共沉淀法的乳糖塞来昔布固体分散体组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及一种含有乳糖塞来昔布的固体分散体、制备方法及其 制剂。
【背景技术】
[0002] 塞来昔布（Celecoxib)是一种II型环氧合酶（C0X-2)抑制剂，可选择性作用于II 型环氧合酶，临床上被广泛用于骨关节炎及类风湿性关节炎的治疗。
[0003] 专利CN 99802185. 7公开了该化合物在水中几乎不溶解，该物质还具有其它一些 明显的性质特点，如结其结晶为针状，由此带来了其粘结性、低堆密度和低压缩性等特性， 这些都决定这样的塞来昔布的流动性差、可压性较差，而且不易粉碎为较小的颗粒。
[0004] 为了解决药物的难溶、晶型等问题，研究人员可以通过固体分散体等制剂等去尝 试解决，但是由于固体分散体是将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在 的分散系统，类似于结晶，其内部结构、理化性质会存在较大的不确定性，同种药物与不同 辅料、同种药物和辅料但比例不同、制备方法种类不同（熔融法、溶剂法、溶剂-喷雾（冷 冻）干燥法、溶剂-抗溶剂法）比例相同的同种药物和辅料，均可能对固体分散体的结构产 生较大的影响，从而得出理化性质完全不同的产品。
[0005] 熔融法是指将药物和载体材料混匀熔融，再迅速冷却成固体即得。
[0006] 溶剂法是先将药物和载体材料共溶于有机溶剂中，再蒸去溶剂使药物与载体材料 同时析出，最后经干燥即得，由于通常最终是采用沉淀方法得到含有药物与载体材料的固 体分散体，所以也可以叫做共沉淀法。
[0007] 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法是先将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷 冻干燥，除尽溶剂即得。
[0008] 溶剂-抗溶剂法是先将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后通入抗溶剂 (antisolvent，一般选用超临界流体）使药物与载体材料同时析出即得。
[0009] 专利申请CN102000018A公开了一种塞来昔布固体分散体及其制备方法，将塞来 昔布原料药与分子量大于4000的聚乙二醇采用熔融法制备成固体分散体后再按常规方法 制备成制剂，克服了塞来昔布原料药难粉碎的不足。但是该方法制备温度高，熔融的聚乙二 醇粘度较大，塞来昔布原料溶解缓慢，不易均匀溶解，操作难度大。
[0010] 专利申请CN102988296公开了含有塞来昔布和载体材料的固体分散体，所述的载 体材料选自聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、交联聚维酮中的一种或几种，固体分散体中载体材 料和塞来昔布的重量比可以低至0.2 : 1。其制备方法是将载体材料和塞来昔布共同溶解 于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在塞来昔布的有机溶剂中，采用减压干燥或喷雾干 燥的方式除去有机溶剂即得固体分散体，该固体分散体粉碎后可以制备成各种固体制剂。 但是该固体分散体的弹性较大，不易粉碎为微粒。
【发明内容】
[0011] 本发明提供一种含有塞来昔布、乳糖的固体分散体，这种固体分散体相对于塞来 昔布原料药在0°c以下具有更大的脆性，易于粉碎成微粒，用该种微粒制备的固体口服制剂 具有更为良好的分散性能和溶出度，从而会提高人体生物利用度。
[0012] 本发明还提供含有塞来昔布、乳糖的固体分散体的制备方法，操作简单，通过共沉 淀法乳糖、塞来昔布原料溶解较为迅速，易于分散均匀，同时避免了熔融法高温造成的乳糖 焦化带来的变黄问题，非常适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0013] 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0014] 本发明提供一种含有乳糖塞来昔布的药物组合物和制备方法，特征是塞来昔布、 乳糖通过共沉淀法形成固体分散体，这种固体分散体具有易于粉碎成微粒的特点，用该种 微粒制备的固体口服制剂具有更为良好的分散性能和溶出度，从而会提高人体生物利用 度。
[0015] 本发明提供含有塞来昔布、乳糖的固体分散体的制备方法，制备方法操作简单，不 用高压和高温，更有利于辅料和活性成分保持稳定。
[0016] -种含有塞来昔布、乳糖的药物组合物，其特征在于塞来昔布和乳糖形成固体分 散体。
[0017] 如权利要求1所述的组合物，其特征在于固体分散体还含有十二烷基硫酸钠。上 述的组合物，其特征在于由十二烷基硫酸钠、塞来昔布和乳糖形成固体分散体、可药用崩解 剂、可药用粘合剂、可药用润滑剂组成。上述的组合物，其特征在于由塞来昔布和乳糖形成 固体分散体、可药用崩解剂、可药用粘合剂、可药用湿润剂、可药用润滑剂组成。上述的组合 物，其特征在于由十二烷基硫酸钠、塞来昔布和乳糖形成固体分散体、可药用填充剂、可药 用崩解剂、可药用粘合剂、可药用湿润剂、可药用润滑剂组成。上述的组合物，其特征在于由 十二烷基硫酸钠、塞来昔布和乳糖形成固体分散体、可药用填充剂、可药用崩解剂、可药用 粘合剂、可药用润滑剂组成。上述的组合物，其特征在于固体分散体中塞来昔布与十二烷基 硫酸钠的重量比为1:0. 01-0. 15。上述的组合物，其特征在于固体分散体中塞来昔布与十二 烷基硫酸钠的重量比为1:0.01-0. 1。上述的组合物，其特征在于固体分散体中塞来昔布与 十二烷基硫酸钠的重量比为1:0. 01-0. 05。
[0018] 上述的组合物，其特征在于固体分散体中塞来昔布与乳糖的重量比为1:0. 2-1. 0。
[0019] 上述的组合物，其特征在于固体分散体中塞来昔布与乳糖的重量比为1:0. 3-0. 8。
[0020] 上述的组合物，其特征在于固体分散体中塞来昔布与乳糖的重量比为1:0. 3-0. 6。
[0021] 上述的组合物，其特征在于还含有可药用崩解剂、可药用粘合剂、可药用湿润剂、 可药用润滑剂中的一种或几种。
[0022] 上述的组合物，其特征在于还含有
[0023] (b)总量为组合物的0? 2_6wt%的一种或多种可药用崩解剂；
[0024] (c)总量为组合物的0? 75_15wt%的~种或多种可药用粘合剂；
[0025] (d)总量为组合物的0_5wt%的一种或多种可药用湿润剂；
[0026] (e)总量为组合物的0? 2_5wt%的一种或多种可药用润滑剂
[0027] (f)总量为组合物的5_40wt%的一种或多种可药用填充剂
[0028] 中的一种或几种。上述的组合物，其特征在于可药用崩解剂为聚乙烯吡咯烷酮。 上述的组合物，其特征在于可药用粘合剂为交联羧甲基纤维素钠。上述的组合物，其特征 在于可药用湿润剂为十二烷基硫酸钠。上述的组合物，其特征在于可药用润滑剂为硬脂酸 镁。上述的组合物，其特征在于可药用填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或几种。 上述的组合物，其特征在于可药用崩解剂为〇. 5_6wt%聚乙烯吡咯烷酮，可药用粘合剂为 0. 75_15wt%交联羧甲基纤维素钠，可药用湿润剂为0_5wt%十二烷基硫酸钠，可药用润滑 剂为0. l-5wt%硬脂酸镁。
[0029] 上述的组合物，其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体、可药用崩解剂、可 药用湿润剂、可药用粘合剂、可药用润滑剂组成。
[0030] 如权利要求1所述的组合物，其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体、可 药用填充剂、可药用崩解剂、可药用粘合剂、可药用湿润剂、可药用润滑剂组成。
[0031] 上述的组合物，其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体在组合物中的重量 比不低于50%。
[0032] 上述的组合物，其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体在组合物中的重量 比不低于80%。
[0033] 上述的组合物，其特征在于由塞来昔布和乳糖形成固体分散体在组合物中的重量 比不低于90%。
[0034] 上述的组合物，其特征在于由乳糖为一水Ct乳糖。
[0035] -种塞来昔布和乳糖形成固体分散体，其特征在于共沉淀法是将乳糖、塞来昔布 完全溶解于乙醇中，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥即得。
[0036] -种塞来昔布、乳糖、十二烷基硫酸钠形成固体分散体，其特征在于共沉淀法是将 乳糖、十二烷基硫酸钠、塞来昔布完全溶解于乙醇水溶液中，旋转蒸发除去部分乙醇溶剂 后，冷冻，过滤，固体置真空干燥箱中减压干燥即得。上述的固体分散体，其特征在于将乙醇 水溶液中乙醇占体积比的55 %，减压蒸馏至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35 %，冷冻温度 为-10 至-5°C。
[0037] -种含有塞来昔布和乳糖的固体分散体。
[0038] -种由塞来昔布、乳糖、十二烷基硫酸钠组成的固体分散体。
[0039] D90粒径是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意 义是粒径小于它的颗粒占90%。
[0040] 实施例1
[0041] 将固体一水a -乳糖、塞来昔布60°C完全溶解于55%乙醇水溶液（乙醇占体积比 的55% )，减压蒸馏至乙醇水溶液中乙醇含量在30-35%，-10至-5°C冷冻，过滤后，固体置 真空干燥箱中减压干燥即得。a-乳糖、塞来昔布的比例见下表。a-乳糖、塞来昔布固体 分散体经简单粉碎后过二号筛，用激光粒度仪测定D90粒径，再通过