专利名称：：扎托布洛芬缓释制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节痛、腰痛病、肩周炎、颈肩腕综合症以及对手术后、外伤后和拔牙后的消炎镇痛的扎托布洛芬緩释制剂及其制备方法。
背景技术：
：扎托布洛芬是新一代C0X非特异性抑制剂，与传统抗炎药相比，其镇痛作用以及对急性炎症的作用较强，毒副作用明显减少，分别服用扎托布洛芬和布洛芬后，消化系统的不良反应(如胃不适、胃痛、嗳气、下痢等)发生率分别为3.48%，15%，出现重大不良反应(如急性肾功能不全、肝功能障碍、消化性渍疡、白细胞减少，心悸等)分别为<0.1%，<1%。因此，扎托洛芬是一种安全、有效的非甾体抗炎药，它的疗效和安全性优于国内目前应用较广的布洛芬等。扎托布洛芬(Zaltoprofen),分子式C17H1403S,分子量298.36,为白色或淡黄色结晶或结晶性粉末。本品易溶于丙酮，微溶于曱醇，几乎不溶于，在氢氧化钠溶液中溶解。其化学名为2-(10,ll-二氢-lO-氧代二苯并[b,f]硫杂环庚烯-乙基)-丙酸，其化学结构式如下扎托布洛芬在动物实验中，显示出很强的抗炎和镇痛作用，尤其对由緩激肽诱发的疼痛反应更好，该药无身体依赖性、抗原性、致畸、致癌、致突变性等特殊毒性。上市后10余年的大量临床试验表明其镇痛作用以及对急性炎症的作用较强，毒副作用明显减少。本品口服吸收迅速、完全，达峰时间约lh,体内消除半衰期约为9h,该药在体内呈线性药代动力学过程，吸收率在82%以上。本品在胃肠道、肝、肾中的务布高于在血清中的分布，而在脑、垂体和神经中分布较少。扎托布洛芬的代谢部位主要在肝脏，主要通过胆汁排泄。为了维持有效血药浓度，临床口服普通制剂需一日三次，给病人用药带来不便。扎托布洛芬化合物专利是1982年在日本申请的(申请号JP58203986),现已过期。国内外尚无其緩释制剂的文献净良道及品种上市。
发明内容本发明的目的在于提供一种扎托布洛芬緩释制剂及其制备方法。与普通制剂相比，扎托布洛芬緩释制剂有助于扎托布洛芬从制剂中緩慢释放出来，如能将扎托洛芬从日服3次的普通片(80mg/片)改制为日服1次的緩释制剂，同时也能起到减小药物使用量，由于緩慢释放可相应减小药物在胃肠道内的接触浓度，使血药浓度波动幅度变小，并可维持较长作用时间，从而减少服药次数，提高患者服药的依从性，提高药物疗效，减小药物的毒副作用，减少患者的痛苦、改善患者的生活质量。并且该緩释制剂的生产设备筒单，工艺重现性较好，易于大规模工业化生产。本发明的目的是这样来实现的每一片/每一粒扎托布洛芬緩释制剂含扎托布洛芬80mg-240mg,优选范围80-120mg;起緩释作用的辅料10mg-120mg;其它辅料适量。本发明所说的起緩释作用的辅料可以是选自羟丙曱纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M、羟丙甲纤维素K4M、幾丙曱纤维素E4M、羟丙曱纤维素K100LV、乙基纤维素、卡波姆940P、丙烯酸树脂类、卡波姆934P、海藻酸钠、脱乙酰壳聚糖、硬脂酸中的一种或一种以上的混合物。本发明优选起緩释作用的辅料可以是选自羟丙曱纤维素K4M、羟丙甲纤维素nooLV、n号丙烯酸树脂中的一种或一种以上的混合物。本发明所说的其它辅料可以是选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂等中的一种或一种以上的混合物。本发明所说的稀释剂可以是选自乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钩、微晶纤维素等中的一种或一軒以上的混合物。本发明所说的崩解剂可以是选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素等中的一种或一种以上的混合物。本发明所说的粘合剂可以是选自以水或醇为溶剂的聚维酮溶液、乙基纤维素溶液、幾丙曱纤维素溶液等中的一种或一种以上的混合物。本发明所说的润滑剂可以是选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基石克酸钠等中的一种或一种以上的混合物。本发明所说的助流剂可以是选自微粉硅胶、滑石粉等中的一种或一种以上的混合物。本发明所说的扎托布洛芬緩释制剂可以是片剂或胶嚢。本发明所说的扎托布洛芬緩释制剂的制备方法如下按处方称取扎托布洛芬和辅料，采用等量递加法混合均匀，加入粘合剂，制软材，软材过2号筛制粒，湿颗粒干燥，压片或装胶嚢即得。对本发明所制得的的扎托布洛芬緩释制剂进行体外释放度试验，其具体情况如下在以中国药典2005年版二部附录XD第一法、采用溶出度测定法第一装置、以1000mlPH7.4磷酸緩冲盐为释放介质、转速为每分钟100转测定时，在2小时和12小时的扎托布洛芬的累积释放量分别为10%-50%和60%以上。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施仅为解释性的内容，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。实施例1制备扎托布洛芬缓释片1取扎托布洛芬120g、HPMC(K4M)10g，分別粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均勻，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片而得，共1000片。实施例2制备扎托布洛芬缓释片2取扎托布洛芬120g、HPMC(K4M)20g、HPMC(K15M)20g，分別粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均勾制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片而得，共1000片。实施例3制备扎托布洛芬缓释片3取扎托布洛芬80g、HPMC(K4M)20g、HPMC(K100LV)100g,分别粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉珪胶混匀，压片而得，共1000片。实施例4制备扎托布洛芬缓释胶囊取扎托布洛芬120g,HPMC(K4M)37.5g、II号丙烯酸树脂12.5g，分别粉碎，过9号筛，^L入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，装胶嚢，共1000粒。实施例5制备扎托布洛芬缓释片4取扎托布洛芬80g、HPMC(K15M)10g,分别粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/QPVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片而得，共1000片。实施例6制备扎托布洛芬缓释片5取扎托布洛芬200g、HPMC(K4M)25g、HPMC(K100LV)25g，分别粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/oPVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒千燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉珪胶混匀，压片而得，共1000片。实施例7制备扎托布洛芬缓释片6取扎托布洛芬240g、HPMC(K15M)10g,分别粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片而得，共1000片。实施例8制备扎托布洛芬缓释片7取扎托布洛芬240g、HPMC(K4M)25g、HPMC(K100LV)95g，分别粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片而得，共1000片。实施例9制备扎托布洛芬缓释片8取扎托布洛芬120g、PVPP40g、HPMC(K4M)30g、HPMC(K100LV)10g，分别粉碎，过9号篩，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5%PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片而得，共1000片。实施例10制备扎托布洛芬缓释片9取扎托布洛芬120g、L-HPC40g、HPMC(K4M)20g、HPMC(K100LV)60g，分别粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号篩制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸4美和微粉硅胶混勻，压片而得，共IOOO片。实施例11制备扎托布洛芬缓释片10取扎托布洛芬120g、L-HPC40g、HPMC(K4M)30g、HPMC(K100LV)10g、微晶纤维素80g，分别粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5%PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片而得，共1000片。实施例12制备扎托布洛芬缓释片11取扎托布洛芬120g、L-HPC40g、HPMC(K4M)30g、HPMC(K100LV)10g、乳糖80g，分别粉碎，过9号筛，；^混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片而得，共1000片。实施例13制备扎托布洛芬缓释片12取扎托布洛芬120g、海藻酸钠60g分别粉碎，过9号筛，；^混合搅拌器中，混合均匀，用适量5%PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混M末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉珪胶混匀，压片而得，共1000片。实施例14制备扎托布洛芬缓释片13取扎托布洛芬120g、硬脂酸30g分别粉碎，过9号筛，放入混合搅拌器中，混合均匀，用适量5。/。PVPK30乙醇液为粘合剂，与上述混合粉末混合均匀制备软材，过2号筛制湿颗粒，将所得湿颗粒干燥。干燥后的颗粒与适量的硬脂酸镁和微粉珪胶混匀，压片而得，共1000片。试验例体外释放度试验目前市售扎托布洛芬片溶出度在45分钟就完全释放，测定结果见表1。表1市售扎托布洛芬片溶出度测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>对本发明所制得的扎托布洛芬緩释制剂进行体外释放度试验，其具体操作过程如下释放度方法转篮法释放介质1000ml磷酸盐緩冲溶液(pH7.4)转速10G转/分温度37°C取样时间2小时，4小时，6小时，8小时，IO小时，12小时释放限度在2小时和12小时的扎托布洛芬的累积释放量分别为10%-50%和60%以上含量测定方法紫外分光光度法(对照品比较法)测定波长340mn。对本发明所制备的緩释片和緩释胶囊进行体外释放度测定，测定结果见表2。表2本发明制备的扎托布洛芬緩释片和緩释胶嚢溶出度测定结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结论实验结果证明本发明制作的緩释片和緩释胶嚢达到緩释制剂的要求。权利要求1、一种扎托布洛芬缓释制剂，其特征在于该缓释制剂含扎托布洛芬80mg-240mg、起缓释作用的辅料10mg-120mg和其他辅料。2、根据权利要求l所述的緩释制剂，其特征在于起緩释作用的辅料可以是选自羟丙曱纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M、幾丙甲纤维素K4M，鞋丙甲纤维素E4M、羟丙甲纤维素K100LV、乙基纤维素、卡波姆940P、丙烯酸树脂类、卡波姆934P、海藻酸钠、脱乙酰壳聚糖、硬脂酸中的一种或一种以上的混合物。3、根据权利要求2所述的緩释制剂，其特征在于其优选起緩释作用的辅料可以是选自羟丙曱纤维素K4M、羟丙曱纤维素K100LV、n号丙烯酸树脂中的一种或一种以上的混合物。4、根据权利要求l所述的緩释制剂，其特征在于所述的其它辅料可以是选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或一种以上的混合物。5、根据权利要求4所述的緩释制剂，其特征在于所述的稀释剂可以是选自乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钓、微晶纤维素中的一种或一种以上的混合物。6、根据权利要求4所述的緩释制剂，其特征在于所述的崩解剂可以是选自交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素中的一种或一种以上的混合物。7、根据权利要求4所述的緩释制剂，其特征在于所述的粘合剂可以是选自以水或醇为溶剂的聚维酮溶液、乙基纤维素溶液、羟丙曱纤维素溶液中的一种或一种以上的混合物。8、根据权利要求4所述的緩释制剂，其特征在于所述的润滑剂可以是选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上的混合物。9、根据权利要求1-8所述的緩释制剂，其特征在于剂型可以是片剂或胶嚢剂。10、根据权利要求1-9所述的緩释制剂的制备方法，其特征在于按配方称取扎托布洛芬和起緩释作用的辅料，分别粉碎，过9号筛，；^混合搅拌器中，混合均匀，加入适量粘合剂与上述混合粉末混合均匀制备软材，软材过2号筛制粒，湿颗粒干燥，干燥后的颗粒与适量的其它辅料混匀压片或装胶嚢即得。全文摘要本发明公开了一种新非甾体抗炎药扎托布洛芬的新剂型——扎托布洛芬缓释制剂及其制备方法；每一片/每一粒扎托布洛芬缓释制剂含扎托布洛芬80mg-240mg、起缓释作用的辅料10mg-120mg；该缓释制剂有利于长时间保持有效血药浓度、提高疗效、降低副反应、减少服用次数、服用、携带方便。文档编号A61K9/00GK101297790SQ20071004901公开日2008年11月5日申请日期2007年4月30日优先权日2007年4月30日发明者兰邓,蜀陈,衡黄申请人:四川滇虹医药开发有限公司