤向哺乳动物提供丙酸衍生物的初始剂量，并且还提供第二缓释剂量的丙酸衍生物，其中初始剂量为第二剂量的至少约两倍。在12小时内不再提供丙酸衍生物。在某些实施例中，本发明在施用初始剂量后的约0.5倍活性成分ATDAIRD内，提供在所采用的具体活性成分的治疗剂量范围内的第一峰值血药浓度，以及在施用初始剂量后的约0.8至约1.2倍ATDAIRD内，提供在所采用的具体活性成分的治疗剂量范围内的第二血药浓度。在一个实施例中，施用初始剂量后约2倍ATAIRD的NSAID血药浓度低于所采用的具体活性成分的已知治疗剂量范围。在活性成分的ATDAIRD为约5小时的某些具体实施例中，本发明在施用初始剂量后约10至约30分钟，提供在所采用的具体活性成分的治疗剂量范围内的第一峰值血药浓度，以及在施用初始剂量后约2至约6小时之间、或者约2至约8小时之间，提供在所采用的具体活性成分的治疗剂量范围内的第二血药浓度。在一个实施例中，施用初始剂量后约10小时的NSAID血药浓度低于所采用的具体活性成分的已知治疗剂量范围。在采用布洛芬的某些具体实施例中，本发明在施用初始剂量后约30至约120分钟，向哺乳动物提供约20至约30mcg/mL的第一峰值血药浓度的布洛芬，以及在施用初始剂量后约3至约6小时，提供约10至约30mcg/mL的第二血药浓度的布洛芬。在采用布洛芬的另一个具体实施例中，本发明在施用初始剂量后约30至约120分钟，向哺乳动物提供约20至约30mcg/mL的第一峰值血药浓度的布洛芬，以及在施用初始剂量后约3至约8小时，提供约10至约30mcg/mL的第二血药浓度的布洛芬。在一个实施例中，施用初始剂量后约10小时的布洛芬血药浓度小于约10mcg/mL。在另一个实施例中，施用第二剂量后约6小时的布洛芬血药浓度小于约15mcg/mL。可以多种剂型来施用NSAID，例如，诸如片剂、包衣片、胶囊之类的固体剂型，诸如糖浆和悬浮剂之类的液体剂型，并且优选以具有不同溶出特性的多个NSAID芯的片剂形式施用。可以单个给药步骤来施用初始剂量和第二剂量。在一个实施例中，以单个给药步骤，优选以单一固体剂型施用初始剂量和第二剂量。例如，此类剂型可以包括单个给药步骤，该单个给药步骤包括含有NSAID初始剂量的速释部分和含有NSAID或对乙酰氨基酚第二剂量的缓释部分。此类单一固体剂型可以是多层片剂，其中第一速释剂量被置于一层中，而第二缓释剂量被置于第二层中。还可以多颗粒片剂来提供单一固体剂型，其中第一速释剂量被置于颗粒的一个部分中，而第二缓释剂量被置于颗粒的第二部分中等等。初始剂量符合美国药典(USP)对于包含活性成分的速释片剂的规格。例如，对于布洛芬片剂，USP24中规定在pH7.2的磷酸盐缓冲液中，用50rpm的USP设备2(桨式)使包含于该剂型中至少80%布洛芬在给药后60分钟内从中释放。(参见1999年的USP24，2000版，第19至20页和第856页)。使用模拟程序来计算本发明多种给药方案的pk血液特性。首先使用得自SimulationsPlus,Incorporated的Gastroplus模拟软件的PKPlus模块部分确定速释布洛芬给药的最佳类型ACAT(高级房室吸收和转运)模型。布洛芬的静脉注射血桨数据是从以下论文获得-"Pharmacokineticsandabsolutebioavailabilityafteroraladministrationofibuprofenlysineinman"(口月艮布洛芬赖氨酸后人体内的药动学和绝对生物利用率)，1990年4月，MartinW.、KoelowskeG.、ToberichH.、KerkmanT，Biopharmaceutics&DrugDisposition第11(3)期，第265-78页。在5分钟的注射时间内以200mg或400mg的静脉注射溶液施用布洛芬。将下列时间点的血药浓度输入PKPlus模块0.0小时、0.017小时、0.033小时、0.05小时、0.067小时、0.1小时、0.167小时、0.333小时、0.5小时、0.667小时、1.0小时、1.5小时、2.0小时、3.0小时、4.0小时、6.0小时、8.0小时。通过得自SilkScientificInc.的UN-SCAN-1TTM图形数字化软件生成的概要图来提取血药浓度与时间的关系数据。PKPlus模块部分评估药动学参数，并且计算非房室、一房室、两房室和三房室模型的适合度和赤池信息量准则。根据最低的赤池信息量准则值，所选择的两房室模型和三房室模型具有最佳适合度。根据上述信息获得药动学模型之后，则选择基于口服给药的吸收模型。根据这些模型，推导出三个速释疗法的模拟血药浓度(Cp)与时间的关系曲线三个每隔4小时的200mg布洛芬剂量；单一剂量的600mg布洛芬；以及400mg剂量，然后在4小时后施用200mg剂量。对曲线进行分析之后，可以确定三房室模型仅赋予了非常低的有利适合度，并且对两房室线性药动学模型进行了考察。对GastroplusTM软件中的多个不同屏幕进行修改，以获得最佳给药曲线。化合物屏幕(Compoundscreen)具有下歹何变参数剂型多个混合剂量初始剂量(mg):400(例子)后续剂量(mg):200(例子)投药间隔(小时)4剂量体积(mL):250参考溶解度的PH值1溶解度(mg/mL，pH=7):1平均沉淀时间(秒)900药物颗粒密度(g/mL):1.2有效颗粒半径(iO:25扩散系数(cm2X105)=0.9388Peff-有效渗透率(cm/sX104):10分子量=206.28参考LogD=3.72(pH=1)Gastroplus中的生理学屏幕(PhysiologyScreen)具有下列可变参数胃有效渗透率=10;pH=6.70;转运时间(小时)=0.25十二指肠有效渗透率=10;pH=6.00;转运时间(小时)=0.47空肠1空肠2回肠1回肠2回肠3回肠4有效渗透率=有效渗透率=有效渗透率=有效渗透率=有效渗透率=有效渗透率=结肠有效渗透率==10;pH=6.20;转运时间(小时)=0.47=10;pH=6.40;转运时间(小时)=0.47=10;pH=6.60;转运时间(小时)=0.47=10;pH=6.80;转运时间(小时)=0.47=10;pH=7.20;转运时间(小时)=0.47=10;pH=7.50;转运时间(小时)=0.4710;pH=5.00;转运时间(小时)=18.00GastroplusTM中的Pka表屏幕(PkaTablescreen)根据增加的pKa值来计算参考化合物的pH溶解度。根据这些模拟，用人体空腹GI模型导出最佳的间隙和微常量。根据人体重量，将8血浆中游离布洛芬的比例设定为1.5%，最佳间隙值设定为0.04789升/小时/公斤。以下实例进一步说明了本发明，但无意于以任何方式限制本发明。实例1-4上文示出的图来源于模拟溶解曲线。通常在900mLpH为7.2的磷酸盐缓冲液中、于37t:下使用以50RPM的速度旋转的USPft2装置(桨式)溶解布洛芬片。将6.067g无水磷酸氢二钾和2.067g无水磷酸二氢钾溶解于800mL去离子水中制备磷酸盐缓冲液。然后用去离子水稀释至lOOOmL，并搅拌均匀。在多个时间点(图中已示出)从溶解容器中提取大约10毫升样品，用配有Watersy-BondapakC-18色谱柱和设定在254nm的UV检测器的高压液相色谱仪进行分析。流速为2.0毫升/分钟。注射量为100微升。流动相为以55:45的比率制备的乙腈和0.1M乙酸。以下每个实例都表示2片/剂的剂量。实例1:由200mg速释(IR)层和100mg缓释(SR)层组成的布洛芬300mg双层片剂(未包衣)，所述片剂具有先速释然后进行延时的一级释放的释药方式。表1:200mg布洛芬的谏释配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2:100mg布洛芬的缓释配方<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>用表1和表2的各成分制备剂型，方法如下监(a)将布洛芬粉末、交联羧甲基纤维素钠和FD&C黄恥(表1)分别通过#40目筛网以去除块状物。(b)将得自(a)的去块的布洛芬粉末、交联羧甲基纤维素钠和FD&C黄恥放入合适的V形混合器中混合15分钟。(c)将硬脂酸镁(表1)也通过#40目筛网以去除块状物，然后加入(b)的混合物中并混合3分钟。(d)将布洛芬粉末、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和FD&C红#40(表2)通过#40目筛网以去除块状物。(e)将得自(d)的去块的布洛芬粉末、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和FD&C红#40放入合适的V形混合器中并混合15分钟。(f)将硬脂酸镁(表2)也通过#40目筛网以去除块状物，然后加入(e)的混合物中并混合3分钟。压片:(1)将得自(f)的最终共混物称重(338.98mg)并用手通过模具内的上模冲(3/8〃)轻拍共混物，形成第1预压层。(2)同样将得自(c)的最终共混物称重(212.8mg)，并装入模具内第1层上面，形成第2层。(3)在配有3/8〃圆形浅凹模具套件的Carver压机(MenomoneeFalls,WI)中以30001bs的压力制备双层片剂(551.78mg)。实例2:由150mgIR层和150mgSR层组成的布洛芬300mg双层片剂(未包衣)，所述片剂具有先速释然后进行一级释放的释药方式。10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>监(a)将布洛芬粉末、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素以及FD&C黄恥(表3)分别通过#40目筛网以去除块状物。(b)将得自(a)的去块的布洛芬粉末、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和FD&C黄#6放入合适的V形混合器中并混合15分钟。(c)将硬脂酸镁(表3)也通过#40目筛网以去除块状物，然后加入(b)的混合物中并混合3分钟。(d)将布洛芬粉末、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和FD&C红#40(表4)通过#40目筛网以去除块状物。(e)将得自(d)的去块的布洛芬粉末、乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和FD&C红#40放入合适的V形混合器中并混合15分钟。(f)将硬脂酸镁(表4)也通过#40目筛网以去除块状物，然后加入(e)的混合物中并混合3分钟。压片:(1)将得自(f)的最终共混物称重(340.91mg)并用手通过模具内的上模冲(3/8〃)轻拍共混物，形成第1预压层。(2)同样将得自(c)的最终共混物称重(214.3mg)，并装入模具内第l层上面，形成第2层。(3)在配有3/8"圆形浅凹模具套件的Carver压机(MenomoneeFalls,WI)中以30001bs的压力制备双层片剂(555.21mg)。实施例3:由200mgIR层和lOOmgSR层组成的布洛芬300mg双层包衣片剂，所述片剂具有先速释然后进行延时的零级释放的释药方式。表5:明胶包友溶液的谏释配方<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>歩骤A:制备明胶句,友溶液(表5)1.将合适的烧杯浸入75t:的水浴中。2.在烧杯中加入水并让水温保持平衡。3.缓慢地将明胶分散到烧杯中，用搅拌器持续搅拌，直到全部明胶都溶解。4.将明胶溶液放入6(TC的烘箱中保持12小时。表6凍，做,扁雄,配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>歩骤B:制备聚合物句,友分散体(表6)1.将合适的烧杯浸入90°C的水浴中。2.在烧杯中加入水并让水温保持平衡。在整个制备过程中将温度保持在9(TC。3.缓慢地将结冷胶LTIOO分散到烧杯中，用搅拌器持续搅拌，直到溶解。4.将GelcarinGP812缓慢地分散到烧杯中，用搅拌器持续搅拌，直到溶解。5.将羟丙基甲基纤维素缓慢地分散到烧杯中，用搅拌器持续搅拌，直到完全溶解。将得自表6的聚合物溶液涂覆到得自实例1的双层片剂的SR底层(用表2制备的第2层)，将得自表5的明胶溶液涂覆到IR顶层(用表1制备的第1层)。这样可以获得先突释然后进行零级释放的剂型。实例4:由150mgIR层和150mgSR层组成的布洛芬300mg双层片剂，所述片剂具有具有先速释然后进行延时的零级释放的释药方式。将得自表6的聚合物溶液涂覆到得自实例2的双层片剂的SR底层(用表4制备的第2层)，将得自表5的明胶溶液涂覆到IR顶层(用表3制备的第1层)。这样可以获得先突释然后进行零级释放的剂型。第I部分片剂包友工序(实例3和实例4)用尺寸为3/8〃的圆形实验室用热循环模制装置将外壳部分施加到双层片剂芯上。该模制装置包括由具有上模具腔体的上部成形组件部分和具有下模具腔体的下部成形组件制成的单个成形组件。按照实例3和实例4所述制备两组包衣片剂。将按照实例1或实例2所述制备的双层片剂芯插入腔体中。将下部成形组件部分首先切换至90°C的加热阶段，保持2分钟。将聚合物包衣(表6)涂覆溶液(按照步骤B所述制备)注入下模具腔体中，以包衣所述片剂的SR层部分(表2或表4)。使空的上部成形组件部分与下部成形组件部分结合一起。然后将成形组件切换至2t:的冷却阶段，保持60秒，使第一包衣部分硬化。将空的成形组件部分从下部成形组件部分上取下。将上部成形组件部分切换至9(TC的加热阶段，保持2分钟。将保持在2t:的下部成形组件部分与上部成形组件部分结合在一起，使得实例1或实例2的芯与上部成形组件的第一芯部位紧密结合。将明胶包衣溶液(表5)(按照步骤A所述制备)注入上部成形部分，并覆盖片剂芯的IR层部分(表1或表3)。然后将上部成形组件部分切换至2t:的冷却阶段，保持90秒，使第二包衣部分硬化。然后拆下下部成形组件部分，并从上模具腔体中取出制成的剂型，即由2种包衣材料分别涂覆一半的模制片剂。记录包衣材料所产生的重量增益(即，制成的剂型与芯之间的重量差异)。然后将包衣的片剂放入烘箱中，在5(TC下干燥24小时。权利要求一种施用非甾族抗炎药物的方法，所述方法包括给哺乳动物提供初始速释剂量的所述非甾族抗炎药物和第二缓释剂量的所述非甾族抗炎药物，其中所述第二缓释剂量等于或小于所述初始速释剂量，所述非甾族抗炎药物的疗效在施用所述第二剂量后持续至少约6小时。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述初始剂量为所述第二剂量的至少约两倍。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述初始剂量等于所述第二剂量。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述初始剂量和所述第二剂量提供等量的药物活性物质成分。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二缓释剂量为零级。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二缓释剂量为一级。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述初始剂量为布洛芬并提供约5.7mg/kg至约12mg/kg，并且布洛芬的所述第二剂量为约2.5mg/kg至约4mg/kg。8.根据权利要求2所述的方法，其中所述初始剂量为布洛芬并提供约5.7mg/kg，并且布洛芬的所述第二缓释剂量为约2.86mg/kg。9.根据权利要求3所述的方法，其中所述初始剂量为布洛芬并提供约4.3mg/kg至约8.6mg/kg，并且布洛芬的所述第二剂量为约4.3mg/kg至约8.6mg/kg。10.根据权利要求3所述的方法，其中所述初始剂量为布洛芬并提供约4.3mg/kg，并且布洛芬的所述第二缓释剂量为约4.3mg/kg。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述非甾族抗炎药物为丙酸衍生物。12.根据权利要求6所述的方法，其中所述丙酸衍生物选自由以下组成的组布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、噻丙洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。13.根据权利要求7所述的方法，其中所述丙酸衍生物为布洛芬。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述初始剂量和所述第二剂量以单个给药步骤施用于所述哺乳动物。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述单个给药步骤包括含有所述初始剂量的非甾族抗炎药物的速释部分和含有所述第二剂量的非甾族抗炎药物的缓释部分。16.根据权利要求13所述的方法，其中所述单个给药步骤为固体剂型。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述疗效为镇痛。18.根据权利要求1所述的方法，其中所述疗效为退热。19.一种在12小时内给哺乳动物施用丙酸衍生物的方法，所述方法包括在所述初始剂量后约30至约120分钟，给所述哺乳动物提供约20至约30mcg/mL的第一峰值血药浓度的所述丙酸衍生物，以及在施用所述初始剂量后约3至约6小时提供约10至约30mcg/mL的第二血药浓度的所述丙酸衍生物。20.—种在12小时内给哺乳动物施用丙酸衍生物的方法，所述方法包括在所述初始剂量后约30至约120分钟，给所述哺乳动物提供约20至约30mcg/mL的第一峰值血药浓度的所述丙酸衍生物，以及在施用所述初始剂量后约3至约6小时提供约10至约30mcg/mL的第二血药浓度的所述丙酸衍生物。21.根据权利要求19所述的方法，其中在施用所述初始剂量后约3至约8小时，布洛芬的所述第二血药浓度为约10至约30mcg/mL。22.—种施用丙酸衍生物的方法，所述方法包括在12小时内，从所述12小时的开始给哺乳动物提供初始剂量的所述速释丙酸衍生物，同时提供第二剂量的缓释丙酸衍生物，其中所述初始剂量为所述第二剂量的至少约两倍，并且在所述12小时内不再提供丙酸衍生物。23.根据权利要求21所述的方法，其中所述丙酸衍生物为布洛芬。24.根据权利要17所述的方法，其中所述初始剂量为300至400mg，并且所述第二剂量为200至300mg。25.—种剂型，所述剂型包括含有速释剂量的非甾族抗炎药物的速释部分和含有第二剂量的所述非甾族抗炎药物的缓释部分，所述初始剂量为所述第二剂量的至少约两倍。26.根据权利要求24所述的剂型，其中所述非甾族抗炎药物为丙酸衍生物。27.根据权利要求25所述的剂型，其中所述丙酸衍生物选自由以下组成的组布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生钠、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、噻丙洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。28.根据权利要求23所述的剂型，其中所述丙酸衍生物为布洛芬。29.根据权利要求23所述的剂型，其中所述剂型为固体剂型。30.根据权利要求23所述的剂型，其中所述速释剂量为约5至约12mg/kg，所述第二缓释剂量为约2.5至约6mg/kg。全文摘要本发明提供一种施用非甾族抗炎药物的方法，具体地讲是丙酸衍生物，例如布洛芬。本发明的剂型优选以单个给药步骤提供NSAID的初始释放和NSAID的第二缓释。文档编号A61K9/28GK101784262SQ200780100343公开日2010年7月21日申请日期2007年8月15日优先权日2007年8月15日发明者D·-Y·李,F·布尼克,J·施温申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司