专利名称：2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4,5-二芳基咪唑的合成方法
2-(4-|3 -0-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4， 5-二芳基咪唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种天然产物的半合成，对具有镇静、安眠、抗惊厥、止痛等多种生物活性 的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，引入了取代咪唑环。
豆腐果苷(A)即4^甲酰苯基-p-D-卩比喃阿洛MX4-fornylphenl-卩-D-Allosupranoside)是是从我国 云南山龙眼科植物萝卜树(//￡// 》M7agzWca 异名7/e/z'c/a ￡rrarica Z/oo々)的果实中提取出
的有效成分，具有多种生物学效应，在中国的中草药中已使用很长时间，其结构如(A)所示:
目前，将豆腐果苷(A)做制剂的报道较多，且已申请了专利。在公开号为CN1535690 中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂 及其制备方法；公开号为CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡 眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐 果苷软胶囊；公开号为CN1640410中公开了一种豆腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提 供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号为CN1454600中提供了一 种神衰果素速释片剂及其制备方法。
己有很多关于豆腐果苷(A)药理作用的报道。如钟裕国等[l]"天麻甙元同系物与同型 物的合成及其中枢镇静抗惊活性"(四川医学院学报，1984,15， 17-22.);刘苹等[2]"豆腐果 苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性"(中成药,2002,24， 278-280.);汤甫琴等[3]"神衰果素片 治疗神经衰弱症候群的临床观察"(中国中西医结合杂志，1998,18,170-171.);段玲燕等[4] "豆腐果苷抗抑郁作用的初步研究"(中国实用医学,2008, 3， 701-702.), Wen, H等[5] "Synthesis
and biological evaluation of helicid analogues as novel acetylcholinesterase inhibitors"(Eur. J.
Med. Chem., 2008， 43, 166-173.)等等。
发明内容
本发明的目的是以具有多种生物活性的豆腐果苷(A)为先导化合物，对其结构修饰从而合
成了一系列咪唑衍生物，其结构式如式(I)所示
背景技术：
I
其中，Ar可以是苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、2-呋喃基； R可以是氢，甲基、丙基、异丁基、苯基、苄基。
在以式(A)结构的豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物(I)时，可采用下面的方法制备。
N、力
卄h ，
la:Ar=C6Hs lb:Ar= p-MeC6H4 lc:Ar= p-MeOC6H4 le:R=CH3lf:R=n-C3H7 lg: R= iso-C4H9
1e-i
ld:Ar=2-furyl
lh:R=Ph li:R=PhCH2
本发明中，以化学式(I )为代表的化合物的合成方法，其特征是
当R为氢时,将豆腐果苷，2-羟基-1, 2-二芳基乙酮和醋酸铵合并，进行縮合反应，合成 2-(4-P-D-批喃阿洛糖苷-苯基)-4,5-二芳基-7/7-咪唑；
当R不为氢时，将豆腐果苷，二苯羟乙酮，醋酸铵和有机胺合并，进行縮合反应，合成 2-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4,5-二芳基-l-烃基咪唑。 本发明的优点，其特征是
采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I )时，原料成本低，原子利用率高，合 成路线简单，反应条件温和，产物的收率较高，实现了药物合成的绿色化。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的实施内容作进一步的详细说明。本发 明是通过下列步骤完成的 实施例l
42-(4-P-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4， 5-二苯基-lH-咪唑(la)的合成
在25ml圆底烧瓶中依次加入0.57g(2mmo1)豆腐果苷，0.43g(2mmo1) 二苯羟乙 酮,0.31g(4mmo1)醋酸铵,以及0.08g(0.3mmol)碘，再加入8ml溶剂甲醇,加热至回流，TLC监测 反应。反应结束后，在烧瓶中加入5ml 10% Na2S2Cb水溶液，减压蒸去甲醇和水，得浅黄色 固体物，加少量水洗涤，干燥，得粗产品。进一步提纯可经硅胶色谱分离，即得产物，为浅 黄色固体。产率76%， mp: 152~154°C; 'HNMR (400MHz, DMSO-d6， 5 ppm): 7.05~8.10 (m， 14H， ArH), 12.56 (s, 1H， NH), 3.42~3.95 (m， 6H), 4.55~5.12 (m, 4H, 40H), 5.21 (d, 1H, 3J=7.6Hz, OCHO); IR(KBr, v, cm"): 3376, 3058, 2922, 1608， 1505, 1494, 1416， 1241, 1078， 1038， 838， 766, 696; HRMS (ESI): calcd for C27H26N206, [M+H]+: 475.1864, found: 475.1844; [M+Na]+: 497.1683， found: 497.1675. 同法合成lb-ld。
实施例2
2-(4-(3-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4， 5-二 (4-甲基苯基)-lH-咪唑(lb)的合成 浅黄色固体，产率71%, mp:158 160。C; 'HNMR (400MHz, DMSO-d6， S ppm):7.05 8.10 (m, 12H, ArH), 12.43 (s, 1H, NH), 3.42 3.95 (m, 6H), 4.55-5.12 (m, 4H， 40H), 2.35 (s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 5.20 (d， 1H, 3J=7.6Hz, OCHO), IR (KBr, v，cm"): 3392, 3022, 2920， 1615, 1501, 1445， 1404， 1238, 1081, 1032, 973, 821; H脂S (ESI): calcd for C29H30N2O6, [M+H]+: 503.2182， found: 503.2159; [M+Na]+:525.2002, found: 525.1990. 实施例3
2-(4-P-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4， 5-二 (4-甲氧基苯基)-lH-咪唑(lc)的合成
黄绿色固体，产率66%, mp:170 172。C; LfiNMR (400MHz， DMSO-d6, S ppm):7.05 8.10 (m,
12H, ArH), 12.91 (s, 1H, NH), 3.42~3.95 (m, 12H)， 4.55 5.12 (m, 4H, 40H)， 5.21 (d, 1H, 3J=7.6Hz,
OCHO); IR (KBr, v， cm"): 3402， 2930, 2833， 1614， 1501， 1440, 1241, 1179, 1080, 1034, 834;
HRMS (ESI): calcd for C29H30N2O8, [M+H〗+: 535.2080, found: 535.2065; [M+Na]+:557.1卯0，
found: 557.1904. 实施例4
2-(4-p-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4,5-二 (2-呋喃基)-lH-咪唑(ld)的合成 红棕色固体，产率75%, mp:160 162。C; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, S ppm): 6.58~8.10 (m， 10, ArH)， 12.75 (s, 1H, NH), 3.42~3.95 (m, 6H), 4.55~5.12 (m, 4H, 40H), 5.20 (d, 1H, 3J=8.0Hz， OCHO); IR (KBr, v, cm"): 3392, 2925, 1615， 1492， 1397， 1239， 1080， 1035， 839, 737; HRMS (ESI): calcd for C23H22N208, [M+H]+: 455.1454, found: 455.1456; [M+Na]+: 477.1274，found:477.1282. 实施例5
2-(4-P-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4， 5-二苯基-l-甲基-咪唑(le)的合成
在25ml圆底烧瓶中依次加入0.57g(2mmo1)豆腐果苷，0.43g(2mmo1) 二苯羟乙 酮,0.16g(2mmol)醋酸铵，0.2ml 35%的甲胺水溶液(2mmol)以及0.077g(0.3mmol)碘,再加入8ml 溶剂甲醇,加热至回流,TLC监测反应。反应结束后，在烧瓶中加入5ml 10。/。Na2S203水溶液， 减压蒸去甲醇和水，得浅黄色固体物，加少量水洗涤，干燥，得粗产品。进一步提纯可经硅 胶色谱分离，即得产物，为浅黄色固体。产率51%， mp: 114~116°C; 'HNMR (400MHz, DMSO-d6, S ppm): 7.05~8.10 (m, 14， ArH), 3.41-3.95 (m, 9H), 4.55~5.12 (m, 4H, 40H) ,5.21 (d, 1H， 3J=8.0Hz, OCHO); IR (KBr， v, cm-1): 3391， 3058, 2924, 1610, 1505, 1484, 1387， 1239， 1078， 1035， 841, 775, 699; HRkS (ESI): calcd for C28H28N206, [M+H]+: 489.2026, found: 489.1989; [M+Na]+: 511.1845, found: 511.1777. 同法合成le-li。
实施例6
2-(4-p-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4， 5-二苯基-卜丙基-咪哔(lf)的合成
浅黄色固体产率48%, mp: 167~170°C; 'HNMR (400MHz, DMSO-d6, S ppm): 0.51(t, 3H, 3J=7.4Hz, CH3), 1.23-1,30 (m, 2H, CH2), 7.05~8.10 (m, 14, ArH), 3.42~3.95 (m， 8H), 4.55~5.12 (m, 4H， 40H), 5.21 (d, 1H, 3J=7.6Hz, OCHO)， IR (KBr, v, cm—1): 3401, 3058, 2928， 1615, 1482， 1397， 1244， 1068, 1046, 843, 770, 698; HRMS (ESI): calcd for C30H32N2O6, [M+H]+: 517.2339, found517.2326; [M+Na]+:539.2158， found:539.2152.
实施例7
2-(4-P-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4, 5-二苯基-1 -异丁基-咪唑(lg)的合成
黄色固体，产率46%， mp:123 125。C; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, S ppm):0.44 (d， 6H, 3J=6.0Hz, 2CH3), 1.4 (m，l， CH), 7.05~8.10 (m， 14H, ArH)， 3.34~3.95 (m, 8H), 4.55-5.12 (m, 4H, 40H)， 5.21 (d， 1H， 3J=8.0Hz, OCHO); IR (KBr, v, cm-1): 3391， 3058, 2959, 1610， 1483, 1467, 1388, 1239, 1075, 1041, 841， 760, 700; HRMS (ESI): calcd for C31H34N206, [M+H]+:531.2495, found: 531.2486; [M+Na]+: 553.2315, found: 553.2317.
实施例8
2-(4-(3-D-吡喃阿洛糖-苯基)-l,4, 5-三苯基-咪唑(lh)的合成
棕色固体，产率68%, mp:165 168。C; )HNMR (400MHz, DMSO-d6, S ppm): 6.89~7.49 (m, 19, ArH), 3.34~3.67 (m， 6H), 3.91 4.50 (m, 4H, 40H), 5.10 (d, 1H, 3J=8.0Hz, OCHO); IR (KBr, v,
6cm-1): 3401, 3058, 2923, 1610, 1483, 1390, 1239, 1075, 1039， 839, 765, 696. HRMS(ESI): calcdfor C33H30N2O6, [M+H]+: 551.2182, found: 551.2156; [M+Na]+: 573.2002， found: 573.1972.实施例9
2-(4-卩-D-吡喃阿洛糖-苯基)-4， 5-二苯基-l-甲基-咪唑(li)的合成
浅黄色固体，产率62%, mp:124 126。C, !HNMR (400MHz, DMSO-d6, S ppm): 6.89~7.49(m, 19, ArH), 3.42~3.95 (m, 6H), 4.52~5.12(m， 6H), 5.17 (d, 1H, 3J=7.6Hz， OCHO). IR (KBr， v,cm"): 3400, 3058， 2926, 1611, 1483, 1450, 1239, 1075, 1040， 841, 737, 697; HRMS (ESI): calcdfor C34H32N206, [M+H]+: 565.2339, found: 565.2303; [M+Na]+: 587.2158， found: 587.2125 。
权利要求
1 2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基咪唑的合成，其结构式如下(I)其中(I)中Ar可以是苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、2-呋喃基；R可以是氢，甲基、丙基、异丁基、苯基、苄基。
2.根据权利要求书1所述咪唑环，其特征是由以下步骤制备 以化学式(I )为代表的化合物的合成方法当R是氢时,将豆腐果苷，2-羟基-1, 2-二芳基乙酮和醋酸铵合并，进行縮合反应，合成2-(4-(3-D-P比喃阿洛糖苷-苯基)-4,5-二芳基-lH-咪唑；当R不是氢时，将豆腐果苷，二苯羟乙酮，醋酸铵和有机胺合并，进行縮合反应，合成 2-(4+D.吡喃阿洛糖苷—苯基)-4》二芳基小烃基咪唑。
全文摘要
本发明公开的2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基咪唑(I)，涉及一种天然产物豆腐果苷的衍生物。该类衍生物是以具有镇静、安眠、抗惊厥等功效的植物活性单体豆腐果苷为先导化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，引入芳基取代的咪唑环，设计并制备对改善中枢神经系统功能具有高活性的化合物；其合成方法如下将豆腐果苷(A)，2-羟基-1，2-二芳基乙酮和醋酸铵(以及有机胺)合并，通过缩合反应，合成2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-4，5-二芳基咪唑。
文档编号C07H15/00GK101492480SQ200910058180
公开日2009年7月29日 申请日期2009年1月16日 优先权日2009年1月16日
发明者吕世明, 尹述凡, 颖 李, 杨聪玲 申请人:四川大学