一系列查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及查尔酮类化合物，尤其是涉及一系列查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合 物，以及这系列化合物的制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 查尔酮类化合物的基本结构为1，3-二苯基丙烯酮，是合成黄酮类化合物的重要 中间体；二氢查尔酮类化合物是将查尔酮化合物的丙烯酮还原为丙酮，增加了分子结构的 柔性和空间延展方向；黄酮类化合物的基本结构为2-苯基色原酮，其结构特点是一个三环 的核心，分子结构具有较大的刚性。这系列化合物呈现广泛的生物学活性，如抗氧化、抗肿 瘤、抗菌、抗病毒、抗炎和抗衰老等作用。近年来，在艾滋病治疗的研究当中，由于传统的高 效抗逆转录病毒疗法（HAART)不能彻底清除人体内的潜伏期HIV病毒，从而无法彻底根治 艾滋病，越来越多的研究者将目光转向了先激活潜伏期的HIV前病毒，再以抗逆转录病毒 药物来杀灭HIV病毒，以求根治艾滋病的治疗策略，因此，寻找具有艾滋病潜伏期病毒库激 活活性的小分子化合物，已经成为艾滋病治疗和研究领域内的一项迫在眉睫的重要任务， 而随着查尔酮和黄酮类化合物在抗病毒活性方面研究的深入，人们发现它们可能激活潜伏 期HIV病毒，是一类很有发展前景的艾滋病治疗药物。
[0003] 中国专利CN1990446公开一种具有结构式的查尔酮类化合物、以及包括该化合物 的组合物及其应用。该发明的查尔酮类化合物显示高的0 -分泌酶抑制活性，可用于治疗 老年痴呆症。
【发明内容】
[0004] 本发明的第一目的在于提供一系列查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物。
[0005] 本发明的第二目的在于提供一系列查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物的制备方 法。
[0006] 本发明的第三目的在于提供一系列查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物在制备抗艾 滋病药物中的应用。
[0007] 所述查尔酮（A)、二氢查尔酮（B)和黄酮化合物（C)的结构式为：
[0008]
[0009] 其中，&可能取代在2、3、4、5位，它可能是氢、烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、羧基、 酯基或酰胺基；R2是氢或羟基；R3可能取代在2'、3'、4'位，它可能是烷基、取代苯基或取代 杂环。
[0010] 所述一类查尔酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
[0011] 1.查尔酮3- (4-羧基苯基）-1- (2-羟基-5-取代基苯基）-丙烯酮的合成方法如 下：
[0012] a)氮气保护下，在反应瓶中依次加入羧基取代苯甲醛、取代苯乙酮和第一有机溶 剂，溶解后，再于冰浴下向反应体系中加入反应，得反应液；
[0013] 在步骤a)中，所述羧基取代苯甲醛、取代苯乙酮和氢氧化钾的摩尔比可为 1 : (1~1.3) : (6~8);所述第一有机溶剂可选自甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃等中的一 种；所述氢氧化钾的加入量可为2mol/L;所述反应的时间可为20~28h。
[0014]b)将步骤a)所得反应液减压浓缩，除去有机溶剂，冰浴条件下加入水，调pH值 至5~7,将产生的沉淀抽滤，滤饼用水洗涤后，得粗产物，粗产物再用第二有机溶剂重结 晶，得到查尔酮衍生物-3- (4-羧基苯基）-1- (2-羟基-5-取代基苯基）-丙烯酮纯品，收率 60%~85%〇
[0015] 在步骤b)中，所述调pH值至5~7可采用摩尔浓度为lmol/L的盐酸调pH值至 5~7 ;所述洗涤可采用蒸馏水洗涤3次；所述第二有机溶剂可选自乙醇、乙醚、四氢呋喃等 中的一种。
[0016] 2.二氢查尔酮3-(4-羧基苯基）-1_ (2-羟基-5-取代基苯基）-丙酮的合成方法 如下：
[0017] 氮气保护下，在反应瓶中依次加入3_(4_羧基苯基羟基-5-取代基苯 基）_丙烯酮，钯碳和第一有机溶剂，所得反应液在氢气条件下搅拌，再抽滤，滤液减压浓 缩，所得固体用硅胶柱层析分离，即得到3-(4-羧基苯基）-1-(2-羟基-5-取代基苯基）-丙 酮纯品，收率为75 %~85 %。
[0018] 所述钯碳的加入量按质量百分比可为10%;所述第一有机溶剂可选自甲醇、丙酮、 二甲基亚砜等中的一种；所述在氢气条件下搅拌可在1~3MPa氢气条件下搅拌2h;所述抽 滤可进行铺垫硅藻土的抽滤；所述硅胶柱层析分离的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合 溶剂或二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
[0019] 3.黄酮-6-取代基-2-(4-羧基苯基）_色原酮的合成方法如下：
[0020] 氮气保护下，在反应瓶中依次加入3-(4-羧基苯基羟基-5-取代基苯 基）_丙烯酮和碘的第一有机溶剂混合液，反应所得反应液冷却至室温后，倒入冰水中，再 将析出白色固体抽滤，滤饼用第二有机溶剂进行重结晶，得到黄酮-6-取代基-2-(4-羧基 苯基）-色原酮纯品，收率80 %~93 %。
[0021] 所述第一有机溶剂可选自四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中的一种； 所述反应可在120°C条件下搅拌反应2h;所述3-(4-羧基苯基）-1-(2-羟基-5-取代基苯 基）_丙烯酮与碘的摩尔比可为1 : (0.06~0.10);所述第二有机溶剂可选自四氢呋喃， N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中的一种。
[0022] 4.查尔酮酰胺衍生物：3-(4_苯基乙胺甲酰基苯基羟基-5-取代基苯 基）_丙烯酮的合成方法如下：
[0023] 氮气保护下，在反应瓶中依次加入3_(4_羧基苯基羟基-5-取代基苯 基）-丙烯酮、苯乙胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）-碳二亚胺盐酸盐（EDCI)、1-羟基苯 并三唑（HOBT)和第一有机溶剂，反应后所得反应液减压浓缩旋干，调节pH值至中性后，用 第二有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，有机相滤液减压浓缩后得到的残留物用 硅胶柱层析分离，即得到3- (4-苯基乙胺酰基苯基）-1- (2-羟基-5-取代基苯基）-丙烯酮 纯品，收率为45%~70%。
[0024] 所述3_(4_羧基苯基）-1-(2_羟基-5-取代基苯基）_丙烯酮、苯乙胺、1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）-碳二亚胺盐酸盐（EDCI)和1-羟基苯并三唑（H0BT)的摩尔比 可为1 : (1.1~1.2) : (1.1~1.2) : (1.1~1.2);所述第一有机溶剂可选自四氢呋 喃，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中的一种；所述反应的时间可为24~36h;所述调节 pH值至中性可采用质量百分浓度为10%的稀盐酸调节pH值至中性；所述第二有机溶剂可 选自四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中的一种；所述萃取可萃取3次；所述洗 涤可将合并的有机相先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，再用饱和食盐水溶液洗涤3次；所述 干燥可采用无水硫酸钠干燥；所述硅胶柱层析分离的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合 溶剂或二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
[0025] 5.二氢查尔酮酰胺衍生物：3-(4_苯基乙胺甲酰基苯基羟基-5-取代基 苯基）_丙酮的合成方法如下：
[0026] 氮气保护下，在反应瓶中依次加入3_(4_羧基苯基羟基-5-取代基苯 基）_丙酮、苯乙胺、1-乙基_(3_二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI)、1_羟基苯并 三唑（H0BT)和第一有机溶剂，反应后所得反应液减压浓缩旋干，调节pH值至中性，再用第 二有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，有机相滤液减压浓缩后得到的残留物用硅 胶柱层析分离，即得到3- (4-苯基乙胺甲酰基苯基）-1- (2-羟基-5-取代基苯基）-丙酮纯 品，收率为50%~72%。
[0027] 所述3- (4-羧基苯基）-1- (2-羟基-5-取代基苯基）-丙酮、苯乙胺、1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDCI)和1-羟基苯并三唑（H0BT)的摩尔比 可为1 : (1.1~1.2) : (1.1~1.2) : (1.1~1.2);第一有机溶剂可选自四氢呋喃， N，N-二甲基甲酰胺、二