一种吡喃葡萄糖苷化合物在制备改善高血压的脑血管重构的药物中的应用的制作方法

专利名称：：一种吡喃葡萄糖苷化合物在制备改善高血压的脑血管重构的药物中的应用的制作方法一种吡喃葡萄糖苷化合物在制备改善高血压的脑血管重构的药物中的应用
技术领域：
：本发明涉及一种化合物(I),化学名为20-(S)-原人参二醇-3-[O-fi-D-吡喃葡萄糖(1—2)-1H)-吡喃葡萄糖]-20-0-1H)-吡喃葡萄糖苷，在制药中的新用途，具体地说是在制备改善高血压的脑血管重构的药物中的应用。
背景技术：
：脑血管重构是慢性高血压的重要病理特征，也是脑卒中的主要原因之一(Baumbach,G.L.，Heistad,D.D"1989.Remodelingofcerebralarteriolesinchronichypertension,Hypertension13，968-972),我们最近的研究发现，在双肾双夹(2k2c)易卒中型高血压大鼠模型中，基底动脉中膜发生了重构，基底平滑肌细胞(BASMC)的体积和血管中膜的横截面积都有增大，这表明非遗传性的高血压模型与遗传性高血压模型在脑基底动脉中膜有相似的形态学改变，其发生重构主要的机制是脑动脉平滑肌细胞增殖(Shi，X丄.，G.L.Wang,Z.Zhang,Y丄Liu,J.H.Chen,J.G.Zhou,Q.Y.QiuandY.Y.Guan.2007.Alterationofvolume-regulatedchloridemovementinratcerebrovascularsmoothmusclecellsduringhypertension.Hypertension49,1371-1377.)。关于高血压中Ca2+内流与脑血管重构的关系的研究表明，高血压患者的动脉平滑肌重构与L-型Ca"通道增加和电压依赖性Ca^内流增强有密切联系(Simard，J.M.,Li，X.，Tewari，K.，1998.IncreaseinfunctionalCa2+channelsincerebralsmoothmusclewithrenalhypertension.Circ.Res82,1330-1337)，进而影响到血管平滑肌的紧张度。人参、三七是中国名贵中药，作为活血化瘀药方广泛应用于治疗与中医"血瘀证"相关的疾病，如冠心病、偏头痛等，并取得良好的疗效。中国专利01803432.2专利涉及的是本发明的化合物(I),其提取方法及包含所述化合物的药物组合物，涉及化合物(I)及其组合物在制备治疗急性缺血性脑血管病药物中的应用，未报道化合物(I)的其他用途。
发明内容本发明的目的就是为了提供化合物(I)在制备改善高血压的脑血管重构的药物中的应用。本.发明,是实才羊实现的。化合物(I)化学名为20-(S)-原人参二醇-3-[0各D-吡喃葡萄糖(1—2)-fi-D-吡喃葡萄糖]-20-0-15-0-吡喃葡萄糖苷，其结构式为(I)我们用SD大鼠建造两肾两夹肾性肾性高血压易卒中模型，此高血压模型易发生脑血管重构并由此导致脑卒中。从造模开始的第一天给药，两肾两夹肾性高血压大鼠术后每日腹腔注射化合物(I)。实验表明化合物(I)(以下称Rd)预防性给药能逆转高血压过程中的脑血管重构，具体表现为Rd预防性给药能逆转高血压诱发的WD(管壁直径)；LD(管腔直径)；W/L(管壁管腔比)；CSA(血管中膜横截面积)的改变，使其恢复至正常水平。其效果与临床广泛应用的降压药卡托普利相当。另外电镜观察发现预防性给予化合物(I)Rd能改善高血压过程中脑动脉的超微结构的损害。细胞水平研究发现预防性给予化合物(I)能抑制脑血管平滑肌的细胞增殖和细胞周期推进。我们发现两肾两夹肾性高血压易卒中大鼠的非电压依赖性的钙通道异常(增强)，化合物(I)抑制这种异常。因此我们推测化合物(I)是通过纠正高血压过程中脑动脉平滑肌细胞的非电压依赖性的4丐通道(4丐池操作性的钩通道4SOCC,受体操作性的钙通道ROCC)的异常而改善脑动脉重构的。本发明的另一方面，提供化合物(I)的药物组合物，其包含如上所述的化合物(I)以及药学上可接受的载体或赋形剂，该药物组合物的剂型为粉针剂或注射液，也可以是口服制剂。化合物(I)应用于改善高血压的脑血管重构的药物时，通常采用以下治疗方案添加等渗调节剂如NaCl、葡萄糖等，制备成粉针剂或注射液，肌注或静脉注射530mg/次，每824小时一次，7-14天为一疗程。也可以采用口服剂型，但同时剂量应加倍。本发明的化合物(I)也可以与降血压药物制成复方制剂，起到既能降低血压，又能改善高血压的脑血管重构的作用，例如与卡拉普利或/和氢氯噻"秦复方，能达到增强甚至协同治疗效果。化合物(I)也可以制备成衍生物，例如制成琥珀酸盐供药用。本发明的改善应当理解为预防、延緩和逆转之意。下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。具体实施方式实施例l化合物(I)改善高血压的脑血管重构的实施例。1.1研究方法l丄l两肾两夹高血压动物才莫型体重90~120克的雄性健康Sprague-Dawley大鼠，饲养于20~25。C环境中，给予12小时为周期的明暗交替。所有大鼠均詞养于中山大学动物实验中心。体内试验的大鼠(11=180)被随机抽取进行免疫组化反应、电子显微镜检查和Mr^+焚光淬灭试验，每组60只大鼠被分为如下5个小组(1)假手术对照组(sham);(2)双肾双夹高血压组(两肾两夹高血压)；(3)丙二醇(PG)治疗高血压组大鼠术后每日腹腔注射2ml含20%丙二醇的生理盐水；(4)化合物(I)Rd组大鼠术后每日腹腔注射化合物(IM20mg化合物(I)溶于2ml含20%丙二醇的生理盐水/kg/day];(5)双肾双夹易卒中型肾性高血压大鼠模型依据文献构建(Zeng:J.,Zhang,.Y"Mo,J.,Su,Z.，Huang,R.,1998.Two-kidney,twocliprenovascularhypertensiveratscanbeusedasstroke-pronerats.Stroke29,1708-1713)。大鼠分别于第4周、第8周和第12周通过注射戊巴比妥(40mg/kg)处死。5l丄2组织制备和免疫组化试验(通过此方法可以完成观察脑动脉重构的参数测定)a-平滑肌肌动蛋白染色增加的量可作为平滑肌或平滑肌类似细胞数量增长的指标，直接反映血管重构。参照文献方法(Shieta1,2007)，小心分离大鼠脑部，制备基底动脉的新鲜冰冻切片(8pm)。切片为冠状方向，位于视神经交叉平面，包括中脑动脉。已进行标准组织学检查(Shietal.,2007)。切片暴露于4。Ca-肌动蛋白单克隆抗体(Sigma;dilutionl:400)过夜，然后在室温下用FITC(异硫氰酸)结合的二抗(Sigma;dilutionl:400)处理30分钟。a-平滑肌-肌动蛋白染色定量的^r测和分析使用共聚焦系统(OLYMPUS,FV500-IX81，magnification400)和生物荧光影像(Image-ProPlus5.0)。每个时间点的每个试验组分别使用12个鼠脑，从每个鼠脑基底动脉随机抽取的8个切片使用不同的标记定量。1.1.3电子显微镜检查(观察大鼠脑动脉平滑肌细胞重构后的变化以及预防性给药后的效果)大鼠用10°/。水合氯醛深度麻醉，仰卧位固定，开胸，经左心室插针入主动脉，固定针头位置；剪开右心房；快速滴注含肝素(100U/Kg,IV)、硝酸甘油(0.3lag/Kg)生理盐水，滴下液体以刚能连成线为宜，压力约为100mmHg;当右心房流出液体澄清，改用4。C10。/。多聚曱醛/PB溶液(mM:Na2HP04.12H20100，NaH2P042H20100，PH7.4)滴注，先快后悛;多聚曱醛滴注固定15min后，开颅取脑，取出含脑基底动脉在内的3腿厚的脑组织做冠状切面，在4%多聚曱醛中固定过夜，PBS(mM:NaCl154,Na2HP0412H2019.5，NaH2P042H203.6)中洗3xl0min;;改入浓度分别为5%、10%、15%的蔗糖PBS中各30min梯度脱水以防水晶形成及利于保存，再于20%蔗糖PBS液中于4。C冰箱过夜；组织块PBS中洗5min3次，组织埋入0.C.T(SAKURA，U.S.A.)中包埋，迅速冷冻；冰冻切片机(LeicaCM1900,德国)切片，厚度8jum，两种血管取冠状切面，基底动脉切片位置取上1/3段。切片经冰丙酮后固定15min，室温自然晾干。用乙酸双氧铀和柠檬酸铅染色，用H-600透射电镜(Hitachi，日本)观察。注意根据目测选取矩形的和最薄的切片。1.1.4细胞培养6参照文献(Guanetal,1998),我们从大鼠基底动脉上分离培养了基底动脉平滑肌细胞(BASMCs)。体重180-200克的Sprague-Dawley大鼠被麻醉后断头处死，快速取出基底动脉并浸入Kreb溶液(含有NaCl137,KC15.4，CaCl22.0，MgCl2'6H201.1,NaH2P04.2H200.4，Glucose'H2O5.6,NaHC0311.9，penicillin(青霉素)105U/L,streptomycin(链霉素)100mg/L,单位mM)。小心剥离与动脉粘连的结締组织和脂肪组织，然后将动脉切成长约2mm的小段，置于添加了20%胎牛血清的D-MEM/F-12培养液中，在37。C，5%C02环境下培养。在培养条件下，BASMCs从组织段移行生长，并可进行传代。通过对平滑肌a-肌动蛋白抗体的阳性反应验证BASMCs。传至8~15代的BASMCs可用于试验。1.1.5平滑肌细胞增殖MTT(四曱基偶氮唑盐)测定和BrdU(胸腺嘧啶)掺入)实验证明在MTT测定前，BASMCs置于96孔板中培养，并用0.5%FCS处理24h,使细胞静止在G0/G1期。静止期细胞继续培养48h,这一培养过程中，可以加入各种浓度的治疗药物。在添加内皮素-1之前0.5h力口入化合物(I)。MTT测定中使用20^1MTT(用生理緩沖液PBS配成5mg/ml)检测细胞活力。BASMCs作为对照组(对照组的细胞活力规定为100%)。化合物(I)对内皮素-1诱导BASMCs增殖的抑制作用通过比较Rd治疗组和内皮素-1处理组的吸光率得出。在BrdU掺入实验中，加入BrdU标记试剂后，细胞净皮固定并用BrdU抗体进行免疫荧光分析。结果用BrdU阳性反应率表示。规定对照组的BrdU掺入率为100%。为了排除可能的毒性，分别将丙二醇和化合物(I)添加到血管平滑肌细胞培养基中，并检测细胞活性。结果表明此次研究中使用的浓度对细胞没有毒性。1.1.6流式细胞术细胞周期的状态可以用流式细胞计量术(ZhangHN,ZhouQiuQY,RenJL,GuanYY.2006;ClC-3chloridechannelpreventsapoptosisinducedbythapsigargininPC12cells.Apoptosis.ll(3):327-36.)。培养的BASMCs用0.5%FCS处理24h，使细胞静止在G0/G1期。向静止期细胞加入各种药物，继续培养48h(在添加内皮素-l之前0.5h加入化合物(1)}。48h之后，将培养的BASMCs在1000rpm、4。C条件下离心5min。沉淀用冰PBS冲洗一次，并用70%乙醇固定24h。样品于室温下用染色液(50昭/mlpropidiumiodide(碘化丙咬)，10吗/mlRNA酶A，0.1%柠檬酸钠，0.1%TritonX-100(曲拉通X-100)，溶于PBS)染色30min，然后用40|nm滤膜过滤。用流式细胞测定器分析DNA含量，得出处于细胞周期中每个阶段的细胞比例。1.1.7测量Mn2+的Fura-2荧光淬灭来4企测SOCC,ROCC,VDCC内皮素-1激活SOCC,ROCC和VDCC介导的Ca"内流可以用Mn2、々Fura-2荧光淬灭反应定量测量(Guanetal,2006)。室温下将BASMCs置于含有2|liMfiira-2/AM(Guan，YY"Zhou，J.G.,Zhang,Z"Wang,G丄"Cai,B.X.,Hong,L.,Qiu，Q.Y"He，H.，2006.Ginsenoside-RdfrompanaxnotoginsengblocksCa2+influxthroughreceptor-andstore-operatedCa2+channelsinvascularsmoothmusclecells.Eur丄Pharmacol548,129-136.)的DMEM/F12培养基中孵育45min。细胞外ftira-2/AM用生理溶劍含有NaCl130，KC15,MgCl21,CaCl21.3,HEPES(4-羟乙基哌。秦乙磺酸)20,glucose10,0.1%牛血清白蛋白BSA,pH7.4，单位mM]冲洗。然后用无Ca2+HBSS[含有NaCl127，KC15，MgCl22,NaH2P040.5,NaHC035,HEPES10,Glucose10,0.1%BSA,0.05EGTA(乙二醇二乙醚二胺四乙酸)，pH7.2,单位mM]重悬BASMCs。Fura-2荧光的激发波长是360nm,发射波长是510nm。荧光图象的基线稳定后，向小杯中注入500pMMn2+。测量得到Fura-2的最大荧光淬灭率。l丄8统计分析所有数据均用均值士标准误表示。两组之间使用t检验进行比较，多组之间使用方差分析的最小显著差异法进行比较(SPSSll.O)。P<0.05时认为差异有统计学意义。1.2实验结果1.2.1血压和基底动脉结构参数未治疗的双肾双夹组术后血压进行性升高(表1)。高血压的发展过程符合这一模型的特征，化合物(I)治疗没有显著降低升高后的血压，化合物(I)Rd组、PG(丙二醇)组和两肾两夹高血压组血压没有显著差异(表1)。8表l、预防性给予Rd对两肾两夹高血压大鼠的血压的影响血压(mmHg)1周4周8周12周假手术99.0±9.9102.5±8.9105.5±8.6106.5±9.4高血压107.0±11.6146.0±15.8*172.5±14.7*200.5±15.3*卡托普利组98.5±6.799.0±8.8f98.0士7.5t97.5士10.3t溶媒对照组105.5±10.9140.1±15.9*169.1±17.4*195.8±18.7*Rd组107.5±9.2135.8±16.2*151.8±15.7*187.6±17.4**尸<0.01与假手术组比较；t尸O.01与肾两夹高血压组比较，动物数11=10。脑血管重构是慢性高血压的重要病理特征，也是脑卒中的主要原因之一。脑血管重构的指标依靠测量WD值、LD值、W/L值和CSA值。管壁直径(WD)和管腔直径(LD)的平均值术后8周内保持不变。从第8周开始，两肾两夹高血压组的WD值和LD值较相应的Sham组为低。同时，管壁到管腔的区域比例(W/L)增加，两肾两夹高血压组血管中膜横截面积(CSA)平均值也有增加。表明双肾双夹易卒中高血压大鼠脑基底动脉发生了内向肥厚重构，中膜层增厚，外腔径减小。预防性给予化合物(I)有效逆转两肾两夹易卒中高血压大鼠的WD值、LD值、W/L值和CSA值改变，结果见表2。表2、预防性给予Rd对高血压大鼠的动脉重构的保护作用Parameters1week4weeks8weeks12weeks假手术组WD(nm)336±5333±4335±5358±5LD(拜)305±5303±4304±5320±5W/L(%)8.7±0.29.5±0.39.8±0.711.3±0.3CSA(拜2)15910±124715341±89615936±85320867±1123高血压组WD(,)335±4327±5317±6*315±5卞(jim)305±4290±5*274±4卞260±3卞W/L(%)10.2±0.4*12.1士0.5卞13.1±0.5卞16.4±0.6卞9<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>WD，管壁直径；LD,管腔直径；W/L,管壁管腔比；CSA,血管中膜横截面积^PO.05vs与假手术组比较，VO.Ol与假手术组比较，$P<0.05与溶媒对照组比较，§尸<0.01vs与溶媒对照组比较，n=20。1.2.2脑动脉的电镜观察根据电镜观察结果,术后第四周，两肾两夹高血压组动脉血管中膜表现出肥大重构，平滑肌细胞移行和增生，胶原纤维增加，上皮内淋巴细胞(IEL)损害。术后第八周，随着高血压的发展，中膜平滑肌层显著增厚。内膜内皮下区域聚集了大量平滑肌，细胞内充塞着密集的胶原纤维，细胞排列混乱，形成疤痕结构。在坏死的平滑肌中可见线粒体退化、线粒体嵴石皮坏、内质网形成空泡。高血压期间第12周，除了以上病理改变，还可以观察到大量内皮细胞(EC)坏死，细胞质丟失，空泡形成，核固缩。中膜SMC坏死更为显著，增大的细胞间隙内充满胶原纤维。预防性给予化合物(I)Rd能显著改善高血压中上述超微结构的重构。术后第8周，与相应的两肾两夹高血压组和PG组比较，Rd组表现出较轻的SMC混乱度，细胞间隙较小，较少胶原纤维充塞，线粒体空泡形成减少。术后第12周，Rd组基底动脉平滑肌细胞超微结构的重构明显减轻。结果表明，化合物(I)有效地改善(减轻、降低)了高血压的脑血管重构。1.2.3化合物(I)对内皮素-1引发的平滑肌细胞增殖和Ca^内流的影响1.2.3.1内皮素-1诱发BASMCs增殖的效果由MTT实验、BrdU掺入实验和流式细胞^f义测定。内皮素-1刺激BASMCs的DNA合成呈浓度依赖性(O.lnM到l|uM)。浓度为10nM时，内皮素-1增强细胞活力，BrdU掺入分别达33。/。和38%。2.5pM化合物(I)Rd共培养对内皮素-1引发的细胞增殖无影响(细胞活力对照组133±7%vs.Rd组130±6%;BrdU:对照组138±7%vs.Rd组136±4%,P〉0.05,n=5)。浓度为5,10,20,40pM时，化合物(I)Rd处理48h降低了细胞活力(规定对照组为100%),分别从133±7%到106±10%，94±8%和87±4%(P<0.01，n=5);减少了BrdU掺入(规定对照组为100%)，分别从138±7%到116±4%,115±4%,97±3%(P<0.01,n=5)。为排除化合物(I)Rd和丙二醇抑制BASMCs增殖的可能性，将细胞用含化合物(I)Rd的培养基孵育48h，两个培养基中分别加入和不加丙二醇。结果显示化合物(I)Rd和丙二醇对细胞活力和BrdU纟参入没有显著抑制作用(P〉0.05,t^5)如表3。表3、Rd对内皮素诱导的脑血管平滑肌细胞增殖的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>空白对照的细胞存活率为100%，内皮素1能引起细胞数目的增力口(细胞增殖)和BrdU掺入(细胞增殖)，Rd浓度依赖抑制细胞增殖(例数n=5)我们通过流式细胞仪检验了化合物(I)Rd对内皮素-1引发的BASMCs增殖的作用。10nM的内皮素-1可以促进BASMCs的细胞周期从G0/G1期转变到S期，10nM内皮素-1孵育组与对照组比较，G0/G1期的细胞数目显著减少，S期细胞显著增加(PO.01,r^5)。表明内皮素-l诱发了BASMCs增殖。用10pM化合物(I)Rd处理后，内皮素-1孵育组处于G0/G1期的细胞比例从65±2%上升到71±2%(P<0.05，n=5),处于S期的细胞比例从27±2%下降到18±2%(PO.01，n=5)。化合物(I)Rd处理组和未处理组处于G2/M期的细胞比例没有显著差异(ET-1:8土10/0vs.ET-1+Rd:11±2%，P>0.05，n=5)。上述结果表明化合物(I)Rd通过阻止细胞周期从G0/G1期进入S期，抑制内皮素-1引发的细胞增殖。1.2.3.2高血压中BASMCs上不同Ca"内流通路的变化BASMCs上不同Ca"内流通路的变化可以用Mn"的荧光淬灭反应定量测量。Thapsigargin(TG),l-oleoyl-2-acetyl画sn-glycero1(OAG)和BayK8644引发的Mn"内流作为评价Ca"内流的指标，相关的离子通道是SOCC(TG耗竭肌浆网Ca2+池)，ROCC(OAG直接引发受体操纵性Ca"内流)和VDCC(BayK8644激动L-型Ca2+通道)(Guan,Y.Y"Zhou,J.G"Zhang，Z"Wang，G.L.，Cai，B.X.,Hong，L.,Qiu,Q.Y"He，H.,2006.Ginsenoside-RdfrompanaxnotoginsengblocksCa2+influxthroughreceptor-andstore-operatedCa2+channelsinvascularsmoothmusclecells.Eur.J.Pharmacol548,129-136.)。不同纟且在术后不同时间点BASMCs上Mn"的最大荧光淬灭率的数据表明，与相应的对照组比较，随着血压的上升，SOCC、ROCC和VDCC介导的Mi^+内流显著增加。在高血压组中，TG、OAG或BayK8644诱发的Mn"内流增加与血压水平之间有很好的相关性(11=24每组的不同试验使用10只大鼠，TGr=-0.97;OAQr二-0.88;BayK8644,r=-0.97;PO.OOOl.)。化合物(I)Rd治疗有效降低了TG和OAG引发的Mn"荧光淬灭率。Rd组和假手术组比较，在不同时间点TG和OAG引发的M^+荧光淬灭没有显著性差异(PX).05)。BayK8644引发的Mn"+内流(通过L-型VDCC)不受化合物(I)Rd治疗的影响(P〉0.05)。说明了Rd对受体操纵Ca"通道及Ca"+池操纵Ca"通道有选择性阻断作用而对VDCC无影响。1.2.3.3我们通过Mn"荧光淬灭试验检验了化合物(I)Rd对内皮素-1诱导的受体介导/Ca"池操纵性Ca"内流。结果表明,加入lpM内皮素-1时，Mn"荧光淬灭率从9士l。/。上升到43±2%(PO.01,n=8)。化合物(I)Rd显著抑制了内皮素-1激活的Mn"荧光淬灭，这种抑制作用呈浓度依赖性。当浓度是10,20,40pM时，化合物(I)Rd分别将内皮素-1激活的Mn"最大荧光淬灭率从43士3。/。降低到32±4%,30±4%,26±2%(表4)。表4、Mn2+淬灭试验结果Mn2+淬灭率(％)\^3于间(秒)组别306090120150180210空白对照01.7士0.23.4±0.54.7±16.0±0.77.6±1.68.5±1内皮素1处理組015.1±5.324.0±7.529.8±735.4±638.6±642.5士7.2内皮素1+RdlOpM09.2±1.715.8±2.320.7±2.726.3±2.929.8±3.432.3±4.4内皮素1+Rd20pM09.5±3.115.1±3.220.1±2.924.8±3.828.1±3.230.2±4.1内皮素l+Rd40^M08.3±2.312.8±2.217.6±2.121.8±1.424.8±0.825.8±1.7内皮素1+Rd80nM06.0±2.310.6±2.614.7±3.318.5±4.020.1±4.320.8±3,9高血压诱发脑卒中的过程中伴随有脑动脉重构，在体外用内皮素-l(ET-l)诱导脑动脉平滑肌细胞增殖冲莫拟体内的脑动脉细胞重构，我们发现脑动脉平滑肌细胞增殖时，非电压依赖性钙通道活性增强，化合物(I)Rd可以逆转细胞增殖过程中被激活的钙通道。因此我们认为药物Rd通过纠正非电压依赖性Ca"通道(ROCC及SOCC)活性增强，改善高血压导致的脑动脉重构。1.3结论实验结果表明，我们利用大鼠两肾两夹肾性高血压易卒中模型，在造模开始，预防性给予化合物(I)能逆转、延緩高血压过程中的脑血管重构，改善高血压过程中脑动脉超微结构的损害，抑制脑管平滑肌的细胞增殖和细胞周13期推进。药理学实验发现，两肾两夹肾性高血压易卒中模型大鼠的非电压依赖性的4丐通常异常增强，而化合物(I)能抑制这种异常。我们认为，化合物(I)改善脑动脉重构的作用机理是通过纠正高血压过程中脑动脉平滑肌细胞的非电压依赖性的钙通道的异常而实现的。实施例2注射液实施例药物与载体的配比(处方)化合物(I)100mg,丙二醇10ml，NaC10.9g,水90ml制法1)取化合物(I),用丙二醇溶解，过滤；2)取NaCl，溶于80ml水中，过滤；3)将化合物(I)丙二醇溶液力口入NaCl溶液中，加水至100ml;灭菌分装成20支。实施例3复方注射液的制备处方化合物(I)100mg，卡托普利100mg,丙二醇20ml,葡萄糖5g,水100ml制法1)取化合物(I)、卡托普利，用丙二醇溶解，过滤；2)取葡萄糖，加水80ml溶解，.过滤；3)将步骤l)的滤液緩慢加入葡萄糖水中，搅匀，添加水至全量，灭菌分装，即得。实施例4复方片剂的制备处方化合物(I)100mg，卡托普利100mg,氢氯瘗。秦100mg制法1)取上述药物，用淀粉制粒，烘干；2)添加适量滑石粉，硬脂S臾镁，压片机压片；3)包透明薄膜衣。本发明不限于上述实施例。权利要求1、化合物(I)在制备改善高血压的脑血管重构药物中的应用。2、根据权利要求1所述的化合物(I)在制备改善高血压的脑血管重构药物中的应用，其特征在于剂型为注射液或粉针剂。3、根据权利要求1所述的化合物(I)在制备改善高血压的脑血管重构药物中的应用，其特征在于剂型为口服剂型。4、根据权利要求1所述的化合物(I)在制备改善高血压的脑血管重构药物中的应用，其特征在于化合物(I)与其它药物复方制成复方制剂。5、根据权利要求1所述的化合物(I)在制备改善高血压的脑血管重构药物中的应用，其特征在于制剂包括化合物(I)以及药学上可接受的载体或者赋形剂。全文摘要化合物(I)在制备改善高血压的脑血管重构药物中的应用。实验结果表明，我们利用大鼠两肾两夹肾性高血压易卒中模型，在造模开始，预防性给予化合物(I)能逆转、延缓高血压过程中的脑血管重构，改善高血压过程中脑动脉超微结构的损害，抑制脑管平滑肌的细胞增殖和细胞周期推进。文档编号A61K31/704GK101485670SQ200810220218公开日2009年7月22日申请日期2008年12月22日优先权日2008年12月22日发明者关永源申请人:广州中大中山医科技开发有限公司