专利名称：含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的合成的制作方法
技术领域：
本发明是依据姜黄素特殊的对称a, p-不饱和的3.5-二酮结构作为模板，用苯环替代姜黄素的p-二酮活 性亚甲基部分，得到了一系列新型的含有羟基双査耳酮的姜黄素类似物。
背景技术：
姜黄素(curcumin,l,7-二(4-羟基-3-甲氧基苯基)-l,6-庚二烯-3,5-二酮)是从姜科植物Curcuma longa L.的 根茎姜黄中分离得到的黄色的酚酮类天然产物，广泛用于食品着色剂和增香剂。其结构如(A)所示
<formula>formula see original document page 3</formula>
目前，将姜黄素作为制剂的报道较多，且己申请专利。在公开号为CN200710190135.9中，报道了姜 黄素作为制剂及其制备方法；公开号为CN00128364.2中提供了姜黄素及相关姜黄素的制备和分离；公开 号为CN96107698.4中公开了姜黄素作为降血脂抗动脉粥样硬化药物；公开号为CN99126672.2中公开了姜 黄色素治疗乙型肝炎的应用；公开号为CN20070070320.4中公开了姜黄素在制备肿瘤多药耐药预防剂中 的用途；公开号为CN20051001901.4中提供了 一种生产姜黄素稳定制剂的方法。公开号为 CN200310116734.8中公开了姜黄素注射制剂及其制备方法。公开号为CN200610027827.7中提供了一种姜 黄素制剂及其制备方法。
姜黄素除了用作色素外，还具有引人注目的诸多有益的生物活性，这些活性已在动物和人体实验中得 到证实在1985年，印度化学家Kuttan首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤特性，发现姜黄提取物和姜黄 素能明显抑制CHO细胞的生长；姜黄素的化学结构特点是同一分子结构中同时具有酚和二酮结构，酚羟 基可以捕获或清除自由基。Masuda等发现姜黄素在抗氧化过程中起重要作用；20世纪80年代Rao等发现 姜黄素具有较强的抗炎作用，对急性、亚急性、慢性炎症均有抑制作用，并且可用于治疗肝炎、肺炎、胰 腺炎、过敏性脑脊髓膜炎等多种炎症。
然而姜黄素自身存在很大的缺点，如其稳定性不够和在水中的溶解性不好，使其在食品工业和药物制 剂中被高度局限，并且姜黄素的生物可利用率也不令人满意。査耳酮的化学结构为1，3-二苯基丙烯酮，研 究表明含有羟基的査耳酮有诸多药用价值。
因此本发明所设计的目标产物的结构不仅满足姜黄素的双酮之间经共轭相连的结构特征，而且也相当 于是含有羟基的双査耳酮的结构类型，因此预计具有这样独特结构的目标产物将有更好更独特的生物活 性。
发明内容
本发明的目的之一提供一系列新型的姜黄素类似物。
本发明的目的之二提供含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的制备方法。 本发明的目的之三提供这些化合物作为有效的药用活性成分用于抗肿瘤和抗炎等药物，使医生或病员 在对疾病的防治时能增加对可供使用药物的选择。
本发明以姜黄素的结构为模板，设计并合成的姜黄素类似物，其结构式如式(I)所示
<formula>formula see original document page 3</formula> (I)
其中，式(I)中R1， R2可以是甲氧基、羟基等基团，居中的苯环上的两个丙烯酰基的取代位置可以是 1，3位也可以是1,4位，合成上述发明化合物，可采用以下方法制备本发明是将1，3-二乙酰苯或1，4-二乙酰苯与香草醛、异香草醛或对羟基苯甲醛以及其他含有羟基的苯 甲醛，混合溶解于无水乙醇中，在催化剂作用下，经aldol縮合反应得到了一系列新型的含双[3-(取代苯基) 丙烯酰基]苯的姜黄素类似物。制备上述化合物至关重要的因素是催化剂的选择、反应的时间和温度。
催化剂的选择
由于酚羟基的"特殊"作用下，导致含有羟基的苯甲醛和取代的苯乙酮在碱性条件下存在如下平衡(以 对羟基苯甲醛和对羟基苯乙酮为例Figture 2):
这样酚羟基转移了羰基正电中心，抑制了aldol縮合反应。所以，类似羟基査尔酮结构不能在碱性条件 下进行aldol縮合反应。经过试验对比发现适合本发明的催化剂有p-TsOH, NH2S03H, InCl3等酸性或中 性催化剂，因为它们易得，在反应中操作简便，后处理较容易，因此本发明选择他们为可行的催化剂。
反应时间
由于本发明中采用1，3-二乙酰苯和1,4-二乙酰苯与含有羟基的苯甲醛发生aldo1反应。二乙酰苯中含有 两个乙酰基，在反应中除了有双縮合的目标产物生成外，还有单缩合的中间体生成，试验发现反应中很难 只有单一产物生成。随着及应时间的增加，单縮合产物先增加后减少，而双縮合产物逐渐增多。 一般反应 2-6天可明显增加双縮合产物的产率。随着反应时间的再增加由于副产物的增多反而降低了双缩合产物的 产率。
反应温度
本发明采用加热回流的方式使反应进行。此发明在上述条件下在室温时反应缓慢，目标产物产率过低； 而如果超过回流温度，反应液有大量的焦状物产生，使后处理难度加大。
本发明的优点是采用上述的合成方式制备本发明所说的化合物(I )时，原料成本低，原子利用率高， 合成路线简单，反应条件温和，产物的收率较高，实现了药物合成的绿色化。反应物料配比，催化剂用量、 反应温度和时间的控制对此反应的成败起至关重要的作用。
具体实施例方式
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的实施内容再进一步的详细说明。但不应将此理解为 本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实例l
1， 3-双[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯(1 ).的制备
1，3-二乙酰苯、香草醛溶于无水乙醇中,在催化剂作用下，加热搅拌回流，产生大量黄色沉淀。TLC监 测反应至完全。抽滤除去沉淀物后，向滤液中加入冰水，用CH2Cl2萃取3次，合并萃取液，用无水Na2S04 千燥后，减压浓縮萃取液，用乙酸乙酯石油醚二氯甲烷=1 :3 :5(V:V:V)作洗脱剂，残余物经硅胶 分离纯化得到黄色固体。再用乙醇重结晶，得到黄色针状晶体，产率67%， m.p. 168-169'C。
1， 3-双[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯的结构签定数据'HNMR( 400 MHz, DMSO-^) 3: 9.20 (s， 2H, OH), 8.67 (s, 1H, ArH), 8.37 (dd, J=1.6Hz， 2H， ArH), 7.67-7.78 (m, 5H, C=CH， ArH), 7.32-7.38 (m, 4H， ArH), 7,02 (d, J:8.4H; 2H， ArH)， 3.85 (s， 6H, OCH3); IR (KBr) v: 3419， 2924, 2853. 1659, 1589， 1446, 1325, 1272， 976, 819， 799， 678 cm.1; MS [ESI (陽)]m/z (%): 429.1 [M - H]-; HR MS (ESI) caled for C26H2106 [M -H]— 429.1338, found 429.1340.
同法合成化合物2-6。
实例2
1，3-双[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基)丙烯酰基]苯(2)，黄色针状晶体，产率62%, m.p. 177-178 °C。 NMR ( 400固z, DMSO-4) <5: 9.75 (s, 2H， OH); 8.68 (s, 1H， ArH), 8.39 (dd， J=1.6Hz， 2H, ArH), 7.72-7.86 (m, 5H， C=CH, ArH)， 7.33-7.56 (m， 4H, ArH)， 6.85 (d， J=8.4Hz， 2H, ArH)， 3.33 (s, 6H, OCH3); IR (KBr) v: 3493， 2942, 2853，661, 1573, 1454， 1358， 1262, 1124, 1021, 994, 844， 762 cm.1; MS [ESI (-)]m/z (%): 453.1 [M + Na] + ; HR MS (ESI) calcd for C26H2206 Na [M + Na ]453.1304， found 453.1296.
实例3
1，3-双[3-(4-羟基)丙烯酰基]苯(3 )，深黄色固体，产率60 %, m.p. 26卜263 °C。 NMR ( 400 MHz^ DMSO-c4) & 10.14 (s, 2H, OH)， 8.66 (s， 1H, ArH), 8.36 (dd, JH.2Hz^ 2H, ArH)， 7.72-7.81 (m, 9H， C=CH， ArH), 6.86 (d, J=8.4H; 4H， ArH); IR (KBr) v: 3307, 2924， 2853， 1650， 1584， 1439， 1335, 1288， 1161, 1057, 977， 830, 727, 679 cm"; MS [ESI (扁)]m/z (%): 369.[M - H]-; HR MS (ESI) calcd for C24H1704 [M - H]-369.1127, found 369.1107.
实例4
1,4-双[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯(4)，黄色针状晶体，产率68%， m.p. 234-236 °C 。 ^NMR (400 MHz, DMSO-c4) <5: 9.78 (s， 2H, OH), 8.27 (s, 4H, ArH), 7.76 (q, J叫5.2Hz^ 4H， C=CH), 7.54 (d, J=2.8Hz, 2H, ArH)， 7.32 (q， J=2Hz, 4H, ArH), 6.85 (d， J=8.4Hz， 2H， ArH), 3.85 (s, 6H， OCH3); IR (KBr) v: 3377, 2924, 2853， 1651， 1574, 1463, 1377, 1209, 1118, 1031， 975, 853, 79， 603 cm.1; MS [ESI (-)] m/z (%): 429.1 [M - H]一； HR MS (ESI) calcd for C26H2106 [M - H]— 429.1338， found 429.1341.
实例5
1,4-双[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基)丙烯酰基]苯(5)，黄色针状晶体，产率66%， m.p. 238-239 °C 。 'HNMR (400 MHz, DMSOO & 9.19 (s， 2H， OH)， 8.25 (s, 4H， ArH)， 7.70-7.82 (m， 4H, C=CH)， 7.34-7.36 (m, 4H, ArH)， 7.01-7.03 (d， J:8.4Hz^ 2H， ArH), 3.85 (s, 6H, OCH3); IR (KBr) v: 3535, 2853， 1654， 1583, 1463， 1324, 1215， 1161， 1011, 987， 853, 763, 700 cm-1; MS [ESI (-)] m/z (%): 429.1 [M - H]-; HR MS (ESI) calcd for C26H2106 [M -町429.1338， found 429.1341. 实例6
1，4-双[3-(4-羟基)丙烯酰基]苯(6)，深黄色针状晶体，产率63%, m.p. 318-320 °C。 'H NMR ( 400 MHz, DMSO-rf6) & 10.14 (s, 2H， OH), 8.25 (s， 4H， ArH)， 7.74-7.79 (m， 8H， C=CH， ArH), 6.84-6.86 (d， J=8.4Hz, 4H， ArH); IR (KBr) v: 3309， 2924， 1637, 1562, 1436; 1334, 1220， 1044， 980, 820, 729, 654 cm-1 MS [ESI (-)] m/z (%): 369.1 [M隱H]-; HR MS (ESI) calcd for C24H1704 [M - H]—369.1127, found 369.1106. 实例7
l-乙酰基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯(7)的制备1,4-二乙酰苯、香草醛溶于无水乙醇中， 在催化剂的作用下，加热搅拌回流，产生大量黄色沉淀。TLC监测反应至完全。抽滤除去沉淀物后，向滤 液中加入冰水，用CH2Ch萃取3次，合并萃取液，用无水Na2S04干燥后，减压浓縮萃取液，用乙酸乙酯 石油醚二氯甲烷=1 :3:5(V:V:V)作洗脱剂，残余物经硅胶分离纯化得到黄色固体。再用乙醇重结晶，
5得到黄色针状晶体，产率50%, m.p. 160-161 °C。
1-乙酰基-4-[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯的结构签定数据NMR(DMS0-d6，400 MHz) & 9.77 (s, 1H, OH), 8.23 (d， J=8.0Hz， 2H, ArH), 8.10 (d, J=8.4Hz， 2H. ArH), 7.73 (q, J=15.6Hz, 2H， C=CH)， 7.53(s, 1H, ArH), 7.30 (d, J:8.4Hz^ 1H， ArH)， 6.84 (d, J=8.0Hz， 1H， ArH), 3.87(s, 3H， OCH3)， 2.66(s, 3H, COCH3); IR(KBr) v : 3438, 3383, 2924， 2853， 1682,576, 1463， 1366， 1247, 1129, 1033, 979， 830, 714, 640 cm-1; MS [ESI (-)] m/z (%): 295.0 [M - H]-; HR MS (ESI) calcd for Cl8H1504 [M - H]— 295. 0965, found 295. 0957.
同法可制得化合物8
实例8
l-乙酰基-4-[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基)丙烯酰基]苯(8)，黄色针状晶体，产率50%, m.p. 160-161 °C。 & NMR ( 400 MHz, DMSO-^) & 9.19 (s， 1H， OH), 8.23 (d， J=8.8Hz， 2H, ArH), 8.10 (d， J=8.4Hz, 2H, ArH), 7,64-7.73 (m, 2H， C=CH), 7.31-7.35 (m， 2H, ArH), 7.01 (d， J=8.4Hz， 1H, ArH), 3.85 (s, 3H, OCH3), 2.66 (s, 3H, COCH3); IR (KBr) v: 3367, 2925， 2853, 1747， 1682, 1650， 1562，463,332, 1214， 1076, 982， 812， 761， 7]3 cm-1; MS [ES1 (-)] m/z (%): 295.0 [M - H]—; HR MS (ESI) calcd for C18H1504 [M - H]—295.0965， found 295.0956. 实例9
l-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-4-[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯(9)的制备将上述中间体化合物7、 对羟基苯甲醛溶于无水乙醇中，在催化剂作用下，加热搅拌回流，产生大量黄色沉淀。TLC监测反应至完 全。抽滤除去沉淀物后，减压浓縮滤液，加入冰水，用CH2Ch萃取3次，合并萃取液，用无水Na2S04干 燥后，减压浓縮萃取液，用乙酸乙酯石油醚二氯甲烷=1 :3:5(V:V:V)作洗脱剂，残余物经硅胶分 离纯化得到黄色固体。再用乙醇重结晶，得到深黄色针状晶体，产率61%, m.p. 216-218 。C。
1-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-4-[3-(4-羟基-3-甲氧苯基)丙烯酰基]苯的结构签定数据 'HNMR(DMSO-d6，400MHz) 5: 10,5 (s，lH， OH), 9.76 (s， 1H, OH), 8.25 (s, 4H， ArH), 7.70-7.82 (m，6H, C=CH, ArH)， 7.54 (d， J:1.6Hz^ 1H, ArH), 7.32 (q, J=1.6Hz， 1H, ArH)， 7.01-7.03 (m， 1H, ArH), 6.84-6.86 (m, 2H， ArH), 3.88 (s， 3H, OCH3); IR(KBr) v: 3350, 2924， 2853， 1640, 1570, 1431, 1326， 1273,166, 1033, 981, 824，
727 cm -1; MS [ESI (-)] m/z (%): 399.1 [M - H]-; HR MS (ESI) calcd for C25H1905 [M - H]一 399.1237， found 399.1227.
同法合成姜黄素类似物10， 11。
实例10
l-[3-(4-羟基苯基)丙烯酰基]-4-[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基两烯酰基]苯(10),深黄色针状晶体,产率60%， m.p. 244-246 °C 。 ^ NMR ( 400 MHz^ DMSO-4) <5: 10.15 (s, 1H, OH)， 9.20 (s, 1H， OH), 8.25 (s, 4H， ArH), 7.56-7.79 (m, 6H， C=CH, ArH), 7.32-7.36 (m, 2H， ArH), 7.01-7.03 (d, J:8.4H^ 1H, ArH), 6.84-6.86 (m， 2H， ArH), 3.85 (s， 3H, OCH3); IR (KBr) v: 3392, 2920, 2853, 1642, 1574, 1460, 1329， 1218， 1125, 1031, 975, 810， 764, 721 cm.'; MS [ESI (-)] m/z (%): 399.1 [M - H『；HR MS (ESI) calcd for C25H1905 [M - H]— 399.1227， found 399.1225. 实例11
l-[3-(4-甲氧基-3-羟基苯基两烯酰基]-4-[3-(4-羟基-3-甲氧基苯基两烯酰基]苯(11),黄色针状晶体，产 率65%， m.p. 198-200 °C 。 'H NMR(DMSO國d6, 400MHz) 6 : 9.75 (s， 1H， OH), 9.19 (s, 1H, OH), 8.25(s， 4H， ArH)， 7.65-7. 81 (m, 4H, C=CH), 7.54 (d, J=1.2Hz, 2H， ArH), 7.31-7.35 (m, 2H， ArH), 7.02 (d, J=8.0Hz, 1H, ArH)， 6.85 (d,片8.0Hz^ 1H, ArH)， 3.88(s， 3H， OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3); IR(KBr) v : 3368, 2924, 2853， 1651, 1579， 1461， 1266， 1158， 1037, 978， 851, 797, 720 cm-' MS[ESI(-)]m/z (%): 429.1 [M -町;HR MS (ESI) calcd for C25H1905 [M -町429.1333， found 429.1341.
按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段， 对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。
权利要求
1含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物的结构如式(I)，其中，式(I)中R1，R2可以是甲氧基、羟基等基团，中间苯环上的两个丙烯酰基的取代位置可以是1，3位也可以是1，4位。
2 根据权利要求l所述，以化学式(I)为代表的化合物的制备方法，其特征是将l，3-二乙酰苯或l，4-二乙酰 苯与香草醛、异香草醛或对羟基苯甲醛以及其他含有羟基的苯甲醛，混合溶解于无水乙醇中，在催 化剂作用下，经aldol縮合反应得到了一系列新型的含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物。
全文摘要
本发明公开了新型含双[3-(取代苯基)丙烯酰基]苯的姜黄素类似物，及其制备方法。该类化合物具有良好的抗肿瘤、抗炎、抗氧化等药用活性，该类似物新药具有如右化学式(I)。本发明所提供的姜黄素类似物，是根据药物构效分子学的原理，并依据姜黄素特殊的对称α，β-不饱和的3，5-二酮结构，用苯环替代姜黄素的β-二酮活性亚甲基部分，对药物分子进行结构改造，设计并制备的对肿瘤、炎症、氧化等方面具有更高药用活性的姜黄素类似物。
文档编号C07C49/84GK101475460SQ200910058160
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月16日 优先权日2009年1月16日
发明者尹述凡, 曾鸿耀, 颖 李, 伟 杨, 罗华玲 申请人:四川大学