布洛芬微粒、布洛芬制剂及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种布洛芬微粒的制备方法，一种布洛芬制剂的制备方法，以及一种布洛芬微粒及含其的布洛芬制剂。
【背景技术】
[0002]布洛芬，是一种非甾体抗炎药(NSAID)。布洛芬是一种白色结晶性粉末；稍有特异臭，几乎无味。布洛芬在乙醇，丙酮，氯仿或乙醚中易溶，在水中几乎不溶，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中易溶，其熔点为74.5-77.5°C，解离常数pKa为4.5。
[0003]一般情况下，提高溶出度的主要方法是减小其粒径或采用固体分散体法等提高药物的分散程度。常用的减小药物颗粒粒径的方法主要有低温气流粉碎法、球磨法等。气流粉碎法是将药物置于低温气流超微粉碎机中进行粉碎，球磨法是将药物分别和一些亲水性辅料混合，然后在球磨机中研磨一定时间，可得合适粒度的粉体。固体分散体法是将药物与一定的载体材料，如聚维酮K30溶于适量的有机溶剂，减压蒸发除去溶剂，得到共沉淀物，过筛后即得固体分散体。前两种方法一般存在着能耗大、效率低、产品粒度分布宽、易使热不稳定药物的结构破坏与降解、粉碎过程中由于粉尘飞扬而污染环境等缺点。而固体分散法虽在一定程度上改善药物的溶出效果，但操作过程较复杂，成本较高。
[0004]已经有专利公开了提高布洛芬溶出度的方法。其中中国专利CN 103655501 A(《一种纳米布洛芬干粉与片剂及其制备方法》)制备了一种含有纳米级布洛芬的药物组合。但在制备过程中，需要用到大量有机溶剂，并进行喷雾干燥。大量有机溶剂的使用对环境保护和生产安全都带来一定的隐患。周敏毅等采用重结晶微粉化提高布洛芬溶出度(北京化工大学学报(自然科学版)2003，30 (4):6-8)，虽然溶出度显著提高，但采用的是溶剂反溶剂法，需要用到大量的有机溶剂，且含丙酮。李林等采用热熔挤出法增加布洛芬溶出度(中国药房，2012，23:3117-3119)，工艺复杂且需要价格昂贵的特殊药用辅料磺丁基醚-β -环糊精。另外，桑艳双等采用自微乳化给药方法提高溶出度(沈阳药科大学学报，2008，25:598-602 )，需要用到大量的表面活性剂，且剂型形式只能是软胶囊。
[0005]因此，需要一种操作更简便，不使用有机溶剂，安全性高，且能保证产品各种性能优良的布洛芬微粒及制剂的制备方法。
【发明内容】
[0006]本发明所要解决的技术问题是为了克服目前技术的主要缺陷，提供一种溶出度高，污染和损耗小、安全性高、操作简便的布洛芬微粒的制备方法，以及含有布洛芬微粒、溶出度好的药物制剂的制备方法。
[0007]为了提高布洛芬的溶出度，一般情况下是减小其粒径。为克服目前减小药物颗粒粒径的方法的缺点，提供一种平均粒径小的布洛芬微粒，以及安全性高、操作简便、成本低的制备方法，本发明人另辟蹊径，采用化学反应结晶法来直接控制药物粒径和分散的方法。化学反应结晶法是减小药物粒径的一种非常重要的方法，其基本思路是:首先将药物分散在合适的溶剂中，加入特定的反应物使药物转变为易溶于该溶液中的形态，然后再加入另外一种特定的反应物使药物恢复原来的形态而析出。通过控制结晶过程的条件，可以得到所需大小和分散程度的药物微粒。这种方法简便易行，能耗低，降低了生产成本。
[0008]根据布洛芬分子结构中的羧基显酸性的特点，本发明人在进行布洛芬微粒制备的相关研究中，创新性地选择碱液为反应物，通过酸碱反应使布洛芬分子转变为离子形态溶解于水性溶剂中，然后再加入酸液，使其恢复分子形态而结晶析出。另外，通过在溶剂中加入特定的聚合物来抑制晶体的生长，可以有效地控制产品的外观形态，提高产品的分散程度，进而提高产品的体外溶出度。进一步的研究又发现，含有本发明制得的布洛芬微粒或微粒混合物的制剂，通过设计各种不同的工艺和配方，可以制得溶出度好的各类布洛芬药物制剂。
[0009]具体的，本发明涉及下述技术方案:
本发明涉及一种布洛芬微粒，其特征在于:布洛芬微粒的溶出度高于70% ;其制备方法包括如下步骤:(I)将布洛芬与助分散剂分散于溶剂中，加碱至溶解，得溶液I ;(2)搅拌条件下在溶液I中加入酸液，得到含有布洛芬微粒的混合物；(3)分离布洛芬微粒，即得。
[0010]根据本领域常识，本发明中所述的碱应为药学上可接受的，且与布洛芬相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的碱可为单一的碱，也可为两种以上成分组成的复合碱，所述的碱为无机强碱和/或弱酸强碱盐和/或有机碱(如葡甲胺、乙二胺、精氨酸、赖氨酸)，所述的无机强碱较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种；所述的碱的用量为使布洛芬完全溶解的最小量的I?1.2倍，较佳地为I?1.05倍。当碱为氢氧化钠时，氢氧化钠与布洛芬的摩尔比值为0.9?1.5，较佳地为1.0?1.2。
[0011]本发明中所述的溶剂为水、或水和有机溶剂的混合液，所述的有机溶剂根据其对布洛芬的溶解性优于水的原则，在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳地为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和苯甲醇中的一种或多种，优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择，优选质量百分比0-30%的浓度。所述的溶剂的量以至少能使布洛芬完全溶解，一般为布洛芬质量的3倍以上，较佳地为5?100倍。
[0012]为了能更有利于微粒的分散，可以在加入碱之前先加入助分散剂，如表面活性剂、增溶剂和水溶性载体等中的一种或多种。助分散剂也可以在加入碱之后加入。本发明采用的助分散剂选自于聚维酮、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种。所述的助分散剂为布洛芬质量的0.1?5倍,较佳地为0.1?3倍。按上述操作加入助分散剂,可增加布洛芬在溶液中的溶解度,减少溶剂用量，利于后续步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入助分散剂中的一种或多种，尤其是水溶性载体可使所得布洛芬制剂的溶出特性更佳。
[0013]较佳地，在制备含药碱性溶液时，还可以通过加热(如采用热水浴的方式)，适当升高温度，以利于布洛芬的溶解，一般可升温至30°C?85°C。当使用乙醇水溶液时，较佳地升温至30°C?70°C，更佳地为40?60°C。
[0014]本发明中，所述的酸是指能使含药溶液的碱性降低的试剂，所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、酒石酸、乳酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸、乙二酸中的一种或多种。较佳的酸是盐酸、磷酸、醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸中的一种或多种。根据本领域常识，所述的酸都应为药学上可接受的，且与布洛芬相配伍的试剂。所述的酸的量为至少能使含药溶液的碱性降低的量。为了防止所述酸加入体系后导致体系的PH值局部剧烈变化，所述的酸以溶液的形式加入，所述含酸的浓度为I?20wt%,所述的溶液较佳地为水溶液。
[0015]本发明中，通过控制药物沉淀析出的pH可以使药物充分析出。所述的药物析出时的PH值为3.0~10，优选的pH值为4.0~7.0。本发明中，等微粒形成沉淀后，还可以再在搅拌下加入水或O?30wt%乙醇水溶液。本发明中，所述加入水或O?60wt%乙醇水溶液的用量无特殊要求。在此步骤之后，在分离析出的布洛芬微粒之前，可根据需要对该步骤的混合液用胶体磨或均质机进行分散处理，以进一步减小微粒的粒径，增加微粒的分散程度。
[0016]本发明中，所述的分离析出的布洛芬微粒的方法可按本领域常规方法进行分离，一般为抽滤、洗涤并抽滤、干燥。所述的洗涤可以用水或O?30wt%乙醇水溶液进行，每次水或O?30wt%乙醇水溶液的量较佳地为布洛芬质量的I?5倍。洗涤并抽滤的次数一般为I?5次。所述的干燥可采用本领域常规的干燥方法进行，如静态干燥或动态干燥。其中，所述的静态干燥如在40?100°C下(优选50?70°C )减压干燥2?8小时(优选5?6小时)，减压时的真空条件较佳地为450mmHg?76mmHg,更佳地为150mmHg。所述的动态干燥如在50?80°C (优选60?70°C )，双锥真空干燥混合机中干燥2?6小时(优选3?5小时)。
[0017]本发明中，所述的搅拌的速度以使体系混合均匀为准，较佳地为