专利名称：含3,4-二氢嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖的含3,4-二氢嘧啶酮/^酮的豆腐果苷衍生物，及其制备方法。该发明是对具有镇静、 安眠活性的植物活性单体豆腐果苷进行结构修饰，得到了一系列生物活性更好的豆腐果苷衍生物。
豆腐果苷即4"甲酰苯基-(3-D-吡喃阿洛糖苷(4-fomylphenl-p-D-Allosupranoside)是陈维新等在 (Liebigs.Ann.Chem， 1981， 10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(Helicia Nilagirica Beed，异名 Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构如(A)所示
目前，将豆腐果苷做为制剂的报道较多，且以申请专利。在公开号为CN1535690中，报道了豆腐果苷 软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691中提供一种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为 CN1586494中公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果 苷口腔崩解片；公开号为CN1596903中提供一种豆腐果苷软胶囊；公开号为CN640410中公开了一种豆 腐果苷胶囊；公开号为CN1478482中提供了一种采用缓、控释技术制得豆腐果素的缓、控释制剂；公开号 为CN1454600中提供了一种神衰果素速释片剂及其制备方法。
已有很多关于豆腐果苷药理作用的报道。如陈肇熙等"豆腐果苷镇痛作用的初步探讨"(<<第一军医 大学学报》, 1985， 5[3]);沙静姝等"新药评价豆腐果苷(昆明神衰果素)"(<<药学通报>>，1987， 22[1]); 钟裕国等""(<<四川医学院学报>>，1984，15[1])刘苹等"豆腐果苷对大鼠仔代的早期神经行为毒性"(《 中成药>>，2002， 24[4]);汤甫琴等"神衰果素片治疗神经衰弱症候群的临床观察"(《中国中西医结合杂 志>>,1998， 18[3]);李健等"豆腐果苷的神经行为致畸效应"(<<卫生毒理学杂志>>，2001， 15[2]);韩 喻美等"中药对兴奋性神经递质谷氨酸的影响"(<<江西医学院学报>>，1996， 36[1])。
本发明的目的之一在于提供一类新的具有药用价值的豆腐果苷衍生物。
本发明的目的之二是提供含有3， 4-二氢嘧啶酮和3, 4-二氢嘧啶硫酮的豆腐果苷衍生物的制备方法。 本发明的目的之三是新的豆腐果苷衍生物在制备镇静催眠药物中的应用。
本发明的目的之四是提供以这些化合物作为有效的药用活性成分而用于镇静安眠药物，使医生或病员 在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。
本发明基于下述原理豆腐果苷的甲酰基活泼，很容易在甲酰基上引入一些具备有益生物活性的杂环， 以增强豆腐果苷药理活性，如3,4-二氢嘧啶酮/5Si酮是具有诸多有益的药用活性的六元杂环，研究表明将其 引入可以改变母体化合物的绝对药效，原因可能是将其引入后可以通过较特殊的子结构影响母体化合物的 生物活性，包括其改善原导物脂水分布系数等作用，以增强母体化合物豆腐果苷的药理活性和提高它的生 物利用度。为此本发明设计并合成了含有3，4-二氢嘧啶酮和3,4-二氢嘧啶硫酮的豆腐果苷衍生物，该衍生 物具有镇静催眠等多种有价值的药用活性。
本发明以豆腐果苷为先导化合物，对其结构修饰合成的化合物，其结构式如式(I)所示
背景技术：
发明内容
(I)
式(I)中R可以是甲基、甲氧基、乙氧基等基团，X可以是氧和硫。在以式(A)结构的豆腐果苷为原料合成本发明上述化合物(I)时
可采用以下方法制备:
R H2N^NH2 60 0C US
《 NH2S03H
本发明是将豆腐果苷与1,3-p-二酮化合物及其类似物和尿(或硫尿)在催化剂作用下，通过Bignelli 反应一步縮合得到4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3， 4-二氢嘧啶-2(lH)-酮和4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3, 4-二氢嘧啶-2(lH)-硫酮。
本发明的优点是采用上述的合成方式制备本发明所说的豆腐果苷衍生物如式(I)时，原料成本低，原 子利用率高，合成路线简单，反应条件温和，产物的收率较高，实现了药物合成的绿色化。反应物料配比， 催化剂用量、反应温度和时间的控制对此反应的成败起至关重要的作用。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不应将此理解为 本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
5-乙酰基4-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(lH)-酮(la)的制备将豆腐果苷(A), 尿素，乙酰丙酮，溶于无水乙醇中，全部溶完后，在催化剂作用下，于超声波辐射下反应，并控制反应温 度。TLC跟踪反应至原料A反应完全,反应液冷却后，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用无水Na2S04 干燥,减压浓縮，得橙黄色油状物，用二氯甲烷甲醇=8:1 (V:V)柱层析分离纯化，得白色固体la，产率 85%。
5-乙酰基-4-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(lH)-酮的结构签定数据m.p.178 179 。C; IR (KBr pellet) v: 3306， 2923， 2344, 1688，508, 1451, 1081， 1037， 763, 720 cm"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 2.09 (s， 3H， CH3)， 2.26 (s， 3H， CH3CO)， 3.42-3.93 (m， 6H), 4.48-5.20 (br, 4H, 40H), 5.05-5.09 (m, 2H， OCHO, CH), 6.95-7.16 (m， 4H， ArH), 7.77 (s， 1H， NH)， 9.15 (s, 1H， NH); HR MS(ESI) calcd for C19H24N2Na108 [M + Na] + 431.1425, found 43U412.
同法得化合物lb^f。
5-乙酰基-4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(lH)-硫酮(lb)，白色固体，产率93%， m.p. 199-200 °C; IR (KBr pellet) v: 3288, 2925, 2847, 1692， 1574, 1508， 1463， 1085, 1033, 841, 769 cm"; NMR (400DMSO-ds) S (ppm): 2.09(s， 3H， CH3), 2.26 (s， H, CH3CO)， 3.42-3.93 (m， 6H)， 4.47-5.10 (br, 4H， 40H)， 5.05-5.09 (m, 2H, OCHO， CH), 6.96-7.15 (m， 4H, ArH), 9.70 (s， 1H, NH)， 10.24 (s, 1H, NH); HR MS(ESI) calcd for d^Na'OA [M + Na] + 447.1196， found 447.1175.
5-甲氧羰基-4-(4-P-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(lH)-酮(lc)，白色固体，产率89%, m.p. 200-202 °C; IR (KBr pellet) v: 3348， 2903,2877, 1671, 1433, 1273， 1086， 937 810， 759 cm"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) S (ppm): 2.24 (s, 3H, CH3), 3.53 (s, 3H, OCH3)， 3.32-3.92 (m， 6H)， 4.45-5.09 (br, 4H, 40H)， 5.04-5.09 (m, 2H, OCHO, CH), 6.94-7.15 (m， 4H, ArH), 7.69 (s, 1H， NH), 9.18 (s, 1H, NH);服MS(ESI) calcd for Ci^NsNaA [M + Na] + 447.1374， found 447.1361.
5-甲氧羰基-4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(lH)-硫酮(ld)，白色固体，产率92%, m.p. 174-176 。C; IR (KBr pellet) v: 3390, 2927, 2340， 1696, 1434, 1320, 1230, 1180, 1103, 1078, 1036, 847, 605 cm"; 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) S (ppm): 2.29 (s, 3H, CH3), 3.45 (s, 3H， OCH3), 3.33-4.03 (m, 6H), 4.51-5.13 (br, 4H, 40H), 5.05-5.09 (m， 2H, OCHO, CH)， 6.96-7.13(m， 4H, ArH)， 9.61 (s, 1H，丽)，10.29 (s， IH, NH); HR MS(ESI) calcd for C19H24 NzNaAS! [M + Na] + 463.1146, found 463.1136.
实例1
实例2
实例3
实例4
4实例5
5-乙氧羰基-4-(4-(3-0-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3,4-—氢嘧啶-2(lH)-酮(le)，白色固体，产率91%, m.p. 180-182 。C; IR(KBr pellet) v: 3361， 2978, 2931， 1694， 1508， 1226,089， 1038,844,759 cm-1; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) S (ppm): 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H， OCH2CH3), 2.24 (s， 3H， CH3)， 3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H, OCH2CH3), 3.33-3.91 (m， 6H), 4.62-5.10 (br， 4H, 40H)， 5.04-5.09 (m, 2H, OCHO, CH), 6.94-7.15 (m, 4H, ArH), 7.67 (s， 1H, NH)， 9.14 (s,lH, NH);
HR MS(ESI) calcd for CjoHMNjNa,09 [M + Na] + 461.1531 ， found 461.1508. 实例6
5-甲氧羰基-4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3，4-二氢嘧啶-2(lH)-硫酮(lf)，白色固体，产率93%, m.p. 182-184 °C; IR(KBrpellet) v: 3307,2971, 2925, 1692， 1608， 1508, 1086, 1035， 841, 768 cm"; ^NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 1.10 (t， J = 7.2 Hz, 3H, OCH2CH3)， 2.29 (s， 3H， CH3)， 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H， OCH2CH3), 3.42-3.91 (m, 6H), 4.45-5.10 (br, 4H, 40H), 5.04-5.12 (m, 2H, OCHO， CH), 6.94-7.13 (m, 4H, ArH), 9.61 (s， 1H， NH)， 10.29 (s, 1H， NH); HR MS(ESI) calcd for CmHmI^N^OsS, [M + Na] + 477.1302, found 477.1288.
动物实验的结果表明，本发明上述的化合物(I)可以具有加强豆腐果苷的镇静安眠活性作用，增强药效。 按照《新药临床前研究指导原则》要求，选定了光电管法测定小鼠给药前后自发活动次数实验作为镇 静活性筛选指标，对本发明上述的若干化合物(l)和式(A)所示母体化合物豆腐果苷进行了对比实验。药 理实验方法根据《中药药理研究方法学》《中药新药研制开发技术与方法》以及《新药临床前研究指导原 则》的标准制定。
光电管法测定小鼠给药前后自发活动次数实验取健康昆明种小鼠54只，按性别、体重随机分为9 组，每组6只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境5min， 然后开始记录时间，观察并记录5min数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。全 部小鼠测定完成后，分组给药。给药后测定各组小鼠5min的自发活动次数，所得数据进行统计处理，并 比较组间的显著差异。将含有3, 4-二氢嘧啶酮和3, 4-二氢嘧啶硫酮的豆腐果苷衍生物la~lf，和豆腐果苷 (A)用0.5WCMC (羧甲基纤维素钠)液配制成1%、 0.5%浓度的混悬液，以0.5^CMC液和0.05X安 定溶液作为对照组，采用光电管法来测定化合物对小鼠自发活动作用的影响，实验结果见表一
表1目标化合物对小鼠自发活动测定结果
组别剂量 (mg/kg—1)给药前 (次，纽s)给药后(次，；±s)
30'60'卯'
参照组_204.33±35.76168.50 ±50.75153.33±57.67157.83±57.96
安定组20200.17±24.44o彦o.oo雄14.00±31.45M0綠0.00嵐
A200192.33±38.53159.17±20.80171.00±24.2217±33±29.23
la200197.67±9.07.'32.83±52.34M58.67±74.1918.50 ±27.52嵐
lb200197.50±22.卯108.50±63.98跳17±73.55131.17±73.96
lc200192.67土26.1692.00±73.6585.50±84.8091.83 ±69.01
Id200200.33±24.94136.67±49.82123.00±54.6085.83 ±31.38
le200198.17±44.48130.17±87.17110.50±67.15132.50 ±58.63
If.200200.67±40.48145.67±82.15163.17±51.97164.33 ±46.41
各时间点与参照组比较AP<0.05, ^尸<0.01, ma尸0.00 1 上述对比实验结果显示，本发明的豆腐果苷衍生物(la)与其母体化合物豆腐果苷(A)比较，在镇静安眠 活性方面有更好的效果。
按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段, 对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。
权利要求
1下述结构式(I)是含有3，4-二氢嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物其中，式(I)中R可以是甲基、甲氧基、乙氧基等基团，X可以是氧原子、硫原子。
2. 根据权利要求1所述，以化学式(I)的化合物的制备方法，其特征是豆腐果苷与1,3-(3-二酮类化合物 及其类似物和尿(或硫尿)，在催化剂作用下，通过Bignelli反应一步縮合得到4-(4-p-D-吡喃阿洛 糖苷-苯基)-6-甲基-3, 4-二氢嘧啶-2(lH)-酮和4-(4-p-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-6-甲基-3， 4-二氢嘧啶 -2(lH)-硫酮，反应产物经纯化得到一系列新的豆腐果苷衍生物。
3. 根据权利要求1含有3, 4-二氢嘧啶酮/^酮的豆腐果苷衍生物在制备镇静催眠药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了具有改善中枢神经系统功能的含有3，4-二氢嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物，以及该类衍生物的制备方法。该类衍生物新约具有如右化学式(I)。本发明所提供的该类豆腐果苷衍生物是以具有镇静、催眠、抗惊厥活性的植物活性单体豆腐果苷为母体化合物，根据药物构效分子学的原理进行结构修饰，设计并制备了具有高效镇静催眠活性的含有3，4-二氢嘧啶酮/硫酮的豆腐果苷衍生物。
文档编号C07H15/26GK101475616SQ200910058158
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月16日 优先权日2009年1月16日
发明者尹述凡, 颖 李, 伟 杨, 罗华玲 申请人:四川大学