专利名称：3-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-芳基-5-芳基-1,2,4-噁二唑啉的合成的制作方法
技术领域：
本发明是对具有镇静、安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到一系列疗 效更好的豆腐果苷的衍生物。豆腐果苷A即本甲酰錢-B-D-吡喃阿洛蹄(4-fornylphenl-B-D-Allosupranoside)是陈维新等 在Liebigs.A加.Chem.，1981，(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Hdicia Nilagirica Beed，异名HeliciaErraticaHook)的果实中提取出的有效成分，其结构如(A)所示目前，将豆腐果苷A做为制剂的报道较多，且已申请专利。在公开号为CN1535690中， 报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其 制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷 软胶囊；公开号为CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了 一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一种神 衰果素速释片剂及其制备方法。已有很多关于豆腐果苷A药理作用的报道。如陈肇熙等"豆腐果甙镇痛作用的初步探讨" ^《第一军医大学学报〉^ 1985， 5[3]);沙静姝等"新药评价豆腐果甙(昆明神衰果素)"(<< 药学通报》, 1987， 22[1]);钟裕国等""(<<四川医学院学报>>，1984，15[1])刘苹等"豆腐 果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性"(<<中成药>>，2002 ， 24[4]);汤甫琴等"神衰果素片 治疗神经衰弱症候群的临床观察"(<<中国中西医结合杂志>>,1998， 18[3]);李健等"豆腐 果甙的神经行为致畸效应"(<<卫生毒理学杂志>>，2001， 15[2)；韩喻美等"中药对兴奋性 神经递质谷氨酸的影响"(《江西医学院学报》，1996， 36[1])。本发明的目的之一是以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰从而合成新衍生物。 本发明的目的之二是合成一系列新的具有更好药理活性的镇静安眠、抗惊厥类药物。 本发明的目的之三是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于镇静安眠药物， 使医生和/或病员在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。本发明以豆腐果苷A为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式(I)、 (II)技术背景
发明内容
其中，式(II)中的R1， W可以是氢，甲氧基，二甲胺基，硝基，卤取代基。在以式(A)结构的豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物(i)、 (n)时，可采用下面的方法制备。<formula>formula see original document page 4</formula>II其中，本发明是利用豆腐果苷的醛基与盐酸羟胺反应生成豆腐果苷肟，将豆腐果苷肟与次氯 酸叔丁酯发生取代反应生成(I)，将(I)溶解在乙醇中在三乙胺的作用下与Schiff碱反应生成 3-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-芳基-5-芳基-l，2，4-噁二唑啉衍生物(11)。反应的温度控制、 反应物配料比和反应时间对该反应的成败都非常重要。由上述内容可以理解，采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I)、 (II),路线十分 简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知 识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不 应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。实例14-/ -"-吡喃阿洛糖苷-a -氯代苯甲翻亏(I )的合成0.298g(lmmo1) 4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯 甲醛肟溶于10ml甲醇中,加2ml异丙醇,冰盐浴冷至-12'C，分3次加入0. 15g(l. 55腿ol)次氯 酸叔丁酯，剧烈搅拌，得淡蓝色透明液体，TLC监测反应完全，结束反应.减压旋干溶剂(40°C), 得白色固体化合物，甲醇重结晶，得白色晶体.产率90%， m. p. 159 16rC.实例23-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯基-5-苯基-l,2,4-噁二唑啉IIa的合成 0.33g I (lmmol)和三乙胺0.2ml(2mmol)溶于15ml乙醇中,搅拌加热至回流,加入Schiff碱 0.27g(1.5mmol)，继续回流.TLC监测至反应完全，结束反应.减压旋干溶剂(5 0°C),得红棕色油
状物，经硅胶分离纯化,先用石油醚:乙酸乙酯4:l(V/V)洗脱出未反应完的Schiff碱，再用 CH2C12: CH3CH2OH二8:l(V/V)得淡红色晶体II.产率75X，m.p.l04 106。C. & NMR (400MHz, CD3COCD3) S:3,53 4.18(m,6H)，5.25 (m, 1H,0CH0)， 6.59 7.66(m,15H,ArH)，3.53 4.40 (4H, br， 40H); IR(KBr)v:3409，. 2916， 1609， 1513， 1454， 1397， 1242， 1178， 1078， 1035， 838， 697; MS m/z (0/。):501.1([M+Na]十)；HRMS (ESI) calcd for C26H26N207Na [M+Na]+ 501.1632, found 501.1640同法合成IIb-IIb.实例33-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯基-5-对甲氧基苯基-l,2，4-噁二唑啉IIb 棕色晶体,产率80X,m.p.93 95'C; NMR (400MHz, CD3COCD3) 5: 3.83(s,3H,CH30), 3.53~ 4.18 (m, 6H), 5.25(m， 1H, OCHO), 6.53-7.58 (m，14H，ArH)， 3.53~4.40 (4H, br, 40H); IR(KBr)v: 3409， 2918， 1610， 1514， 1394， 1244， 1173， 1079， 1038， 833, 698; MS m/z (%):531.2([M+Na]+); HRMS (ESI) calcd for C27H28N208Na [M+Na]+ 531.1738， found 531,1750 实例43-(4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)4-苯基-5-对二甲胺基苯基-l,2,4-噁二唑啉IIc 橘黄色晶体，产率72 % ，m.p.l05~107°C ; 'H NMR (400MHz, CD3COCD3) S : 2.98(s，6H，(CH3)2N),3.534.18(m,6H),5.25(m，lH,OCHO),6.53 7.50(m,14H,ArH)， 3.53-4.40 (4H, br，40H);IR(KBr)v: 3369, 2891， 1614， 1514， 1494, 1358， 1240, 1182， 1075， 1035， 833， 695; MS m/z (0/0):544.2([M+ Na]+); HRMS (ESI) calcd for C28H31N307Na [M+Na]+ 544.2054, found 544.2046 实例53-(4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-苯基-5-对硝基苯基-l,2,4-噁二唑啉II d 黄色晶体，产率82%,m.p.92~94°C;IHNMR(400MHz,CD3COCD3)S:3.58^U8(m,6H), 5.25(m,lH，OCHO)， 6.80 8.38(m，14H， ArH), 3.58~4.40 (4H, br, 40H); IR (KBr)v: 3410， 2927' 1609， 1524， 1496， 1391， 1242， 1178， 1075, 1039， 838， 697; MS m/z (%):546.1([M+Na]+); HRMS (ESI) calcd for C26H25N309Na [M+Na]+ 546.1483, found 546.1458 实例63-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)—4-对溴苯基-5-苯基-l,2,4-噁二唑啉II e 淡黄色晶体，产率88。Am,p.l08 ll(rC HNMR(400MHz,CD3COCD3) 5:3.6(K4.19 (m，6H),5.28(m,lH，OCHO),6.63 7.66(m,14H,ArH),3.60 4.40(4H,br,4OH);IR(KBr)v: 3410， 2893， 1609， 1512， 1490' 1421， 1389， 1242， 1177， 1075' 1038， 835， 698; MS m/z O):579.0([M+ Na]+); H固S (ESI) calcd for C26H25BrN207Na [M+Na]+ 579.0737， found 579.0733 实例73一(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-对溴苯基-5-对甲氧基苯基-1 ，2，4-噁二唑啉II f淡黄色晶体，产率850/0^.p.l07 109。C;'HNMR(400MHz,CD3COCD3) S:3.84 (s, 3H，CH30)，3.55~4.18(m,6H),5.27(m，lH,OCHO)， 6.57 7.56(m，13H, ArH), 3.55~4.40 (4H, br， 40H);IR(KBr)v: 3399， 2912， 1610， 1514， 1489， 1424， 1391， 1244， 1172， 1076， 1037， 830，630; MS m/z (%):609.0([M+ Na]+); HRMS (ESI) calcd for C27H27BrN208Na [M+Na]+ 609.0843,found 609.0831 实例83-(4-(3-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-对溴苯基-5-对二甲胺基苯基-l，2，4-噁二唑啉IIg 淡黄色晶体，产率85。/。,m.p.l24"126。C;iHNMR(400MHz， CD3COCD3) S: 2.98(s,6H,(CH3)2N),3.55^U8(m36H),5.27(m,lH,OCHO),6.50~7.50(m,13H，ArH)， 3.55 ~ 4.40 (4H, br, 40H);IR(KBr)v: 3409, 2892， 1614， 1514， 1491， 1425， 1392， 1243， 1181， 1075， 1038， 829，729; MS m/z (%):622.1([M+Na]+); HRMS (ESI) calcd for C28H30BrN3O7Na [M+Na]+ 622.1159,found 622.1194
实例93-(4-卩-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-对溴苯基-5-对硝基苯基-l,2，4-噁二唑啉II h 淡黄色晶体，产率70。/o,m.p.122 124 。C卩HNMR(400MHz，CD3COCD3)5:3.56 4.18(m,6H), 5.27(m,l H,OCHO), 6.84 8.37(m,13H, ArH), 3.56~4.40 (4H, br, 40H); IR(KBr)v: 3409， 2921 ， 1608, 1521， 1488, 1423， 1386， 1242， 1178， 1075， 1038， 833， 729; MS m/z (%):624.0([M+ Na]+); HRMS (ESI) calcd for C26H24BrN309Na [M+Na]+ 624.0588, found 624.0609 。
权利要求
1一类具有镇静活性的4-β-D-吡喃阿洛糖苷-α-氯-苯甲醛肟(I)和3-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4-芳基-5-芳基-1，2，4-噁二唑啉衍生物(II)，其结构如式(I)、(II)。其中，式(II)中的R1，R2可以是氢，甲氧基，二甲胺基，硝基，卤取代基。
2 以化学式(I)为代表的化合物的合成方法，其特征是在冰盐浴下和次氯酸叔丁酯剧烈搅拌 反应制得。
3 以化学式(II)为代表的化合物的合成方法，其特征是与Schiff碱和三乙胺反应制得的一 系列豆腐果苷噁二唑啉衍生物。
4 本发明化合物可以做成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂以及注射剂或其它临床可以接受的 适宜剂型。
全文摘要
本发明公开了具有改善中枢神经系统功能的豆腐果苷类衍生物，及其制备方法。该类化合物具有良好的镇静、安眠、抗惊厥作用。目前已以药品名“神衰果素片”被收入2000年版《中国药典》。该类豆腐果苷类衍生物新药具有如下化学式(I)、(II)。本发明所提供的豆腐果苷类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥活性的植物活性单体豆腐果苷为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备的对改善中枢神经系统功能具有高活性的化合物。
文档编号A61K31/7028GK101125870SQ200710048949
公开日2008年2月20日 申请日期2007年4月24日 优先权日2007年4月24日
发明者敏 刘, 尹述凡, 颖 李 申请人:四川大学